張麗萍，程金湘，任佳封，趙顯超，張 俊綜述，宿長軍審校

發(fā)作性睡病(Narcolepsy)以不可抗拒的日間過度思睡(Excessive Daytime Sleepiness，EDS)、猝倒、 睡眠幻覺、睡眠癱瘓和夜間睡眠紊亂等為主要臨床特征[1]，是一種慢性終身性睡眠疾患，嚴(yán)重影響患者的工作、學(xué)習(xí)和生活，甚至造成意外事故危及生命。國際睡眠障礙分類第三版(International Classification of Sleep Disorders，Third Edition ICSD-3)將發(fā)作性睡病分為1型(Type 1 Narcolepsy，NT1)和2型(Type 2 Narcolepsy，NT2)[2]。經(jīng)典表型NT1的特征是不可抑制的思睡伴猝倒。由于下丘腦外側(cè)區(qū)食欲素(Orexin，也稱下丘腦分泌素，Hypocretin)神經(jīng)元的嚴(yán)重缺失，腦脊液Orexin水平非常低或無法檢測到。NT2的癥狀相對較輕，90%患者的腦脊液Orexin水平正常[3]。

1 發(fā)作性睡病發(fā)生肥胖的流行病學(xué)

發(fā)作性睡病患者中肥胖的發(fā)生比例較高，既往研究證實了NT1患者中肥胖的患病率高于一般人群，大約25%～74%的發(fā)作性睡病患者超重或肥胖[4]，多數(shù)患者在初次就診時就伴隨肥胖。肥胖的發(fā)生是一個值得關(guān)注的問題，因為會增加代謝紊亂(如高脂血癥、高血壓、血糖異常等)、睡眠呼吸暫停、心血管疾病和精神心理疾病等的風(fēng)險，這些疾病和疾病危險因素反過來又增加發(fā)作性睡病的嚴(yán)重性。發(fā)作性睡病多于兒童和青春期發(fā)病，患兒日間思睡，影響學(xué)習(xí)成績；疾病人群知曉率低，易被家長和老師誤解，同時又伴隨肥胖，導(dǎo)致患兒容易出現(xiàn)自卑、孤僻等一系列心理問題，嚴(yán)重危害身心健康。考慮到肥胖在發(fā)作性睡病患者中高發(fā)，同時對患者產(chǎn)生多重不利影響，因此應(yīng)及時準(zhǔn)確做出診斷，正確評估病情及共患病，及早開始治療。 Poli等的研究表明NT1患者的體重指數(shù)(Body Mass Index，BMI)顯著高于特發(fā)性失眠患者[5]，報道NT2患者發(fā)生肥胖的研究較少，但NT1患者的肥胖發(fā)生率高于NT2。改善發(fā)作性睡病EDS癥狀的一些治療藥物(如哌甲酯和羥丁酸鈉)可導(dǎo)致體重減輕[6]，治療發(fā)作性睡病的同時能夠起到減重作用表明發(fā)作性睡病與肥胖可能存在共同的病理機制。因此，探討發(fā)作性睡病伴發(fā)肥胖的機制，開展新的診療方法，在改善發(fā)作性睡病癥狀的同時，預(yù)防和治療患者的體重增加具有重要的臨床意義。

