吳章民，楊成明，曾春雨

心力衰竭（心衰）作為心臟疾病的最后階段，在過去幾十年間即使在標準抗心衰治療情況下生存率和預后仍不樂觀，最近幾年隨著新治療策略的衍生又喚起人們對于心衰的希望。從既往的血管緊張素轉化酶抑制劑（ACEI）/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）、β受體阻滯劑和醛固酮受體拮抗劑（ARA）組成的“金三角”，到血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑（ARNI）出來后優(yōu)化的“金三角”，心衰的再住院率和病死率有了大幅度降低。最新的鈉-葡萄糖協(xié)同轉運蛋白2抑制劑（SGLT2i）對心衰的有利作用，在優(yōu)化“金三角”的基礎上加上SGLT2i的“新四聯(lián)”心衰治療方案應運而生。ARNI和SGLT2i單獨都是足夠影響心衰指南更新的藥物，在標準治療心衰的基礎上，兩者聯(lián)用對心衰的獲益尚無定論。本文將詳細介紹這兩種心衰界“新秀”及合力對于心衰的作用。

1 沙庫巴曲纈沙坦

沙庫巴曲纈沙坦是首個口服ARNI，一方面阻斷腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，另一方面抑制內啡肽酶降解利鈉肽，提高具有心衰保護作用的利鈉肽水平，綜合改善心衰癥狀和長期心臟重構。PARADIGM-HF研究[1]是奠定沙庫巴曲纈沙坦改寫心衰指南的里程碑式臨床研究，與依那普利相比，沙庫巴曲繃沙坦可進一步降低心衰患者20%的心血管死亡或心衰住院風險。PROVIDE-HF研究[2]顯示沙庫巴曲纈沙坦服用12周后可顯著提高左室射血分數(shù)下降的慢性心衰（HFrEF）患者的生活質量評分，且與ACEI/ARB相比，生活質量評分大幅度改善（KCCQ-OS＞20分）的患者比例明顯增高。沙庫巴曲纈沙坦不僅能改善心衰癥狀，對于心衰患者包括非持續(xù)性室速和室早在內的室性心律失常也有抑制作用，減少植入型心律轉復除顫器（ICD）的植入，該作用可能得益于心室重構的改善[3]。

基于沙庫巴曲纈沙坦對HFrEF的顯著療效，無論是國外2016年ESC急慢性心力衰竭診治指南[4]、2017年AHA/ACC/HFSA心力衰竭管理指南[5]，還是我國2018年心力衰竭診斷和治療指南[6]均對沙庫巴曲纈沙坦在HFrEF的治療中作Ⅰ類推薦，具體為對于NYHA心功能Ⅱ～Ⅲ級、有癥狀的HFrEF患者，若能夠耐受ACEI/ARB，推薦應用ARNI替代ACEI/ARB以進一步降低心衰的發(fā)病率和死亡率。

沙庫巴曲纈沙坦對慢性心衰患者適應證明確，對急性心衰也并非禁忌，PIONEER-HF研究[7]是首個將沙庫巴曲頷沙坦用于血液動力學穩(wěn)定的急性失代償心衰患者的研究，與依那普利相比，沙庫巴曲纈沙坦在不良反應無明顯差異情況下能更早、更顯著的降低NT-proBNP水平。2019年ESC心力衰竭協(xié)會的最新專家共識推薦沙庫巴曲纈沙坦作為急性失代償心衰住院患者院內起始治療的一線用藥[8]。

而需注意的是在沙庫巴曲纈沙坦治療心衰過程中應加強患者的囑托，提高依從性，注意監(jiān)測血壓、復查生化、腎功能，適時滴定藥物劑量至最佳推薦劑量（200 mg，2/d，當然需視患者具體情況而定，個性化治療）。

2 SGLT2抑制劑

原尿中99%的葡萄糖都是通過位于腎臟近曲小管的SGLT2主動轉運重吸收回血液循環(huán)的，故SGLT2在重吸收葡萄糖中起到主要作用，SGLT2i選擇性抑制SGLT2，阻斷腎臟對葡萄糖的重吸收，增加尿中葡萄糖排泄量，以此可抑制30%～50%的葡萄糖重吸收[9]。

最初SGLT2i因其獨立于胰島素發(fā)揮的降糖作用而作為2型糖尿病（T2DM）的降糖藥，直到近年來SGLT2i在心血管疾病方面呈現(xiàn)出有別于其他心臟相關藥物的有益作用，其適用范圍拓寬到2型糖尿病合并心血管疾病高風險患者或心衰。SGLT2i對心血管有益的確切機制仍在不斷深入研究中，目前比較接受的作用機制有滲透性利尿作用帶給心衰的容量、結構、功能上的改變，改變心臟底物的使用而對心臟能量代謝產(chǎn)生獲益，減少心肌壞死、纖維化等[10]。

