劉李娜，程寅龍，丁 猛，李 喆，劉小宇*

(1.中國人民解放軍海軍特色醫(yī)學中心，上海 200433；2.中國醫(yī)學科學院基礎醫(yī)學研究所 北京協(xié)和醫(yī)學院基礎學院 藥理學系，北京 100005)

聲波是環(huán)境信息的重要組成部分，與光、熱、氣味分子等共同構成了紛繁復雜的信息網(wǎng)絡。在漫長的演化過程中，動物進化出了可以響應聲波信息的感官系統(tǒng)——聽覺系統(tǒng)。聲波信息被耳蝸處理為電信號之后由聽神經(jīng)傳入，經(jīng)耳蝸核、上橄欖核、外側丘系、下丘和內(nèi)側膝狀體核的處理，最終投射到聽皮質(zhì)。人類聽覺系統(tǒng)對聲波譜有著較寬的敏感范圍，可以接收的聲波頻率范圍為20～20 000 Hz，范圍橫跨約10個八度音階。頻率在20 Hz以下的聲波被定義為次聲波，而高于20 000 Hz的聲波則為超聲波。除頻率外，研究人員還采用了一系列物理單位用以定義聲波的強度。由于聲音由機械振動產(chǎn)生，根據(jù)其機械能定義，聲強的單位為瓦特(W)；而聲壓則表示為每平方米上的聲強(W/m2)， 單位為帕斯卡(Pa)。在生產(chǎn)生活中常用于反映音量的物理量是聲壓級，其單位則為分貝(dB)，是對聲壓進行對數(shù)變換之后得到的。雖然人類個體對聲波的舒適度感受各有不同，但往往具有特定頻率和節(jié)奏以及較低聲壓級的聲波更容易給人類帶來舒適的身心體驗。目前被證明具有預防和治療疾病功效的聲波絕大部分也出自這一區(qū)間，而較高聲壓級的噪音則被證明會對身體帶來不利影響。

1 基于聲波的神經(jīng)精神保護和治療

用于治療和改善神經(jīng)精神系統(tǒng)功能的聲波主要包括了音樂、白噪聲、特定頻率聲波和自然聲音。

1.1 音樂

音樂目前已被廣泛應用于多種神經(jīng)精神系統(tǒng)疾病的治療。與單獨常規(guī)治療(例如心理治療與藥物治療等)相比，常規(guī)治療結合音樂療法可以緩解抑郁癥狀并減輕焦慮水平，同時不良事件發(fā)生概率沒有發(fā)生顯著變化，這提示音樂療法具有較好的有效性和安全性。近紅外光譜的神經(jīng)成像顯示，音樂刺激主要作用于抑郁癥患者的眶額皮質(zhì)(orbitofrontal cortex,OFC)、腹內(nèi)側前額葉皮質(zhì)(ventro-medial prefrontal cortex,VMPFC)和背外側前額葉皮質(zhì)(dorsolateral prefrontal cortex,DLPFC)，進而增強了大腦的獎勵機制、積極情緒和認知功能[1]。以表現(xiàn)出焦慮相關行為的人源化BDNF Met/Met敲入轉基因小鼠為研究對象，音樂療法可誘導其腦內(nèi)腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor,BDNF)的表達，緩解焦慮癥狀，證明音樂療法的抗焦慮作用至少一部分由BDNF介導[2]。此外，音樂療法可以減輕精神分裂癥患者幻聽癥狀，降低表征陽性癥狀的SAPS評分，并提高表征生存質(zhì)量的WHOQOL-BREF評分[3]。通過磁共振成像技術，研究者觀察到音樂干預對精神分裂癥患者腦內(nèi)靜態(tài)蒼白球-海馬功能連接的逆轉，提示音樂可能通過增強動態(tài)蒼白球-默認模式網(wǎng)絡(default mode netwrok,DMN)功能連接，調(diào)節(jié)大腦網(wǎng)絡之間的信息流，進而緩解精神分裂癥的癥狀[4]。

一項針對老年癡呆癥患者的研究表明，接受音樂療法尤其是主動式音樂療法的患者在認知、行為和功能狀態(tài)這些方面的癥狀均得到改善，其中包括了表征全局認知能力的MMSE評分和表征獨立生活能力的BI評分提高，以及表征行為障礙程度的NPI評分下降[5]。對帕金森病患者核磁共振成像的研究顯示，音樂治療可以加強聽覺和運動皮質(zhì)之間的功能連接，提示音樂療法改善運動機能的機制可能與聽覺皮質(zhì)和運動皮質(zhì)的協(xié)同激活有關[6]。以上研究表明，音樂能夠用于治療和改善神經(jīng)退行性疾病。

音樂也被用于干預卒中和癲癇的治療。音樂可以刺激腦缺血模型大鼠的運動皮質(zhì)中BDNF的分泌，促進神經(jīng)元數(shù)量的恢復和神經(jīng)元之間網(wǎng)絡結構的重建，進而改善運動功能[7]。每天接受莫扎特(Mozart WA)K.448(D大調(diào)鋼琴奏鳴曲K.488)音樂刺激后，癲癇患者在治療期間的癲癇發(fā)作次數(shù)明顯減少[8]。

