王志強 綜述 金星 審校

蘇北人民醫(yī)院康復(fù)醫(yī)學(xué)科，江蘇 揚州 225001

心力衰竭(heart failure，HF)是由心臟結(jié)構(gòu)或功能異常所導(dǎo)致的復(fù)雜臨床綜合征，可導(dǎo)致心內(nèi)壓升高或心輸出量降低[1]。在發(fā)達國家，成年人的總體HF患病率達到4.2%，60 歲以上高達11.8%[2]。在我國形式也不容樂觀，根據(jù)《中國心血管病報告2018》顯示目前心衰患者人數(shù)已達450萬[3]。

根據(jù)左室射血分數(shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)的百分比，HF可分為三類：LVEF小于40%的射血分數(shù)降低性心力衰竭(HF reduced ejection fraction，HFrEF)，LVEF 大于50%的保留射血分數(shù)的心力衰竭(heart failure preserved ejection fraction，HFpEF)及LVEF 在40%～49%的臨界范圍的心力衰竭(HF with mid-range EF，HFmrEF)[1]。歐洲心臟協(xié)會的一項研究顯示HFrEF的患者占比超過了一半(59.8%)[4]，主要特征是大量心肌細胞的丟失導(dǎo)致收縮功能發(fā)生障礙，并且相對于其他兩種分型，更好發(fā)于中年男性[5]。這種類型的患者臨床預(yù)后也更差，病死率和住院率也較高[6]。目前運動訓(xùn)練作為一種有效治療慢性心衰的方法也已得到廣泛認可。本文將結(jié)合以往的臨床試驗，從多個維度來闡述運動訓(xùn)練對HFrEF 患者的生理及生活質(zhì)量的影響。

1 運動訓(xùn)練對HFrEF患者的心血管影響

1.1 有氧代謝能力 HFrEF 會導(dǎo)致患者運動不耐受，最直觀的反應(yīng)是心肺功能下降。這通常由最大強度運動時的峰值攝氧量(VO2peak)來量化。在過去許多運動試驗中發(fā)現(xiàn)運動訓(xùn)練可以改善HFrEF 患者的VO2peak。其中一項在美國冠心病俱樂部的監(jiān)督下訓(xùn)練超過12個月后，訓(xùn)練組的VO2peak改善了14.7%，并且改善情況保持了10 年以上，而未經(jīng)訓(xùn)練的60 例患者只升高了2.5%[7]。試驗表明，干預(yù)組功能的持續(xù)提高與通氣效率有關(guān)，運動后HFrEF患者的通氣量和循環(huán)效率得到改善(例如，VE/VCO2、VO2/W 和O2pulse)[7-9]。近來，許多研究者對間歇訓(xùn)練感興趣。一項試驗結(jié)果顯示，高強度間歇訓(xùn)練(high-intensity interval training，HIIT)組的VO2peak與對照組相比有明顯改善，但其變化與中等強度連續(xù)訓(xùn)練(moderate continuous training，MCT)組無顯著差異[10]。此外，HFrEF患者的運動不耐受導(dǎo)致他們的最大心率難以達到目標值(90%～95%)，這增加了HIIT 組的訓(xùn)練難度并且對依從性有一定影響。而FU 等[9]設(shè)計的有氧間歇訓(xùn)練(aerobic interval training，AIT)使用80%VO2peak訓(xùn)練5 組每次3 min，中間穿插3 min 40% VO2peak訓(xùn)練，其強度略低于HIIT。結(jié)果表明，AIT組的VO2peak改善優(yōu)于MCT組。并且在這項研究中，持續(xù)12 周后AIT 組另一些指標(即VE、VO2和VCO2)相比起MCT 組顯著提高。由此可見，間歇運動強度設(shè)定與其結(jié)果似乎存在一定聯(lián)系。而且不同訓(xùn)練方法所花費的時間也不同，這為運動方案的多樣性選擇提供了一個參考指標。

