劉紅枝， 劉景豐,2

1 福建醫(yī)科大學(xué)孟超肝膽醫(yī)院 東南肝膽健康大數(shù)據(jù)研究所， 福州 350025；2 福建省腫瘤醫(yī)院 肝膽胰腫瘤外科， 福州 350014

原發(fā)性肝癌(肝癌)是最常見和最致命的惡性腫瘤之一，年新發(fā)病例數(shù)排名惡性腫瘤第6位，年致死病例數(shù)位居惡性腫瘤第3位[1]。手術(shù)切除等外科治療手段是肝癌最主要的根治性手段，然而其術(shù)后5年生存率仍僅為40%～60%，70%的患者在術(shù)后5年內(nèi)復(fù)發(fā)[2]。近年來，以機(jī)器學(xué)習(xí)、深度學(xué)習(xí)為代表的人工智能技術(shù)在肺癌、結(jié)直腸癌、乳腺癌、前列腺癌等多種疾病研究領(lǐng)域展現(xiàn)出較好的應(yīng)用前景，已成為提高臨床診治水平和服務(wù)能力的重要支撐[3]。目前，研究人員應(yīng)用人工智能技術(shù)在原發(fā)性肝癌決策制訂、術(shù)前評估、手術(shù)實(shí)施、術(shù)后輔助治療及預(yù)后預(yù)測等領(lǐng)域進(jìn)行了廣泛探索，本研究對人工智能在原發(fā)性肝癌外科治療的應(yīng)用作一綜述。

1 人工智能在肝癌治療決策中的應(yīng)用

原發(fā)性肝癌具有發(fā)病隱匿、進(jìn)展迅速等特點(diǎn)，約70%的患者診斷時(shí)為中晚期肝癌，常合并大血管侵犯、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等復(fù)雜病情[4]。同時(shí)，肝癌患者多數(shù)具有肝硬化背景，往往具有肝功能不全、門靜脈高壓等特殊情況。此外，隨著肝癌治療手段不斷涌現(xiàn)，開展多學(xué)科診治，選擇個(gè)性化治療方案成為肝癌治療的第一步，也是影響患者預(yù)后的關(guān)鍵一步。但目前原發(fā)性肝癌治療水平參差不齊，不同中心掌握的治療手段各有局限，制訂規(guī)范化、個(gè)性化治療決策是提升肝癌遠(yuǎn)期預(yù)后的關(guān)鍵之一。

Choi等[5]收集1021例肝癌患者的治療前參數(shù)、初次治療措施及預(yù)后狀態(tài)等指標(biāo)，通過隨機(jī)森林模型構(gòu)建了肝癌臨床決策治療系統(tǒng)，該系統(tǒng)可為初診為原發(fā)性肝癌的患者推薦最佳治療措施并對該方案所對應(yīng)的預(yù)后情況進(jìn)行預(yù)測。Liu等[6]收集射頻消融或肝切除術(shù)治療的單發(fā)小肝癌患者超聲造影圖像，提取其影像組學(xué)特征并結(jié)合臨床指標(biāo)構(gòu)建2年無進(jìn)展生存期預(yù)測模型，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，部分患者如果調(diào)整治療策略后有望進(jìn)一步改善預(yù)后，這提示影像組學(xué)模型可為早期肝癌患者治療決策提供參考。Fu等[7]提取患者臨床資料、影像學(xué)特征及影像組學(xué)特征，并構(gòu)建列線圖模型用于預(yù)測患者行肝切除術(shù)或經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞術(shù)后無進(jìn)展生存期，該模型準(zhǔn)確性高于ITA.LI.CA和CLIP等傳統(tǒng)分期模型，可為患者個(gè)性化治療決策提供參考。

2 人工智能在肝癌術(shù)前評估中的應(yīng)用

術(shù)前精準(zhǔn)評估是肝切除術(shù)成功實(shí)施的關(guān)鍵，也是精準(zhǔn)肝臟外科的要求。為保證手術(shù)的安全性與徹底性，臨床醫(yī)生需要精準(zhǔn)地了解腫瘤大小、位置、腫瘤與周圍血管的關(guān)系、殘肝體積、肝功能情況等細(xì)節(jié)。近年來，隨著人工智能在影像學(xué)領(lǐng)域的進(jìn)展，越來越多的術(shù)前評估研究正推動(dòng)精準(zhǔn)肝臟外科進(jìn)一步發(fā)展。