2 發(fā)作性睡病患者發(fā)生肥胖的可能機制

發(fā)作性睡病發(fā)生肥胖的病因尚不十分明確，眾多機制參與發(fā)病過程。

2.1 食欲素

2.1.1 食欲素及其中樞分布 食欲素由兩種神經(jīng)肽，即Orexin-A(也稱hypocretin-1)和Orexin-B(也稱hypocretin-2)組成，它們均由前食欲素原裂解而來。Orexin通過G蛋白偶聯(lián)神經(jīng)肽Orexin受體(Orexin Receptor，OXR)發(fā)揮作用，包括對Orexin-A具有高親和力的OX1R和對Orexin-A和B具有相同親和力的OX2R[7]。Orexin的合成相對局限于下丘腦后外側(cè)神經(jīng)元，而OXR普遍存在，廣泛作用于外周和中樞靶點，如脊髓神經(jīng)節(jié)、垂體前葉、腎上腺髓質(zhì)、整個中樞和外周自主神經(jīng)系統(tǒng)，以及各種其他組織和細(xì)胞類型[8]。Orexin神經(jīng)元支配多個促進覺醒和抑制REM睡眠的區(qū)域，包括基底前腦、結(jié)節(jié)乳頭核、中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)和腦橋的藍斑核等[9]。它們還支配著調(diào)節(jié)獎賞過程的區(qū)域，例如腹側(cè)被蓋區(qū)和伏隔核，以及牽涉進食和新陳代謝的許多腦部區(qū)域。反過來，Orexin神經(jīng)元接收來自調(diào)節(jié)睡眠-覺醒狀態(tài)、晝夜節(jié)律、獎賞處理和自主神經(jīng)等大腦區(qū)域的傳入信息[10]。

2.1.2 食欲素的功能 Orexin是一種多功能肽，在能量平衡的背景下協(xié)調(diào)睡眠和體力活動的中樞調(diào)節(jié)。在嚙齒類動物和犬中，Orexin神經(jīng)元在覺醒期間活躍，特別是在運動能力增強或動機行為(如覓食)期間。已證實Orexin-A的功能有：刺激飲水，增加呼吸驅(qū)動，刺激行為，調(diào)節(jié)疼痛，控制胃腸功能，調(diào)節(jié)血流動力學(xué)反應(yīng)，調(diào)節(jié)獎勵行為和成癮，促進學(xué)習(xí)和記憶，增強喚醒能力，減少慢波睡眠等[11]。總之，Orexin系統(tǒng)在人體中發(fā)揮調(diào)控睡眠-覺醒狀態(tài)、攝食、獎賞與成癮、體溫調(diào)節(jié)等多種作用。既往臨床和動物研究表明Orexin水平變化與肥胖密切相關(guān)，但結(jié)果仍存在爭議。

2.1.3 食欲素缺乏 發(fā)作性睡病是一種以O(shè)rexin神經(jīng)元缺失為特征的睡眠障礙。一般認(rèn)為NT1是由遺傳、免疫、感染等共同作用導(dǎo)致Orexin神經(jīng)元損傷引起的。相較于NT1，NT2與Orexin的研究相對較少。有學(xué)者認(rèn)為NT2是介于NT1和特發(fā)性睡眠增多(Idiopathic Hypersomnia)之間的一種疾病[12]。也有人認(rèn)為NT2和NT1是同一種疾病，只是神經(jīng)元缺失的程度不同而已[13]。盡管NT2患者未檢測到腦脊液Orexin水平降低，目前研究仍認(rèn)為NT2患者的EDS是由于輕度Orexin神經(jīng)元丟失或Orexin神經(jīng)肽釋放不足所致。高達60%的發(fā)作性睡病患者有猝倒[14]，Orexin神經(jīng)元的不可逆缺失被認(rèn)為是NT1患者猝倒發(fā)生和發(fā)展的關(guān)鍵。而大約10%的NT2患者也會發(fā)生猝倒[15]，這更可能與Orexin神經(jīng)元損害有關(guān)。