1.2 心室重塑 運動訓(xùn)練會帶來生活方式的改變并增加患者活動能力從而提高VO2peak。并且運動可以減少外周血管阻力，進而增加冠狀動脈血流量并減少后負荷，從而影響纖維化和炎癥的變化，促進心室重構(gòu)。根據(jù)近十年的運動試驗顯示運動訓(xùn)練可以改善HFrEF 患者的LVEF，尤其是MCT 和間歇訓(xùn)練，而單獨進行力量訓(xùn)練并未發(fā)現(xiàn)改善。在MCT 試驗中，發(fā)現(xiàn)隨著訓(xùn)練時間的增加，射血分數(shù)的改善更為明顯[6]。而間歇訓(xùn)練試驗后的患者也可以觀察到LVEF的增加，左心室功能也得到明顯改善。此外，間歇訓(xùn)練組患者的血漿B 型利鈉肽(B-type natriuretic peptide，BNP)水平也有所降低[9]。BNP對HF有很強的診斷和預(yù)后價值，血漿BNP濃度與心室功能和質(zhì)量指數(shù)之間存在明顯相關(guān)性。因此，間歇訓(xùn)練組BNP濃度降低也暗示由HF引起的心臟重塑可以逆轉(zhuǎn)。運動訓(xùn)練對左心室舒張末期直徑(left ventricular end-diastolic diameter，LVEDD)的改善也具有統(tǒng)計學(xué)意義。在一項對比實驗中，訓(xùn)練12周后MCT組和HIIT組的LVEDD與對照組相比分別降低了1.6 mm 和2.8 mm[10]，但MCT和HIIT之間沒有統(tǒng)計學(xué)差異。因此，就LVEDD而言，HIIT 的效果并不比MCT 突出。在這個研究中HIIT的改善效果比WISL?FF等[11]的試驗結(jié)果(7.7 mm)小得多，其主要原因可能是WISL?FF 等[12]招募的受試者平均年齡較大，因此基線較低，改善效果相對明顯?？傊瑹o論哪種訓(xùn)練，相比對照組心室結(jié)構(gòu)都有較大改善。

1.3 內(nèi)皮功能 HFrEF 患者的內(nèi)皮功能與健康受試者相比存在一定受損，導(dǎo)致外周血管阻力增加。其機制可能是“l(fā)-精氨酸-NO”合成途徑的活性降低，以致一氧化氮(NO)降解增加以及血管平滑肌反應(yīng)不足。并且HFrEF 患者的內(nèi)皮功能受損與死亡風(fēng)險呈正相關(guān)[12]。血流介導(dǎo)血管擴張(flow-mediated dilation，F(xiàn)MD)通常被用于評估HF 患者地內(nèi)皮功能。一項薈萃分析顯示，高強度和中等強度有氧訓(xùn)練可以改善HFrEF 患者的FMD[13]。間歇訓(xùn)練與連續(xù)運動相比更能顯著增加總抗氧化劑，可以更好地改善內(nèi)皮依賴性肱動脈舒張。關(guān)于運動對內(nèi)皮功能細胞層面的影響，已有報道稱體育鍛煉對不同祖細胞具有有益作用。早在1997 年，ELEUTERI 等[14]將健康成年受試者外周血中內(nèi)皮祖細胞(endothelial progenitor cells，EPCs)鑒定為具有祖細胞特征并屬于內(nèi)皮細胞譜系的骨髓衍生細胞，這是血管生成研究領(lǐng)域的關(guān)鍵突破。EPCs可以用作內(nèi)源性修復(fù)機制，通過置換動脈的裸露部分，保持新血管形成和改善缺血組織的血液供應(yīng)來維持單層內(nèi)皮的完整性。在一份關(guān)于HFrEF 患者有氧訓(xùn)練和血管生成激活的報道中顯示，經(jīng)過三個月低強度運動訓(xùn)練后HFrEF 患者血液中EPCs 數(shù)量增加，而唯一血管生成細胞因子Ang-2 也被發(fā)現(xiàn)增加。同時，在BELARDINELLI 等[7]的一項研究中發(fā)現(xiàn)，在接受兩種不同類型的運動訓(xùn)練的患者血液中與對照組相比高密度脂蛋白(high density lipoprotein，HDL)升高。HDL的作用是清除動脈壁的膽固醇，抵抗動脈粥樣硬化和抗氧化。因此，這也部分解釋了運動會導(dǎo)致內(nèi)皮依賴性血管舒縮反應(yīng)的增強。