近年來，隨著醫(yī)學(xué)影像學(xué)、計(jì)算機(jī)和人工智能技術(shù)的飛速發(fā)展，三維可視化技術(shù)由于其良好的立體解剖和細(xì)節(jié)顯示特點(diǎn)，在肝癌術(shù)前評估領(lǐng)域獲得廣泛認(rèn)可。一項(xiàng)國內(nèi)多中心回顧性研究[8]對1665例復(fù)雜性肝癌三維可視化結(jié)果進(jìn)行分析，結(jié)果顯示：三維可視化技術(shù)一方面可準(zhǔn)確定位腫瘤部位與形態(tài)、清楚顯示肝內(nèi)血管變異，另一方面可實(shí)施虛擬肝切除并計(jì)算殘肝體積，為手術(shù)安全開展提供精準(zhǔn)指導(dǎo)。目前，中華醫(yī)學(xué)會(huì)數(shù)字醫(yī)學(xué)分會(huì)等已發(fā)布《復(fù)雜性肝臟腫瘤三維可視化精準(zhǔn)診治指南(2019版)》[9]，進(jìn)一步促進(jìn)三維可視化技術(shù)在肝切除術(shù)前評估中規(guī)范應(yīng)用。

此外，由于我國多數(shù)肝癌患者具有肝硬化背景，術(shù)前評估不僅需了解殘肝體積，還需對肝功能情況進(jìn)行準(zhǔn)確評估，以減少術(shù)后肝衰竭等并發(fā)癥，提升手術(shù)安全性。目前臨床多采用Child-Pugh評分與吲哚菁綠15 min滯留率進(jìn)行肝功能評估。近年來，也有諸多新技術(shù)應(yīng)用于肝功能評估領(lǐng)域。Xie等[10]發(fā)現(xiàn)肝癌術(shù)前行二維剪切波彈性成像有助于區(qū)分肝纖維化程度，并且發(fā)現(xiàn)距離腫瘤邊界2～5 cm測定時(shí)準(zhǔn)確度最高。Lee等[11]應(yīng)用深度卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)算法與超聲檢查相結(jié)合，結(jié)果發(fā)現(xiàn)該模型在內(nèi)部和外部驗(yàn)證集預(yù)測肝硬化的曲線下面積達(dá)0.901和0.857。Wang等[12]通過多中心慢性乙型肝炎患者的超聲彈性成像和穿刺病理結(jié)果開發(fā)了深度學(xué)習(xí)模型用于預(yù)測肝纖維化程度，其預(yù)測準(zhǔn)確度顯著高于臨床常規(guī)方法。

腫瘤分化程度、微血管侵犯等生物學(xué)指標(biāo)對肝癌預(yù)后和治療決策具有重要價(jià)值，但其依賴于術(shù)后病理診斷。利用術(shù)前影像學(xué)資料結(jié)合人工智能技術(shù)預(yù)測肝癌病理學(xué)特征是近年來研究的熱點(diǎn)[13]。Chen等[14]利用CT影像組學(xué)結(jié)合SVM(支持向量機(jī))機(jī)器學(xué)習(xí)方法構(gòu)建肝細(xì)胞癌分化程度預(yù)測模型，可在術(shù)前將患者預(yù)測為高分化或低分化。Zhou等[15]利用MRI檢查的DWI期圖像結(jié)合CNN深度學(xué)習(xí)算法同樣可實(shí)現(xiàn)術(shù)前高分化與低分化的準(zhǔn)確預(yù)測。微血管侵犯(microvascular invasion, MVI)是影響肝癌根治性切除術(shù)后預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，術(shù)前明確MVI狀態(tài)及分類有利于制訂合理的手術(shù)規(guī)劃。本團(tuán)隊(duì)[16]前期基于影像學(xué)特征聯(lián)合檢驗(yàn)指標(biāo)等臨床資料，利用輕量級梯度提升機(jī)(Light GBM)等機(jī)器學(xué)習(xí)算法構(gòu)建MVI術(shù)前預(yù)測模型，模型準(zhǔn)確率高且具有可解釋性。Jiang等[17]比較XGBoost與深度學(xué)習(xí)算法模型在MVI預(yù)測中的應(yīng)用價(jià)值，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，基于影像組學(xué)-影像學(xué)特征-臨床指標(biāo)的機(jī)器學(xué)習(xí)模型與3D-CNN模型均具有良好的預(yù)測準(zhǔn)確率，AUC分別為0.887 (95%CI：0.797～0.947)和0.906 (95%CI：0.821～0.960)。Zhou等[18]綜合利用增強(qiáng)MRI平掃期、動(dòng)脈期及門靜脈期的圖像與3D CNN深度學(xué)習(xí)算法構(gòu)建術(shù)前MVI模型，預(yù)測準(zhǔn)確率高于傳統(tǒng)CNN模型。此外，有學(xué)者通過增強(qiáng)MRI影像組學(xué)技術(shù)可實(shí)現(xiàn)肝細(xì)胞癌GPC3[19]、CK19[20]水平的術(shù)前預(yù)測，其驗(yàn)證組C指數(shù)分別達(dá)0.914和0.846。