幾項關于不同種類的SGLT2i的大型臨床研究均發(fā)現(xiàn)SGLT2i對心血管疾病都有明確獲益，其中達格列凈作用于心力衰竭效果最為顯著。EMPA-REGOUTCOME研究發(fā)現(xiàn)恩格列凈可降低T2DM患者38%的心血管死亡風險、35%的心衰住院風險[11]。EMPA-RESPONSE-AHF研究[12]提示恩格列凈在急性心衰患者中使用安全，相對安慰劑可增加尿量和降低心衰惡化、心衰再住院或60 d死亡的聯(lián)合終點。Canvas研究[13]顯示卡格列凈組心衰患者住院率較安慰劑組更低。DAPA-HF研究[14]是SGLT2i用于心衰的重要臨床研究，在標準抗心衰治療基礎上聯(lián)用達格列凈可降低HFrEF患者主要終點風險高達26%，其中降低18%的心血管死亡風險、30%的心衰惡化風險，且與患者是否患有糖尿病無關，均可一致獲益，并不增加低血糖、低血容量和腎損傷等不良事件。提示SGLT2i可作為HFrEF的基礎藥物。

2019年ESC心力衰竭專家共識建議在T2DM及具有明確心血管疾病或高風險患者中，使用卡格列凈或達格列凈預防和延緩心衰的發(fā)生和減少心衰住院率[8]。2020年CCS/CHFS更新后的心衰指南[15]和以葛均波等共同推薦[16]：對射血分數(shù)＜40%的心衰患者，無論是否合并T2DM，建議新增SGLT2抑制劑作為基礎治療藥物，以緩解心衰癥狀、改善生活質量并降低住院及心血管死亡風險。SGLT2i無疑已成為HFrEF“新四聯(lián)”治療方案中不可缺少的一員。

3 沙庫巴曲纈沙坦和SGLT2抑制劑

前面分別介紹了沙庫巴曲纈沙坦和SGLT2i對心衰的影響作用，有足夠證據(jù)證實兩者各自對心衰患者均有顯著療效。從理論上來講，兩者雖在利尿特性上有重疊，且均為口服制劑，方便長期服用，提高患者依從性，但總體來說兩者是從不同機制上作用于心衰患者的。兩者結合是否會影響另一類藥物的有效性或安全性呢？

一項衍生于DAPA-HF試驗的研究分析了達格列凈和沙庫巴曲纈沙坦治療心衰的療效及安全性。研究終點包括心血管死亡率、心衰惡化或急診就診、心衰再住院率、復合腎臟結局、全因死亡率等。達格列凈+沙庫巴曲纈沙坦與達格列凈+ACEI/ARB相比，療效結果相似，即在標準抗心衰治療方案里不管是否使用沙庫巴曲/纈沙坦，達格列凈的獲益是相似的。由此推斷，與沙庫巴曲纈沙坦聯(lián)用，達格列凈在HFrEF患者中的作用不會被削弱。比較沙庫巴曲纈沙坦+達格列凈組（n=250）與沙庫巴曲纈沙坦+安慰劑組（n=258），上述研究終點雖未達到統(tǒng)計學差異，但在兩組樣本量相仿情況下，研究組比對照組終點事件發(fā)生趨勢更少，生活質量評分改善更高。安全性方面，沙庫巴曲纈沙坦+達格列凈與沙庫巴曲纈沙坦+安慰劑組相比，患者的收縮壓、血鉀、腎功能、嚴重低血糖、容量減少相關不良事件均無明顯差異，表明這兩種藥物聯(lián)合使用是安全的。雖然在DAPA-HF試驗中并未直接驗證兩者的增量價值，但基于這兩者不同的生物學效應及潛在互補性，研究者更傾向于推測使用這兩種藥物可顯著降低HFrEF患者的心血管死亡、心衰住院和全因死亡率，聯(lián)用會帶來更多獲益。

柳葉刀上發(fā)布的一項對EMPHASIS-HF（n=2737）、PARADIGM-HF（n=8399）和DAPA-HF（n=4744）研究數(shù)據(jù)進行的交叉分析，間接比較了ARNI、SGLT2i、β受體阻滯劑、ARA聯(lián)合的“新四聯(lián)”與ACEI/ARB+β受體阻滯劑對心衰患者的療效。與后者相比，新四聯(lián)可降低62%的心血管死亡或心衰再入院的主要復合終點事件風險、50%的心血管死亡風險、68%的心衰入院風險及47%的全因死亡風險。該研究進一步支持了將ARNI、SGLT2i、β受體阻滯劑和ARA四聯(lián)用作為新的治療標準。但該研究存在的問題是對照組為ACEI/ARB+β受體阻滯劑，即不是“金三角”也不是優(yōu)化的“金三角”，ARNI、SGLT2i聯(lián)合的“新四聯(lián)”所帶來的上述獲益還有待進一步驗證。

4 總結

現(xiàn)有的關于ARNI、SGLT2i的研究成果都強烈暗示早期綜合使用上述新型藥物治療HFrEF患者可帶來更多、更好的生存獲益。但存在的問題是，已有的SGLT2i治療心衰的臨床研究中缺乏足夠數(shù)量的患者使用ARNI，而ARNI治療心衰研究中又沒有足量的患者使用SGLT2i，后續(xù)的循證證據(jù)相應會存在局限性。且沒有專項的大型隨機對照研究在標準抗心衰治療基礎上做ARNI+SGLT2i與ARNI+安慰劑的直接對比，這兩者聯(lián)用的最終療效如何，將來能否與β受體阻滯劑和ARA組成最優(yōu)化的“新四聯(lián)”，還需未來進行大型的臨床研究加以證實。