劉鑫雨， 岳利峰， 馬 培， 李志更， 劉 林， 周宇馨， 劉 陽(yáng)， 吳柔燕， 賈岳津， 胡天時(shí)， 陳 穎△

(1.北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院， 北京 100700；2.中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥用植物研究所， 北京 100193；3.中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)基礎(chǔ)理論研究所， 北京 100700)

帕金森病(parkinson’s disease，PD)，又叫震顫性麻痹，是一種好發(fā)于中老年的慢性中樞神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，臨床起病隱匿、進(jìn)展迅速，其發(fā)病率、致殘率高[1，2]。流行病學(xué)調(diào)查顯示，PD患病率隨年齡增長(zhǎng)而顯著增加，并在50歲后急劇上升，在80歲以上人群中患病率達(dá)1.663%[3]。便秘是PD最常見、持續(xù)最久的前驅(qū)非運(yùn)動(dòng)癥狀，被認(rèn)為是疾病早期標(biāo)志之一，其出現(xiàn)早于典型運(yùn)動(dòng)癥狀數(shù)十年甚至更久[1]，部分患者已出現(xiàn)中腦多巴胺能神經(jīng)元的變性壞死。便秘癥狀的長(zhǎng)期存在嚴(yán)重威脅著患者的生活質(zhì)量和身心健康，增加了疾病的患病風(fēng)險(xiǎn)，影響著疾病的整體治療效果[4]。

1 PD便秘治療的必要性

1.1 協(xié)助早期診斷，把握治療先機(jī)

便秘作為PD最突出的前驅(qū)癥狀，可協(xié)助臨床早期診斷，盡早干預(yù)治療，從而降低患病風(fēng)險(xiǎn)，提高療效。早期針對(duì)大眾的帕金森相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)綜合征(PARS)的研究[5]及帕金森癥狀評(píng)定量表、結(jié)局量表等均將便秘等前驅(qū)非運(yùn)動(dòng)癥狀作為PD的評(píng)價(jià)指標(biāo)，聯(lián)合超聲、功能神經(jīng)影像(如多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體顯像)等提高診斷率。

1.2 協(xié)助疾病治療，提高整體療效

近年來研究發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)藥、糞菌移植(FMT)、口服益生菌等方式治療便秘癥狀的同時(shí)，對(duì)睡眠質(zhì)量、心理狀態(tài)和震顫、肌強(qiáng)直等典型運(yùn)動(dòng)癥狀也有顯著改善，可以增強(qiáng)西藥療效，減少劑末波動(dòng)、開-關(guān)癥狀和異動(dòng)癥等不良反應(yīng)的發(fā)生。薛劉軍等[6]對(duì)22例PD便秘患者進(jìn)行糞菌移植(FMT)治療12周后，每周自主排便次數(shù)、Wexner評(píng)分、PDQ-39問卷評(píng)分、PAC-QOL量表評(píng)分均明顯改善(均P<0.01)，臨床有效率達(dá)100%。

Staffan等[7]證實(shí)，腸道中α突觸核蛋白(α-synuclein，α-syn)可從腸道通過迷走神經(jīng)通路到達(dá)腦干迷走神經(jīng)背側(cè)運(yùn)動(dòng)核，影響中樞多巴胺的合成。同時(shí)腸道異常代謝產(chǎn)物的堆積，也可以通過腦腸軸影響中樞穩(wěn)態(tài)。因此，便秘癥狀和疾病整體的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，PD便秘治療很可能通過腦腸軸或迷走神經(jīng)通路等途徑延緩疾病進(jìn)展，近年來相關(guān)研究越來越受到國(guó)內(nèi)外的重視。

2 腎與PD便秘的聯(lián)系

PD便秘的病標(biāo)在大腸、病本在腎，腎開竅于二陰，司魄門啟閉；魄門亦為五臟使，腎為五臟之根，食物消化、吸收、排泄的過程由腎全程管控?！端貑枴ど瞎盘煺嬲撈吩疲骸澳凶游灏?，腎氣衰……七八，肝氣衰，筋不能動(dòng)，天癸竭，精少，腎臟衰”，隨著年齡增長(zhǎng)腎中精氣不斷虧耗，或腎陰虧腸腑失于濡潤(rùn)，或腎陽(yáng)虛腸腑運(yùn)化無力而便秘。

2.1 腎虛魄門啟閉失司

腎為五臟之根，腎開竅于前后二陰，司魄門啟閉。魄門為傳化之器，下傳五臟濁氣，排泄代謝廢物，使?jié)嵝安环干衩?；魄門亦為五臟使，魄門啟閉依賴五臟之氣的調(diào)節(jié)。腎氣充盛則五臟氣機(jī)充盈和順，魄門啟閉有序；腎虛則五臟氣機(jī)懈怠不舒，魄門啟閉失于主宰，代謝產(chǎn)生的水液糟粕不能排泄，久久壅塞損腦傷腎。