2.1.4 食欲素與肥胖 既往研究表明Orexin神經(jīng)元功能異常與肥胖的病理生理學(xué)相關(guān)。Perez等的研究表明肥胖的嚙齒類動物下丘腦中Orexin水平下降，Orexin神經(jīng)元活性和OXR表達模式?jīng)Q定了肥胖敏感性，通過給大鼠下丘腦外側(cè)區(qū)注射Orexin-A治療，可防止肥胖的發(fā)生[16]，此外，有研究報告了肥胖患者的血漿Orexin-A水平降低[17]，這些臨床和動物研究均表明，Orexin缺乏與肥胖風(fēng)險增加密切相關(guān)。而Orexin缺乏是發(fā)作性睡病病理生理學(xué)的核心。與腦脊液Orexin水平正常的發(fā)作性睡病患者相比，Orexin缺乏的患者更容易發(fā)生肥胖，而減輕體重可增加青少年的血漿Orexin水平[18]，提示NT1的Orexin減少與體重增加之間存在內(nèi)在聯(lián)系，肥胖可能參與了發(fā)作性睡病發(fā)生的病理過程。然而，發(fā)作性睡病中體重增加的具體原因和機制，單從Orexin神經(jīng)元缺失這一角度解釋并不全面。Orexin神經(jīng)元缺失似乎足以解釋發(fā)作性睡病的主要特征，如猝倒，但是當(dāng)前疾病模型無法解釋其他癥狀，如夜間睡眠不足、REM睡眠行為障礙(REM sleep behavior disorder，RBD)、肥胖等。NT1是一種下丘腦疾病，當(dāng)Orexin系統(tǒng)發(fā)生功能障礙時，不僅影響睡眠-覺醒功能，還影響運動、精神、情緒、認(rèn)知、代謝和自主神經(jīng)功能等，因此，很難確定諸如體力活動水平、睡眠質(zhì)量或Orexin水平等是肥胖發(fā)生的結(jié)果還是致病因素。

2.2 遺傳因素

目前研究發(fā)現(xiàn)，發(fā)作性睡病的主要遺傳風(fēng)險因素是編碼主要組織相容性復(fù)合體(Major Histocompatibility Complex，MHC)蛋白的基因(即人類白細(xì)胞抗原，Human Leukocyte Antigen，HLA基因)。NT1與緊密連鎖位點DQB1*06：02和DQA1*01：02的HLA-Ⅱ類多態(tài)性高度相關(guān)。幾乎所有發(fā)作性睡病和猝倒患者(82%～99%)均為DQB1*06：02攜帶者，而僅12%～38%的非發(fā)作性睡病個體攜帶該等位基因[19]。全基因組關(guān)聯(lián)研究發(fā)現(xiàn)，TRAC的多態(tài)性與發(fā)作性睡病的易感性相關(guān)。有研究確定了發(fā)作性睡病與免疫相關(guān)基因多態(tài)性之間的相關(guān)性，包括P2RY11、CTSH和TNFSF4。此外，CPT1B和CHKB等幾個基因也被報道與發(fā)作性睡病有關(guān)[20]。但除HLA-Ⅱ類基因外，基因多態(tài)性和其他基因?qū)Πl(fā)作性睡病易感性中的影響相對較低。同樣，超重和肥胖在一定程度上也受遺傳因素影響。Marzuillo等的研究發(fā)現(xiàn)在肥胖兒童和青少年中HLA-G 14 bp ins/ins基因型與肥胖兒童人群的胰島素抵抗有很強的相關(guān)性[21]。而Joshi 等的研究證實BMI增加對HLA-DQA1/DRB1和LPA有負(fù)性影響[22]。發(fā)作性睡病與肥胖患者有共同的基因型改變或關(guān)聯(lián)，表明遺傳因素可能對發(fā)作性睡病患者發(fā)生肥胖起作用。