絕大部分有關音樂治療的報道均為臨床應用的調(diào)查，關于分子機制的報道較少，這可能與音樂自身的性質(zhì)有關。作為人為創(chuàng)造的旋律，音樂是人類情感的表達，也更容易與人類產(chǎn)生共鳴，這對基于動物實驗的機制研究有較大的困難。但毫無疑問，音樂療法是一種無創(chuàng)且能為患者帶來精神愉悅的治療方式，具有較好的推廣價值。因此，加強相關作用機制研究有利于更好地發(fā)揮音樂的治療作用。

1.2 白噪聲

白噪聲是指功率譜密度在整個頻域內(nèi)均勻分布的單調(diào)重復噪聲，聽起來像降雨聲或風吹樹葉的沙沙聲。與音樂療法相比，白噪聲刺激則更集中地應用在改善認知水平方面。在接受白噪聲刺激后，閱讀障礙和語音解碼困難兒童的閱讀和記憶評分顯著提高[9]，注意力缺陷/多動障礙兒童的言語工作記憶評分顯著提高[10]。磁共振成像研究表明，白噪音增強的階段性多巴胺釋放可以調(diào)節(jié)顳上溝(superior temporal sulcus,STS)活動，從而驅(qū)動注意力，改善編碼和記憶形成[11]。

除對認知水平的研究外，一些研究還調(diào)查了白噪聲對于睡眠的影響。在暴露于高水平的環(huán)境噪聲而導致睡眠困難的人群中，白噪聲治療降低了入睡潛伏期和睡后覺醒時間(wake time after sleep onset,WASO)，進而提高睡眠質(zhì)量[12]。

與音樂療法相比，雖然白噪聲同樣具有治療疾病潛力，但研究相對較少，具有更大的研究和開發(fā)空間，特別是對于白噪音聲波頻率和聲壓級的選取，對保證其療效和安全性至關重要。

1.3 特定頻率聲波

許多高級認知功能伴隨著特定頻率的神經(jīng)電信號振蕩，通常為30～90 Hz，這一頻率范圍內(nèi)的振蕩也被稱為伽馬波或者伽馬振蕩。通過40 Hz的聲光刺激，5xFAD小鼠的空間記憶功能得到改善，同時還伴隨著腦內(nèi)β-淀粉樣蛋白斑塊的沉積減輕，tau蛋白T181和S386兩個位點的磷酸化水平降低。有研究證明，聲波刺激通過促進星形膠質(zhì)細胞和小膠質(zhì)細胞的攝取，以及血管擴張反應和潛在的經(jīng)血管轉運機制，共同促進了腦內(nèi)β-淀粉樣蛋白的清除[13]。臨床研究顯示，40 Hz的聲光刺激對阿爾茨海默病患者的治療具有較好的安全性、可耐受性和依從性。經(jīng)過8周的治療，阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)患者的神經(jīng)網(wǎng)絡連接加強；而刺激星形膠質(zhì)細胞增殖的TGF-α以及刺激小膠質(zhì)細胞增殖和遷移的IL-5和MIP-1β顯著下調(diào)；此外，調(diào)節(jié)關鍵的免疫信號級聯(lián)反應的TWEAK也顯著下調(diào)[14]。

1.4 自然聲音

自然聲音指自然環(huán)境中大氣運動、地表徑流和生物活動等過程伴隨的聲音，例如水聲、鳥鳴聲等。隨著城市化的進程，人類逐漸遠離自然，接觸自然聲音的機會也顯著減少，對人類身心健康是一種潛在的危害。有證據(jù)表明，接觸自然聲音可以減少壓力和煩惱，其中水聲促進健康和積極的情感，而鳥聲更傾向于減輕壓力和煩惱[15]。目前對自然聲音的研究絕大部分集中于其對健康人群的精神情緒改善，而對神經(jīng)精神患者的治療效果尚待進一步的探索。

2 聲波對于神經(jīng)精神系統(tǒng)的不利影響

聲波刺激對于神經(jīng)精神系統(tǒng)來說是一柄雙刃劍，一方面可以幫助高級中樞系統(tǒng)獲取外界信息，調(diào)節(jié)神經(jīng)精神系統(tǒng)的穩(wěn)態(tài)，另一方面也可能會給神經(jīng)精神系統(tǒng)帶來不利影響，而最主要的有害聲波便是噪聲。噪聲指干擾正常生產(chǎn)生活或能夠引起煩躁的一類聲波，通常具有無序的旋律或較高的聲壓級。交通、工業(yè)和社區(qū)活動產(chǎn)生的噪音污染在人口密集地區(qū)普遍存在，儼然成為當今一個全球性公共衛(wèi)生問題。噪音污染(noise pollution)對人類健康的威脅一直受到廣泛關注，其對聽覺系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、精神系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)均造成了明顯的損傷，甚至可能會提高癌癥發(fā)病率。噪音對神經(jīng)精神系統(tǒng)的影響主要集中在以下兩個方面。