2.2 腎虛大腸傳導(dǎo)失常

腎與大腸同居下焦，腎司二便，大腸為傳導(dǎo)之府，其功能有賴于腎陽(yáng)的溫煦和腎陰的濡潤(rùn)。腎精充足，腎陰腎陽(yáng)則腸腑濡潤(rùn)，大便通暢。臨床上PD便秘的基本病機(jī)多因腎氣虧虛或肝氣郁結(jié)無力推舟，腸道動(dòng)力不足，糟粕內(nèi)停；或腎陰不足，無水行舟，腸腑失潤(rùn)；或腎陽(yáng)虧虛則命門火衰，陰寒內(nèi)聚，失于運(yùn)化，導(dǎo)致大便排泄障礙。

2.3 腎虛飲食物代謝失調(diào)

食物消化排泄中所有臟腑功能活動(dòng)均受腎的統(tǒng)帥和資助?！澳I者，胃之關(guān)也，關(guān)門不利，故聚水而從其類也”。唐·王冰曰：“關(guān)者，所以司出入也。腎主下焦……關(guān)竅二陰，故腎氣化則二陰通，二陰閉則胃填滿，故云腎者胃之關(guān)也。”胃腸消化吸收的水谷精微通過脾輸布至全身，代謝產(chǎn)物則下注膀胱、大腸，并通過二陰排出體外，整個(gè)過程中所有的臟腑功能活動(dòng)都受到腎的統(tǒng)帥和幫助。

2.4 腎虛腦腑失充

《靈樞·經(jīng)脈》：“人始生，先成精，精成而腦髓生?！蹦I為生髓之官，腦為聚髓之海，腎精可以化生腎陰腎陽(yáng)，腎陰的濡潤(rùn)和腎陽(yáng)的溫煦共同維持各臟腑功能活動(dòng)并向上充養(yǎng)腦腑。腎虛則髓海失充，腦神失養(yǎng)出現(xiàn)中樞的慢性退行性病變，對(duì)腸道活動(dòng)、相關(guān)腺體分泌的調(diào)控失常而出現(xiàn)便秘，疾病的后期還常見淡漠呆滯、喜怒無常等腦神失養(yǎng)表現(xiàn)。

2.5 久病及腎

腎為先天之本，陰陽(yáng)之根，腎陰腎陽(yáng)又名元陰元陽(yáng)，是全身陰陽(yáng)之根本，主宰生命活動(dòng)的原動(dòng)力?！毒霸廊珪っT余義》：“五臟之陰氣非此不能滋。五臟之陽(yáng)氣，非此不能發(fā)。[8]”病邪久羈耗損腎中精氣，五臟陰陽(yáng)平衡失衡失調(diào)而發(fā)病。臨床久病不愈疾病多從腎入手，滋補(bǔ)腎陰，溫補(bǔ)腎陽(yáng)以助五臟之本，陰陽(yáng)得助常有良效。

3 從腎分期論治PD便秘

《景岳全書·新方八陣》：“凡病涉虛損，而大便閉結(jié)不通，則硝、黃攻擊等劑必不可用。[8]678”PD便秘的患者尤以中老年為多，腎虛五臟功能衰憊為本，治療切不可用承氣湯類攻下傷正。PD便秘的治療應(yīng)著手于腎調(diào)治根本，寓通于補(bǔ)，兼調(diào)氣機(jī)?！澳I氣化則二便通，腎氣不化則二陰閉，腎氣壯則二便調(diào)，腎氣虛則二陰不禁”，治療以腎陽(yáng)虧虛者輔以溫腎助運(yùn)，精血不足者輔以增液行舟，使五臟六腑功能得助，對(duì)PD便秘癥狀和運(yùn)動(dòng)癥狀均有很好的療效。