2 運動訓(xùn)練對HFrEF患者骨骼肌的影響

HFrEF 的預(yù)后較差，其特征是運動不耐癥和骨骼肌病，臨床表現(xiàn)為肌萎縮和轉(zhuǎn)變?yōu)榭焖俪榇ぜ±w維。肌萎縮被認為是HF 患者死亡獨立預(yù)測因子?；颊呒词惯M行輕度運動，其骨骼肌也會過早地釋放乳酸。乍看之下，過早的肌肉疲勞似乎是由于心臟泵血能力不足所致，但是越來越多的證據(jù)也提示了另一個原因，即骨骼肌受體信號的過度激活(即“肌肉假說”)，導(dǎo)致骨骼肌功能障礙。因此，HFrEF 患者存在周圍機制受阻，從而限制了將中樞血流動力學(xué)轉(zhuǎn)變?yōu)楣δ艿哪芰?。這也可能是改善心輸出量的藥物盡管提高了骨骼肌的血流量，卻無法明顯提高運動耐受性的原因。

2.1 外周機制 VO2動力學(xué)可用來評估心血管系統(tǒng)滿足運動時骨骼肌代謝需要的速率。運動開始時，氧氣的輸送與新陳代謝的需求之間存在一定滯后。為了能讓肌肉充分利用氧氣，氧氣的輸送需要通過與肌肉血液的對流和從毛細血管床到線粒體的擴散來增加。HFrEF 患者在中央血流系統(tǒng)受限后，氧氣輸送也受到限制。運動開始后，VO2增長地非常緩慢并且恢復(fù)的時間也比較長[15]。延長或減緩此過程可導(dǎo)致肌肉缺氧，從而導(dǎo)致肌肉細胞pH 值降低和磷酸肌酸消耗加快，這表示供氧之間的耦合效率不高，也加劇了糖原分解和過早疲勞[16]。通常，在年輕健康的受試者中，由于對肌肉中氧氣供應(yīng)有上限，氧氣吸收動力學(xué)幾乎不受限制。但在疾病狀態(tài)下，由于氧氣供應(yīng)和代謝慣性難以用試驗區(qū)分，因此對VO2動力學(xué)的限制比較模糊。在HFrEF 患者中，VO2動力學(xué)已被證明與HF 死亡率獨立相關(guān)[17]。根據(jù)前文所述，運動訓(xùn)練可改善HFrEF 患者的VO2peak，從而增強他們的運動耐力。但是全身運動會激活HFrEF 患者的大塊肌肉，從而增加中央循環(huán)的負擔(dān)。根據(jù)ESPOSITO 等[18]的研究，他們使用肌肉內(nèi)和血管內(nèi)直接測量，來觀察僅由伸膝肌訓(xùn)練所帶來的生理變化。結(jié)果表明，訓(xùn)練后心輸出量無明顯變化，但血管阻力明顯降低，肌肉氧擴散傳導(dǎo)率(muscle oxygen diffusion conductivity，DMO2)有所提高。試驗數(shù)據(jù)從最初低于對照組，到后來與對照組相比無明顯差異。這也表明局部肌肉運動可以改善局部血管中氧氣的對流和擴散并提高氧氣的利用效率。