此外，術(shù)后生活質(zhì)量是影響患者手術(shù)意愿的重要因素。Chiu等[21]通過健康調(diào)查簡表及肝膽腫瘤治療功能評定量表等評價(jià)肝癌患者術(shù)后生活質(zhì)量，并通過敏感性分析篩選出術(shù)前功能狀態(tài)、年齡及查爾森合并癥指數(shù)等指標(biāo)是影響術(shù)后生活質(zhì)量的重要因素，最終應(yīng)用人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建肝癌術(shù)后生活質(zhì)量預(yù)測模型，結(jié)果表明該模型可在術(shù)前對生活質(zhì)量進(jìn)行較為準(zhǔn)確的預(yù)測。

3 人工智能在肝切除術(shù)中的應(yīng)用

隨著肝臟外科技術(shù)的發(fā)展，肝臟手術(shù)的規(guī)范化和精細(xì)化日益受到重視。然而，肝內(nèi)解剖結(jié)構(gòu)不僅復(fù)雜并且因人而異，實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)肝切除仍是挑戰(zhàn)性難題。近年來，術(shù)前三維可視化技術(shù)、術(shù)中超聲及循肝靜脈等解剖標(biāo)志是實(shí)現(xiàn)解剖性肝切除的主要技術(shù)手段。此外，ICG熒光引導(dǎo)[22-23]技術(shù)在小病灶檢出、顯示解剖斷面、實(shí)現(xiàn)解剖性切除等方面具有積極意義，目前也已廣泛應(yīng)用于解剖性肝切除術(shù)中。

增強(qiáng)現(xiàn)實(shí)(augmented reality， AR)是將虛擬的場景融合到真實(shí)場景中，實(shí)現(xiàn)對現(xiàn)實(shí)世界增強(qiáng)的混合技術(shù)。目前，AR技術(shù)在腹腔鏡肝切除、機(jī)器人肝切除等手術(shù)中已得到初步應(yīng)用，研究結(jié)果提示AR技術(shù)可實(shí)時(shí)顯示肝內(nèi)管道結(jié)構(gòu)與腫瘤位置，實(shí)時(shí)監(jiān)控并引導(dǎo)手術(shù)的進(jìn)行[24-25]。方馳華教授團(tuán)隊(duì)[26]對AR導(dǎo)航組與非AR導(dǎo)航組患者腹腔鏡肝切除術(shù)的術(shù)中和術(shù)后情況進(jìn)行比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，腹腔鏡肝切除術(shù)應(yīng)用AR導(dǎo)航有助于減少術(shù)中出血量、降低術(shù)中輸液率并顯著減少住院時(shí)間。此外，實(shí)現(xiàn)腫瘤切緣陰性是保證原發(fā)性肝癌肝切除術(shù)療效的關(guān)鍵。目前，冰凍切片病理檢查是術(shù)中明確切緣狀態(tài)的主要手段，但其檢測費(fèi)時(shí)且需要經(jīng)驗(yàn)豐富的病理醫(yī)師進(jìn)行診斷。Giordano等[27]基于質(zhì)譜檢查與支持向量機(jī)、隨機(jī)森林等機(jī)器學(xué)習(xí)算法，可在術(shù)中對肝細(xì)胞癌、肝內(nèi)膽管癌及癌旁組織進(jìn)行快速鑒別，該技術(shù)可能有助于術(shù)中快速?zèng)Q策并改善患者遠(yuǎn)期預(yù)后。