2.3 自身免疫假說

發(fā)作性睡病可能存在自身免疫機制。無論是在最近的分子基礎(chǔ)研究，還是基于其臨床特征，發(fā)作性睡病都可能是一種自身免疫性疾病。2009～2010年甲型H1N1流感大流行期間和流感疫苗接種后，許多國家的發(fā)作性睡病發(fā)病率顯著增加[23，24]，支持發(fā)作性睡病免疫介導(dǎo)的發(fā)病機制。有研究觀察到發(fā)作性睡病與副腫瘤綜合征和其他自身免疫性疾病(如多發(fā)性硬化)相關(guān)[25]，為發(fā)作性睡病的自身免疫機制提供了間接證據(jù)。發(fā)作性睡病患者中自身抗體檢出率更高，包括抗各種神經(jīng)元結(jié)構(gòu)、神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)元特異性分子，如Neurexin-1和抗神經(jīng)節(jié)苷脂抗體[26]，Saariaho等發(fā)現(xiàn)發(fā)作性睡病患者有較高的抗人神經(jīng)節(jié)苷脂GM3抗體滴度[27]。但截止目前的研究均未能鑒定出針對Orexin神經(jīng)元的特異性致病抗體，故有學(xué)者認(rèn)為發(fā)作性睡病涉及的病理免疫過程難以檢測到，是因為它僅限于大腦中非常小的區(qū)域或靶向低豐度的神經(jīng)效應(yīng)物?？傊?，發(fā)作性睡病很可能是一種自身免疫性疾病，但與其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫性疾病相比，自身抗體在發(fā)作性睡病中發(fā)揮作用的明確證據(jù)仍然缺失，也沒有發(fā)現(xiàn)發(fā)作性睡病患者血液或腦脊液中特定的免疫標(biāo)志物；多種免疫療法也沒有發(fā)現(xiàn)有明確的療效，為此，應(yīng)進一步利用動物模型探索自身免疫攻擊Orexin神經(jīng)元的依據(jù)及其可能的機制，同時探索免疫治療對發(fā)作性睡病的有效性。肥胖也會誘導(dǎo)炎癥狀態(tài)，既往研究表明感染與肥胖風(fēng)險增加有關(guān)。Li等的研究證實，在控制遺傳因素可能產(chǎn)生的混雜因素影響后，母親孕期曾發(fā)生感染，包括細(xì)菌、病毒或其他病原體所致感染，與兒童肥胖風(fēng)險增加相關(guān)[28]。Xu等的研究表明，在中國肥胖與幽門螺桿菌感染有關(guān)[29]。幽門螺桿菌感染可能是肥胖的危險因素之一，肥胖與感染、免疫功能受損之間存在雙向關(guān)系，肥胖是感染的危險因素，而不同類型的感染也使患者肥胖危險增加。

2.4 代謝紊亂

既往研究表明，發(fā)作性睡病與代謝紊亂風(fēng)險增加相關(guān)，二者的相關(guān)性得到了幾種潛在機制的支持：首先，發(fā)作性睡病患者的肥胖患病率增加，其次，發(fā)作性睡病引起的代謝和進食行為改變增加代謝綜合征和2型糖尿病等的風(fēng)險。此外，在發(fā)作性睡病的基礎(chǔ)及臨床研究中發(fā)現(xiàn)了一些代謝相關(guān)激素水平的異常，尤其是有關(guān)瘦素(Leptin)的研究較多。Donjacour等人的研究發(fā)現(xiàn)發(fā)作性睡病患者的循環(huán)Leptin水平較正常對照組降低約50%[30]，表明Leptin降低在發(fā)作性睡病患者的肥胖發(fā)生發(fā)展中可能起到一定作用。Leptin與Orexin均在能量代謝調(diào)節(jié)中起著重要的作用。動物實驗發(fā)現(xiàn)Leptin和Orexin有相互作用，可部分解釋發(fā)作性睡病患者肥胖的發(fā)生機制。Medrano等在雄性小鼠中使用通路特異性逆行追蹤、全細(xì)胞膜片鉗記錄，發(fā)現(xiàn)Leptin降低黑素濃縮激素(Melanin concentrating hormone，MCH)和Orexin神經(jīng)元的興奮性突觸強度[31]。Goforth等證實在下丘腦外側(cè)區(qū)，Leptin可能通過表達Leptin受體(Leptin receptor，LepRb)長亞型的神經(jīng)降壓素神經(jīng)元間接抑制Orexin神經(jīng)元[32]。最近一項研究討論了下丘腦神經(jīng)肽在3個動物模型中決定肥胖先天易感性的作用[33]，發(fā)現(xiàn)在嚙齒類動物中，Leptin抵抗是發(fā)生肥胖的主要特征，這與大型哺乳動物(如綿羊)形成對比，后者對肥胖的易感性表現(xiàn)在MCH和/或Orexin途徑內(nèi)，該研究強調(diào)了物種差異導(dǎo)致體重增加易感性改變和肥胖傾向增加，Leptin、Orexin在肥胖中發(fā)揮的作用與物種有關(guān)。有研究基于共聚焦顯微鏡檢測兩種受體的大分子復(fù)合物的形成，發(fā)現(xiàn)Leptin和OXR可以在活的HEK-293T細(xì)胞中建立直接的蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用[34]。發(fā)作性睡病患者和肥胖患者中均存在Leptin水平降低，同時，Leptin與Orexin存在一定的協(xié)同作用，Leptin減少、Orexin缺乏和基礎(chǔ)代謝率降低均可導(dǎo)致肥胖。因此，Leptin在發(fā)作性睡病伴隨肥胖中的具體作用機制及臨床意義有待深入研究。目前在發(fā)作性睡病患者中進行的有關(guān)基礎(chǔ)代謝率變化的研究尚無定論，也尚未在發(fā)作性睡病模型中研究Leptin與Orexin的相互作用，了解代謝紊亂與發(fā)作性睡病之間的雙向關(guān)系及其共同的病理生理機制可以協(xié)助我們設(shè)計個體化診療方案。