2.1 噪聲對于精神健康的影響

噪聲暴露會導致一系列精神問題，其中最明顯的是抑郁、焦慮和睡眠障礙。研究表明，交通噪聲與抑郁癥和焦慮癥的患病率升高相關，每增加3.21 dB (A)(A 加權分貝)的交通噪音水平，抑郁癥的OR值為 1.26(95%CI:1.08～1.47)，焦慮癥的OR值為1.29(95%CI:1.11～1.50)[16]。此外，不僅是抑郁癥和焦慮癥，噪聲暴露還被證明會對睡眠造成影響，夜間噪聲刺激會延長快速眼動睡眠的潛伏期，縮短快速眼動睡眠時間，導致自述的睡眠質(zhì)量下降(疲勞、煩躁、愉悅度下降等)[17]。

2.2 噪聲對于認知功能的影響

噪聲對于認知功能的影響主要集中在對于兒童認知發(fā)育的影響、老年人認知功能的長期損害和職業(yè)暴露對于健康成年人的認知影響。在校期間暴露于道路交通噪聲會延緩1歲以上學童的工作記憶、復雜工作記憶和注意力的發(fā)展，而室內(nèi)噪聲波動對認知影響較平均噪聲水平而言更為顯著[18]。在長期社區(qū)噪音暴露的情況下，暴露的程度越嚴重，老年人患輕度認知障礙(mild cognitive impairment,MCI)和阿爾茨海默病(AD)的概率越高，認知能力越差，尤其體現(xiàn)在知覺速度的下降上，影響顯著增加[19]。而針對職業(yè)暴露的研究表明，噪聲同樣會損傷健康成年人的認知功能，高于85 dB (A) 的工業(yè)噪音會導致工人注意力和記憶力評分下降，反應時間延長[20]。究其機制，暴露于噪聲之下會誘發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)生功能紊亂，包括刺激下丘腦-垂體-腎上腺(hypothalanco-pituitary-adrenal,HPA)軸反應，提高血清皮質(zhì)酮水平；誘導表達CD 68的促炎型小膠質(zhì)細胞激活，上調(diào)小鼠海馬中促炎細胞因子TNF-α、IL-1β和IL-6的水平；損傷海馬體區(qū)域的神經(jīng)發(fā)生、長時程增強(long-term potentiation,LTP)作用及其相關信號分子的表達；以及導致血腦屏障的破壞，這些機制可能共同作用介導了認知功能的損傷[21-23]。3×Tg-AD小鼠是一種攜帶人源阿爾茨海默病(AD)致病基因突變APPSwe、tauP301L和PS1M146V的動物模型，噪聲暴露造成的3×Tg-AD小鼠聽力損失誘發(fā)了海馬體區(qū)域樹突棘密度下降、tau蛋白磷酸化水平升高、炎性標志物TNF-α 和 IL-1β水平升高，以及活性氧(reactive oxygen species,ROS)含量的升高，進而加劇認知能力下降[24]。

3 問題與展望

聲波刺激廣泛地存在于日常生產(chǎn)生活之中，在聲波的利用及抗噪保護上，顯然抗噪保護走在了前端。隨著工業(yè)化的進程，噪聲污染給生活帶來了負面影響，但隨著對噪音研究的深入，減少噪音污染的防控工作已經(jīng)得到了較好的推進，包括通過《中華人民共和國噪聲污染防治法》對噪音污染進行防控、在公共設施建設中加入抗噪減噪設施、抗噪減噪新設備及新型材料材料的開發(fā)研究及轉化等。

在聲波的醫(yī)療利用開發(fā)上，還有待進一步推進。伴隨著對聲波生物學效應研究的加深，從日常生活中采集乃至人工合成聲波用于疾病治療和癥狀改善正在成為現(xiàn)實。聲波刺激在神經(jīng)精神治療方面最大的優(yōu)勢在于其既避免了介入治療的損傷，同時具有較好的安全性，有利于長期治療，并可提高患者的依從性。除了采集日常生產(chǎn)生活中的聲波(如音樂、白噪聲和自然聲音)用于治療以外，模仿腦內(nèi)正常電信號的人造聲波也可能是治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的新途徑。與傳統(tǒng)聲波相比，特定頻率聲波治療的優(yōu)勢在于聲波選取完全可控，更利于療法的開發(fā)和臨床推廣。

雖然聲波刺激療法在輔助治療和改善精神情緒領域已表現(xiàn)出明顯的應用價值，但尚不能作為獨立治療手段應用于臨床，究其原因主要在于聲波的研究長期處于臨床研究觀察階段，對于深層機制的探索研究較少，限制了聲波療法的發(fā)展。深入探索聲波的作用機制，可以進一步明確聲波療法的適應癥和應用范圍，有利于推進對聲波療法的療程、旋律、聲波頻率和強度等多維度的優(yōu)化，進一步提高其療效，使得聲波刺激療法在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的防治上發(fā)揮其應有的積極作用。