4 人工智能在肝癌術(shù)后管理中的應(yīng)用

復(fù)雜性肝癌切除術(shù)后可能會(huì)出現(xiàn)腹腔出血、腹腔感染、肝功能不全等并發(fā)癥，對術(shù)后并發(fā)癥進(jìn)行預(yù)測對患者術(shù)后管理具有重要意義。Merath等[28]基于美國外科醫(yī)師學(xué)會(huì)國家外科質(zhì)量提升計(jì)劃數(shù)據(jù)庫臨床資料，應(yīng)用決策樹算法構(gòu)建肝切除術(shù)后并發(fā)癥預(yù)測模型，結(jié)果發(fā)現(xiàn)該模型在預(yù)測中風(fēng)、切口裂開、心臟驟停、腎功能衰竭、肺栓塞及感染性休克等多種并發(fā)癥方面具有較好的一致性。

肝切除術(shù)后肝衰竭是影響患者預(yù)后的嚴(yán)重并發(fā)癥，在進(jìn)行肝切除術(shù)前準(zhǔn)確預(yù)測肝切除術(shù)后肝衰竭風(fēng)險(xiǎn)具有重要意義。目前臨床上常用Child-Pugh評分、ICG及殘余肝體積等預(yù)測術(shù)后肝功能衰竭，但總體準(zhǔn)確率有限[29]。Cai等[30]首先應(yīng)用CT影像組學(xué)構(gòu)建原發(fā)性肝癌術(shù)后肝功能衰竭預(yù)測模型，該模型曲線下面積達(dá)0.762，預(yù)測價(jià)值顯著高于傳統(tǒng)Child-Pugh、MELD及ALBI等評分系統(tǒng)，具有較好的應(yīng)用前景。Zhu等[31]利用術(shù)前MRI影像組學(xué)預(yù)測肝硬化肝癌患者行大范圍肝切除術(shù)后肝衰竭并發(fā)癥，AUC為0.894。Mai等[32]通過多因素分析顯示，PLT、PT、TBil、AST和殘余肝體積是肝切除術(shù)后肝衰竭的重要預(yù)測因素，并利用以上因素構(gòu)建人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)預(yù)測模型，可準(zhǔn)確預(yù)測肝細(xì)胞癌患者半肝切除術(shù)后發(fā)生肝衰竭的中高危風(fēng)險(xiǎn)患者，為早期干預(yù)提供指導(dǎo)。

5 人工智能在肝癌輔助治療中的應(yīng)用

手術(shù)切除是肝癌最有效的治療方法之一，但即便行根治性腫瘤切除，其術(shù)后5年復(fù)發(fā)率高達(dá)50%～70%。肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)是進(jìn)一步提高肝癌療效的瓶頸問題，探索肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)危險(xiǎn)因素并制訂針對性抗復(fù)發(fā)治療策略是進(jìn)一步改善患者預(yù)后的關(guān)鍵。Ji等[33]應(yīng)用術(shù)前CT影像組學(xué)聯(lián)合AFP、ALBI、肝硬化及腫瘤邊界等臨床資料構(gòu)建肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)預(yù)測模型，其準(zhǔn)確性顯著高于傳統(tǒng)分期模型。Zhang等[34]應(yīng)用術(shù)前MRI影像組學(xué)聯(lián)合臨床指標(biāo)構(gòu)建術(shù)后復(fù)發(fā)模型，其AUC達(dá)0.884，顯著高于單獨(dú)的臨床模型或影像組學(xué)模型。此外，早期復(fù)發(fā)和晚期復(fù)發(fā)等不同復(fù)發(fā)時(shí)段的患者復(fù)發(fā)危險(xiǎn)因素并不相同，Kim等[35]分析不同復(fù)發(fā)時(shí)期患者M(jìn)RI影像組學(xué)特征并分別構(gòu)建術(shù)后早期及晚期復(fù)發(fā)預(yù)測模型。本團(tuán)隊(duì)[36]基于肝癌大數(shù)據(jù)資料，探索不同復(fù)發(fā)時(shí)段患者復(fù)發(fā)影響因素并利用隨機(jī)生存森林、極限梯度提升(extreme gradient boosting，XGBoost)等機(jī)器學(xué)習(xí)算法構(gòu)建肝切除術(shù)后復(fù)發(fā)預(yù)測模型，可針對肝癌術(shù)后不同時(shí)間復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行預(yù)測，將患者分為高、中和低風(fēng)險(xiǎn)組，并用于指導(dǎo)輔助治療。此外，也有研究者根據(jù)術(shù)后遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)[37-38]、未來大血管侵犯發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[39]等預(yù)測模型用于個(gè)性化指導(dǎo)術(shù)后輔助治療。