3.1 早期補(bǔ)虛損、調(diào)氣、通腸腑

PD便秘以五臟虛損為本，早期常見肝腎陰虛、腸腑失于濡養(yǎng)?！杜R證指南醫(yī)案·便閉》有云：“高年下焦陰弱，六腑之氣不利……不得大便”[9]，“六旬又六，真陰衰，五液涸”[9]210，治療中不可妄加攻伐，臨床以濟(jì)川煎合五仁丸溫養(yǎng)肝腎、增液行舟并貫穿治療全程，療效滿意。五仁丸性緩而不傷正，藥物毒性、刺激性較小且藥效持久，以4味質(zhì)潤(rùn)多脂的藥物潤(rùn)腸通便，同時(shí)加陳皮理氣行滯，推動(dòng)腸腑運(yùn)化。濟(jì)川煎中以肉蓯蓉補(bǔ)腎填精的同時(shí)可滑腸腑結(jié)糞，且不似龜甲膠等血肉有情之品過用易滋膩礙脾。治療研究發(fā)現(xiàn)，肉蓯蓉所含總寡糖可以顯著增加便秘小鼠糞便水分含量，總寡糖、半乳糖醇和去半乳糖醇顯著促進(jìn)小腸推進(jìn)運(yùn)動(dòng)，腎陰虛、腎陽(yáng)虛便秘均可選用[10]；牛膝補(bǔ)腎填精，《本草匯言·卷之四》云:“牛膝,體燥性潤(rùn)”[11]，性善下行以通腸腑之結(jié)并引諸藥物下行；當(dāng)歸補(bǔ)血活血又潤(rùn)腸腑之燥，為血中之氣藥，補(bǔ)而不滯；便秘內(nèi)結(jié)不通日久必兼濁邪內(nèi)蘊(yùn)，以澤瀉降利濁邪，邪去正安，同時(shí)利水滲濕，合用通便藥物從二便給邪以出路；通便下行的同時(shí)伍少量升麻輕清上提，升降并用舒達(dá)全身氣機(jī)，欲降先升療效更佳；若體實(shí)者可加枳殼行氣通便，推動(dòng)腸道積滯下行，若年老體虛者可不予枳殼，加少量首烏、熟地等滋補(bǔ)肝腎，諸藥合用通補(bǔ)兼施、虛實(shí)合治，共奏補(bǔ)精血、調(diào)氣通便之效。

3.2 中后期增強(qiáng)行滯通便之力并固護(hù)陰液

久秘則風(fēng)、火、瘀等內(nèi)生，腸腑更添燥熱，便秘進(jìn)行性加重，同時(shí)累傷氣血，影響臟腑生理功能，常見震顫、肌強(qiáng)直、運(yùn)動(dòng)遲緩等運(yùn)動(dòng)癥狀，日常生活能力嚴(yán)重受損。治療在濟(jì)川煎的基礎(chǔ)上，合增液承氣湯加大固護(hù)陰液、通下積滯的力度，其中玄參咸寒潤(rùn)下，麥冬養(yǎng)陰生津，生地滋陰壯水，三者合用滋陰潤(rùn)腸之效宏，積滯化熱明顯者增大玄參用量，若火熱不甚者減少玄參用量，給予麥冬、熟地、龜甲、黃芪、黨參等補(bǔ)養(yǎng)氣陰的藥物固護(hù)正氣；以大黃、芒硝軟堅(jiān)潤(rùn)燥，增大攻下腸腑實(shí)積的力度，紅花、三七及全蝎、蜈蚣等蟲類藥物活血通絡(luò)，佐檳榔、木香、枳殼等行氣通便，但均需中病即止，不可過量。

3.3 晚期補(bǔ)臟腑虛損且緩消堅(jiān)積

晚期患者臟腑陰陽(yáng)俱損，氣血虧虛，加之久病痰、瘀、毒互結(jié)，“邪之所湊，其氣必虛”，諸病理產(chǎn)物的存在又作為內(nèi)源性致病因素，有形實(shí)邪郁結(jié)不解耗傷臟腑正氣，使病情纏綿不愈，患者抗病能力愈發(fā)低下并喪失生活能力。在體虛邪羈的基礎(chǔ)上極易感受新的致病邪氣，治療以濟(jì)川煎合溫脾湯加減扶助臟腑功能、控制疾病進(jìn)展為根本。熟地、肉蓯蓉、牛膝、黨參、當(dāng)歸等補(bǔ)虛扶正；蘆薈、郁李仁、火麻仁、黑芝麻等質(zhì)潤(rùn)多脂的藥物潤(rùn)腸通便；菖蒲、遠(yuǎn)志等芳香藥物通竅滌痰；同時(shí)辨正邪之虛實(shí)，若正氣虛損不甚，有形之痰、瘀、毒邪兼見，應(yīng)佐適量散結(jié)通滯的藥物，但不可用峻猛破伐之品。如《本草崇原·本經(jīng)中品》云：“海藻，主治經(jīng)脈外內(nèi)之堅(jiān)結(jié)……主通經(jīng)脈”[12]，化在內(nèi)膠著之痰；水蛭性緩，善入血脈以消堅(jiān)積，伍三七行血而不傷正，使得痰濁得散、瘀血得消、毒邪得解，同時(shí)臟腑之虛得護(hù)，提高患者生活質(zhì)量。