2.5 其他可能機制

除食欲素缺乏、遺傳因素、免疫機制和代謝紊亂外，發(fā)作性睡病患者的肥胖還可能受其他因素影響。

2.5.1 共遞質(zhì)的影響 Orexin神經(jīng)元除Orexin肽外還產(chǎn)生其他神經(jīng)遞質(zhì)，尚不清楚這些共遞質(zhì)的缺失是否會導(dǎo)致發(fā)作性睡病的癥狀。Orexin神經(jīng)元產(chǎn)生谷氨酸、調(diào)節(jié)神經(jīng)元活性的正五聚蛋白和內(nèi)源性阿片類強啡肽。谷氨酸由Orexin神經(jīng)元釋放，其作用可能與Orexin的興奮作用協(xié)同。Hsiao等認(rèn)為谷氨酸多態(tài)性可能增加肥胖的風(fēng)險[35]。正五聚蛋白在Orexin系統(tǒng)中的作用仍未確定，但它可能增強突觸后神經(jīng)元對谷氨酸的反應(yīng)。Orexin神經(jīng)元也可能共同釋放強啡肽，有研究表明神經(jīng)肽Y和強啡肽雙重缺失導(dǎo)致小鼠反常肥胖，說明強啡肽對肥胖具有調(diào)節(jié)作用[36]。在小鼠中，Orexin和強啡肽對一些神經(jīng)元具有協(xié)同作用，缺乏Orexin神經(jīng)元的小鼠比單純?nèi)狈rexin肽的小鼠表現(xiàn)出更接近人類NT1的表型；同時，Orexin神經(jīng)元缺失的小鼠肥胖更顯著，這可能是由于共表達的信號分子也缺失所致。目前尚不清楚這些共遞質(zhì)失調(diào)的程度，以及共遞質(zhì)失調(diào)是發(fā)作性睡病的原發(fā)性還是繼發(fā)性效應(yīng)，因此需要充分研究NT1中Orexin神經(jīng)元丟失對這些共遞質(zhì)的影響及其與肥胖的關(guān)系。