值得注意的是，肝癌是一種異質(zhì)性程度非常高的腫瘤，即便同一個(gè)分期的肝癌患者可能預(yù)后并不相同。有必要根據(jù)患者臨床特征進(jìn)行個(gè)性化預(yù)后預(yù)測以進(jìn)一步區(qū)分復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險(xiǎn)以指導(dǎo)輔助治療。已有研究者構(gòu)建肝癌合并門靜脈癌栓[40]、肝癌合并下腔靜脈癌栓[41]、多發(fā)肝癌[42]等術(shù)后預(yù)后預(yù)測模型用于輔助治療決策。本團(tuán)隊(duì)根據(jù)病因、生物學(xué)特性、臨床病理因素等特征構(gòu)建多種特征肝癌患者預(yù)后預(yù)測模型，包括乙型肝炎肝癌[43]、非乙非丙型肝癌[44]、AFP陰性肝癌[45]、巨大肝癌[46]等預(yù)后預(yù)測模型，為精準(zhǔn)化個(gè)性化輔助治療決策提供依據(jù)。

6 展望

近年來，互聯(lián)網(wǎng)、大數(shù)據(jù)、云計(jì)算、人工智能、區(qū)塊鏈等技術(shù)加速創(chuàng)新，日益融入經(jīng)濟(jì)社會(huì)發(fā)展各領(lǐng)域全過程，推動(dòng)人工智能等新興技術(shù)在豐富的醫(yī)療場景中落地應(yīng)用對醫(yī)療行業(yè)智能化、高質(zhì)量發(fā)展至關(guān)重要。目前，人工智能在原發(fā)性肝癌篩查、診斷、分期、治療決策、預(yù)后評估等全診療流程中深度參與。本文對人工智能在原發(fā)性肝癌外科治療中應(yīng)用現(xiàn)狀進(jìn)行了總結(jié)，指出目前人工智能相關(guān)研究多集中于肝癌術(shù)前評估與預(yù)后預(yù)測等方面，尤其在術(shù)前微血管侵犯預(yù)測及術(shù)后復(fù)發(fā)預(yù)測等方面成果突出，在治療決策及術(shù)中輔助方面也有初步應(yīng)用。

現(xiàn)有研究提示：聯(lián)合應(yīng)用傳統(tǒng)臨床指標(biāo)、影像學(xué)特征及影像組學(xué)等多維度信息，綜合機(jī)器學(xué)習(xí)、深度學(xué)習(xí)技術(shù)有助于提升風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型的準(zhǔn)確性。此外，風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型在復(fù)發(fā)預(yù)測、微血管侵犯預(yù)測等場景中應(yīng)用落地將進(jìn)一步提升治療決策精準(zhǔn)化、個(gè)性化，對精準(zhǔn)肝臟外科發(fā)展具有積極且重要的意義。然而，盡管目前已研發(fā)眾多人工智能應(yīng)用工具，但落地應(yīng)用較少，促進(jìn)人工智能應(yīng)用在臨床診療中落地是未來需重點(diǎn)解決的問題。這既需要結(jié)合臨床診療流程對人工智能進(jìn)行前瞻性、多中心驗(yàn)證，提升模型的準(zhǔn)確性和魯棒性；也需要提升人工智能模型的可解釋性，并明確人工智能在臨床應(yīng)用中的管理問題?？傊斯ぶ悄芤言谠l(fā)性肝癌外科治療全流程中顯示出巨大的應(yīng)用前景，但如何促進(jìn)其落地應(yīng)用、真正提高臨床服務(wù)能力并最終改善患者預(yù)后尚需更為深入的探索和努力。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：劉紅枝負(fù)責(zé)撰寫論文；劉景豐負(fù)責(zé)擬定寫作思路，修改文章并最后定稿。