4 從腎論治PD便秘的藥理機(jī)制

現(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，濟(jì)川煎具有顯著改善PD便秘的藥理作用，主要通過PTGS2、PTGS1、NCOA2等6個(gè)關(guān)鍵靶點(diǎn)發(fā)揮作用，其中槲皮素(連接度：142)作為連接度最高的核心化學(xué)成分，通過調(diào)節(jié)腸胃平滑肌細(xì)胞的蠕動(dòng)功能和結(jié)腸黏膜上皮水分運(yùn)轉(zhuǎn)，顯著增加慢傳輸型便秘大鼠的排糞量[13]。益智仁提取物、枸杞子中生物堿類、氧化物歧化酶等藥理成分具有保護(hù)神經(jīng)、抗衰老、減少神經(jīng)元死亡等藥理作用[14]；地黃多糖、熟地含藥血清、鹿茸精、枸杞多糖可以促進(jìn)骨髓間質(zhì)干細(xì)胞向神經(jīng)細(xì)胞分化。左歸丸、地黃飲子等滋陰補(bǔ)腎的方藥較其他類型的方藥更能促進(jìn)神經(jīng)干細(xì)胞的增殖，提高細(xì)胞的存活率，為補(bǔ)腎治療PD便秘提供一定的基礎(chǔ)。

5 從腎論治PD便秘可提高臨床療效

郭小草[15]通過對(duì)30例PD便秘患者在西藥治療的基礎(chǔ)上給予濟(jì)川煎加減，結(jié)果通便有效率53.3%，顯著高于對(duì)照組的6.7%。同時(shí)生理、社會(huì)心理、滿意度等便秘相關(guān)生活質(zhì)量均得到改善；程永華等[16]對(duì)90例PD便秘患者在常規(guī)治療和服用乳果糖口服液的基礎(chǔ)上加用補(bǔ)腎滋陰潤(rùn)腸方，結(jié)果通便有效率為91.11%，顯著高于對(duì)照組的72.22%；惠振等[17]對(duì)68例PD便秘患者在口服美多芭、酚酞片基礎(chǔ)上給予加減地黃飲子，結(jié)果通便有效率為95.59%，顯著高于對(duì)照組的83.82%。

6 名家病案

田金洲院士增液湯加減治療PD便秘案：張某某，女，72歲，主因“反復(fù)便秘3年”于2013年12月4日就診。既往有PD病史4年，反復(fù)便秘，便行艱難，3～4 d一行，經(jīng)許久努力可解出大便，腹微脹不痛，乏力氣短，舌淡苔白少津，脈沉無力。中醫(yī)診斷便秘，辨證屬氣陰兩虛、血虛腸燥，治以益氣養(yǎng)陰養(yǎng)血潤(rùn)腸通便。方藥：黃芪50 g，生白術(shù)30 g，當(dāng)歸30 g，白芍30 g，元參20 g，生地30 g，枳實(shí)15 g，肉蓯蓉20 g，厚樸10 g，生甘草6 g，14劑水煎服，每日2次。復(fù)診：便秘改善，2 d一行，排便較前有力，舌淡苔白，脈沉無力，改生地為熟地，加山萸肉、石菖蒲繼續(xù)服藥。1個(gè)月后三診：患者便秘癥狀明顯改善，排便有力順暢。舌淡苔白，脈沉較前有力，此時(shí)大便可每日一行，排便較易，效如前法續(xù)服1個(gè)月[18]。

PD便秘以虛秘多見，患者多長(zhǎng)期服用多巴制劑及番瀉葉或大黃等瀉物耗傷正氣，或年老體虛，“無水行舟”或“無力行舟”，治療應(yīng)補(bǔ)其虛損，不可使用“硝、黃”等苦寒峻下之品。本案在增液湯的基礎(chǔ)上先升降氣機(jī)、通利腸腑，后給予熟地、山萸肉等補(bǔ)益肝腎之精，標(biāo)本兼顧，提高療效。

7 結(jié)語

便秘是PD發(fā)生發(fā)展的重要危險(xiǎn)因素，究其原因多為先天不足或后天久病，腎虛精血不足，腸腑失于濡養(yǎng)，在此基礎(chǔ)上由于陰陽(yáng)偏頗、氣血阻滯不通、病理產(chǎn)物堆積等變生諸證。從腎入手診療PD便秘較其他臟腑更切合疾病本質(zhì)，大大提高了臨床療效，以補(bǔ)腎為基，腎陽(yáng)虧虛者溫腎助運(yùn)，精血不足者增液行舟，腎氣不足者補(bǔ)腎固攝津液。在改善便秘癥狀的同時(shí)對(duì)PD運(yùn)動(dòng)癥狀的治療也有一定的幫助，可顯著提高患者生活質(zhì)量。