2.2 中樞機制 在進行運動時，健康個體的心輸出量會增加。同時，由于代謝產(chǎn)物引起的肌肉血管舒張，全身血管阻力也明顯降低，最終導(dǎo)致平均動脈壓保持穩(wěn)定或略有增加。該情況涉及三種神經(jīng)機制：第一種是中樞機制，即激活腦干中的心血管控制區(qū)域；第二種是來自Ⅲ/Ⅳ型肌肉的外圍信號，即機械感受器和代謝感受器，其反射統(tǒng)稱為運動加壓反射；第三種是壓力反射，它調(diào)節(jié)由中央指令和運動加壓反射的激活導(dǎo)致的自主神經(jīng)調(diào)節(jié)[19]。其中，Ⅲ/Ⅳ型肌肉傳入介導(dǎo)的反射異常(機械反射和代謝反射)在HFrEF患者運動不耐受和運動引起的肌肉疲勞中起重要作用。HFrEF患者運動時，其神經(jīng)血管反應(yīng)將顯著增強，這也是導(dǎo)致運動功能障礙的一個原因[20]。運動時患者的肌肉收縮，并且通過運動加壓反射，心率和血壓急劇上升，肌肉傳入神經(jīng)的信號反射性地控制交感神經(jīng)活動。在ANTUNES-CORREA等[21]的研究中，患者運動后環(huán)氧化酶2(cyclooxygenase-2，COX-2)的表達明顯降低，這支持HF 患者骨骼肌中COX-2 過度表達導(dǎo)致Ⅲ型肌肉傳入神經(jīng)的前列腺素致敏性增加的觀點，也就是患者的肌肉機械敏感性增強。Antunes-Correa 和他的同事還報告稱運動訓(xùn)練可以改善HFrEF 患者的靜息交感神經(jīng)活動和血管阻力，并且與年齡和性別無關(guān)[22]。也有研究發(fā)現(xiàn)接受低強度運動訓(xùn)練的HFrEF患者，即使交感神經(jīng)活動反應(yīng)增強，但是舒張壓和心率的增加卻明顯減弱，這說明運動訓(xùn)練降低了HF 升壓反射的異常敏感[23]。這也與運動訓(xùn)練可防止出現(xiàn)異常肌肉傳入敏感性的動物實驗相印證[24]。然而，這種改善是來自機械反射還是代謝反射，或者兩者兼有仍存在爭議。但這些研究至少證明了這些異?？梢酝ㄟ^運動訓(xùn)練來逆轉(zhuǎn)。

3 運動訓(xùn)練對HFrEF患者生活質(zhì)量的影響

生活質(zhì)量(quality of life，QoL)評估可以用作HF嚴重程度、預(yù)后以及死亡率的預(yù)測指標，具有一定臨床意義，其可靠性可與許多生理參數(shù)相媲美。目前，通常是通過明尼蘇達州心衰患者生活質(zhì)量調(diào)查表(Minnesota living with heart failure questionnaire，MLHFQ)，堪薩斯城心血管調(diào)查表(Kansas city cardiovascular questionnaire，KCCQ)等來評估。

許多試驗報告顯示運動訓(xùn)練有助于改善HFrEF患者的QoL。最近的一項薈萃分析顯示，使用KCCQ進行的3 項研究中的兩項表明，與對照組相比接受運動訓(xùn)練的分數(shù)顯著增加[25]。而在使用MLHFQ的12 項研究中，盡管結(jié)果異質(zhì)性很高但合并平均差仍然具有顯著的統(tǒng)計學(xué)意義。但是并沒有直接證據(jù)表明HIIT 和MCT 在生活質(zhì)量方面存在差異[26]。然而，在AIT 和MCT 的對比研究中，AIT 的MLHFQ 得分差異明顯高于MCT，讓研究者猜想是否強度稍低的AIT 所帶來的改善要優(yōu)于HIIT 和MCT。此外，運動能力的提高(即6 m 步行試驗)也與生活質(zhì)量評估密切相關(guān)[27]，可以使患者在訓(xùn)練后能夠更輕松地參與社區(qū)和家庭活動。另一個方面，康復(fù)團隊對HF 患者進行生活方式的改善，如運動鍛煉、管理壓力和提升趣味性，有助于減少疾病進展的跡象和癥狀，從而提高生活質(zhì)量。

4 小結(jié)

運動訓(xùn)練是一種能夠改善HFrEF 患者癥狀的有效輔助手段，結(jié)合不同形式的有氧持續(xù)運動和間歇運動，其所能帶來的益處體現(xiàn)在患者的心血管、骨骼肌功能和生活質(zhì)量上。但是現(xiàn)有的研究大多樣本數(shù)量偏小，并且試驗者的平均年齡比實際社區(qū)中HFrEF患者小，導(dǎo)致其結(jié)果強度仍有欠缺，結(jié)論普適性不足，這也是在未來研究中需要注意的一個方面。對于不同強度的間歇訓(xùn)練對比試驗，目前仍有空白，應(yīng)鼓勵研究者使用不同強度的間歇運動訓(xùn)練去創(chuàng)建更大的多中心研究，為HF 康復(fù)增加多種選擇。同時由于我國人口基數(shù)大患者數(shù)量多，探索并找到適合我國國情的健全HF康復(fù)體系也是未來的目標。