2.5.2 內(nèi)分泌系統(tǒng)功能失調(diào) 睡眠和內(nèi)分泌系統(tǒng)的功能之間存在復(fù)雜的相互作用。內(nèi)分泌系統(tǒng)受睡眠的穩(wěn)態(tài)驅(qū)動或晝夜節(jié)律系統(tǒng)的功能調(diào)節(jié)，睡眠時間和質(zhì)量的變化也對內(nèi)分泌系統(tǒng)產(chǎn)生影響。兒童發(fā)作性睡病中約有1/6出現(xiàn)發(fā)育早熟[37]，表明內(nèi)分泌系統(tǒng)功能失調(diào)可能參與發(fā)作性睡病的發(fā)病。而肥胖也參與了發(fā)育早熟的發(fā)生，Heras等的研究發(fā)現(xiàn)肥胖引起雌性大鼠青春期提前和下丘腦神經(jīng)酰胺含量增加，而神經(jīng)酰胺合成的藥理學(xué)激活模擬了肥胖引起的青春期提前。相反，神經(jīng)酰胺從頭合成的中樞阻斷延緩了青春期[38]。表明腦神經(jīng)酰胺參與了雌性大鼠青春期的控制，并有助于其在大鼠肥胖發(fā)生中的改變。Poli等在NT1和肥胖患者中進行了青春期分期、BMI和內(nèi)分泌系統(tǒng)生化指標(biāo)的系統(tǒng)評估，患者接受臨床問診、多導(dǎo)睡眠監(jiān)測、腦脊液Orexin-A測量和HLA分型，評價了身高、體重、動脈血壓和Tanner青春期分期，同時測定了下丘腦-垂體-性腺軸激素的血漿濃度。發(fā)現(xiàn)與肥胖對照組(1.9%)相比，NT1兒童表現(xiàn)出較高的性早熟發(fā)生率(17%)，還存在青春期發(fā)育加速的孤立體征(包括初潮、陰毛生長、骨齡提前)(41%)[39]。發(fā)育早熟可通過首次猝倒癥狀發(fā)作時年齡較小預(yù)測，但不能通過超重或肥胖預(yù)測，表明發(fā)作性睡病患者的發(fā)育早熟不僅僅是由肥胖引起，還有其他機制參與其中，必須考慮內(nèi)分泌系統(tǒng)功能異常很可能參與了發(fā)作性睡病的兒童的發(fā)病機制及發(fā)作性睡病伴肥胖的發(fā)生發(fā)展過程。

2.5.3 體力活動減少 缺乏鍛煉、體力活動減少增加超重或肥胖的發(fā)病機率。Reading等人認(rèn)為猝倒是發(fā)作性睡病患者最致殘的癥狀，可能嚴(yán)重限制患者的日常生活活動[14]，與無猝倒的患者相比，猝倒患者報告日?；顒拥南拗聘螅虼梭w力活動減少可能也是發(fā)作性睡病患者肥胖發(fā)生的原因之一。但Bornstein等對NT1、NT2和特發(fā)性睡眠增多患者進行了體力活動和能量消耗的活動進行測量，未發(fā)現(xiàn)NT1超重患者的體力活動量或總能量消耗有差異[40]，該研究認(rèn)為NT1患者的肥胖不太可能是由于體力活動減少所致，尚有待進一步研究發(fā)作性睡病患者體力活動與肥胖的關(guān)系，但無論如何，應(yīng)鼓勵患者通過改變生活方式積極預(yù)防體重增加。

發(fā)作性睡病患者發(fā)生肥胖的機制目前尚未完全闡明。難以確定是攝食行為的改變還是能量穩(wěn)態(tài)的變化，亦或是其他原因。如何將發(fā)作性睡病與肥胖聯(lián)系起來，除使用動物模型研究外，目前人體研究主要依賴于測定血液或腦脊液中激素水平、檢測代謝相關(guān)生化指標(biāo)及評估肥胖相關(guān)疾病等。

3 總結(jié)與展望

發(fā)作性睡病是一種罕見病，其具體發(fā)病機制不甚清楚，發(fā)作性睡病與肥胖關(guān)聯(lián)的相關(guān)機制目前也尚未完全闡明。假設(shè)患者體重增加是由發(fā)作性睡病本身的病理生理學(xué)(如Orexin缺失)引起的，Orexin相關(guān)治療可為治療發(fā)作性睡病的肥胖，改善癥狀和預(yù)后起到關(guān)鍵作用，如Orexin的替代、補充、基因治療及OXR激動劑的使用都是值得嘗試的治療方案。然而，單從Orexin缺失這一角度并不能完全闡釋發(fā)作性睡病患者體重增加的具體原因，因Orexin缺失不足以解釋發(fā)作性睡病的全部特征。代謝紊亂、共遞質(zhì)水平改變、內(nèi)分泌失調(diào)、體力活動減少等均是解釋發(fā)作性睡病患者體重增加的因素。因此，未來需要對發(fā)作性睡病伴隨肥胖癥狀模型進行深入的研究，以便開發(fā)出更有效的個體化治療方案，從而應(yīng)對發(fā)作性睡病患者肥胖癥的增加。