鄒興龍，陳柱先，孫娟娟，蔡江瀅，蘇 露，馬 薇，傅思武

(西北民族大學(xué) 醫(yī)學(xué)部，甘肅 蘭州 730030)

殼聚糖(chitosan，CTS)是以2-氨基-β-D-葡萄糖殘基為基本單元，通過β-1，4糖苷鍵之間進(jìn)行鏈接而聚合成的新型多聚體。它廣泛存在于魚蝦、昆蟲和螃蟹等節(jié)肢動(dòng)物的外殼中[1]。目前，CTS已廣泛應(yīng)用至制藥技術(shù)的各個(gè)領(lǐng)域，包括片劑、脂質(zhì)體，凝膠和微球等控釋制劑。作為口腔、鼻腔和眼睛的黏合劑或滲透促進(jìn)劑，被用于口腔黏膜給藥，基因治療給藥系統(tǒng)等[2-4]，逐漸成為近年來新型微生態(tài)藥用制劑研究的熱點(diǎn)。

1 殼聚糖(CTS)藥用制劑

1.1 殼聚糖微球

殼聚糖微球(chitosan microspheres，CTS-MP)是一種新型藥物化學(xué)載體，由于其具有的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)而被廣泛研究和關(guān)注，在醫(yī)學(xué)、化工及生物等領(lǐng)域展示出廣泛的應(yīng)用前景。同時(shí)，它具有安全無毒性，生物相容性，化學(xué)穩(wěn)定性等[5-6]諸多優(yōu)點(diǎn)，能夠有效降低對(duì)各種藥物的物理刺激，提高對(duì)藥物的吸收效果。由于CTS-MP的藥物黏附性好， 表面富有多種生物基團(tuán)，能夠在各種運(yùn)輸途徑中自動(dòng)嫁接基團(tuán)，裝載各種類型藥物，使得各種藥物的投遞方式變得更加靈活方便。

通過噴霧干燥技術(shù)，以CTS為主要載體，制備黃芪多糖(astragalus polysacharin，APS)微球[7]。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，APS/CTS微球體外藥物緩釋作用穩(wěn)定，有效延長(zhǎng)藥物作用時(shí)間，且能夠減輕藥物對(duì)鼻黏膜過敏癥狀，解決了普通鼻用制劑生物利用度低，患者順應(yīng)性差等缺點(diǎn)。

1.2 殼聚糖脂質(zhì)體

脂質(zhì)體(liposomes)是一種類似于脂質(zhì)雙層小分子薄膜層的微型固體囊泡，可將各種各類藥物全部包封于其中，是良好的藥物利用載體。

普通脂質(zhì)體在工藝上存在著包封率低、生物利用度低等缺陷，而殼聚糖脂質(zhì)體不僅具有較好的黏附性、生物可降解性、耐菌性，滲透安全性等一系列的生物學(xué)優(yōu)點(diǎn)，而且還可以大幅度提高脂質(zhì)體的包封率及其生物利用度。利用這些特性，已制備出一種外層為黏合劑聚合物，內(nèi)層為聚乙烯吡咯烷酮/聚碳酸酯/藥物的載藥脂質(zhì)體，且作為一種新的給藥系統(tǒng)，該脂質(zhì)體具有高黏附性，高滲透性和低毒性的優(yōu)點(diǎn)，非常適用于口腔給藥[8]。此外，脂質(zhì)體在眼科及基因治療等領(lǐng)域也被廣泛應(yīng)用，如通過制備曲安奈德殼聚糖脂質(zhì)體滴眼液，為黃斑水腫的治療提供一種新路徑與方向[9]。

1.3 殼聚糖涂膜劑

涂膜劑(paints)是近年來用于皮膚潰爛治療的一種新劑型，可以維持持久的血藥濃度。使用時(shí)，醫(yī)生將殼聚糖涂膜劑涂于患者受創(chuàng)部位，利用膜中有機(jī)溶劑充分揮發(fā)后形成的一層白色薄膜保護(hù)傷口，同時(shí)釋放出其成分中所含的有機(jī)藥物，促進(jìn)傷口恢復(fù)，還可以最大限度地減少患者在傳統(tǒng)敷料和繃帶使用及拆除過程中的痛苦。

驗(yàn)證復(fù)方氧氟殼聚糖沙星口腔潰瘍膏涂膜劑療效的臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，用復(fù)方氧氟殼聚糖沙星口腔潰瘍膏外涂膏敷膜涂抹的潰瘍?cè)囼?yàn)組，治療有效率達(dá)97.67%；而用傳統(tǒng)氧氟必泰沙星口腔潰瘍膏潰瘍貼口外敷的對(duì)照組，治療有效率為88.89%[10]。提示，與傳統(tǒng)的治療口腔潰瘍藥物相比，殼聚糖潰瘍涂膜劑生物利用度更好，療效更好。

1.4 殼聚糖復(fù)合藥膜

CTS作為復(fù)合膜材料具有無毒、無刺激、良好的生物相容性和可降解性等生物學(xué)特性，對(duì)于皮膚潰瘍和燒燙傷恢復(fù)的治療效果尤為顯著。

殼聚糖復(fù)合藥膜是將各種中藥的有效藥用成分和CTS經(jīng)微乳化及微膠囊技術(shù)混合后制成的復(fù)合藥膜。 用殼聚糖中藥復(fù)合藥膜治療下肢足部潰瘍，療效顯著[11]。通過4個(gè)月的治療，患者疼痛消失、潰爛部位痊愈，機(jī)體功能恢復(fù)。其原理是殼聚糖復(fù)合制劑的外觀特性為潰瘍面創(chuàng)造一個(gè)密閉而濕潤的環(huán)境，使中藥有效的化學(xué)成分從患者表皮上緩慢地釋出，達(dá)到了“腐肉去除、疼痛消失、創(chuàng)面痊愈和無疤痕”的特殊療效。

1.5 殼聚糖水凝膠

水凝膠(hydrogel)具有優(yōu)秀的吸水特性，能夠吸收大量的水而不溶于水。而CTS具有獨(dú)特的可降解性、生物相容性和安全無毒等生理特性。殼聚糖水凝膠將二者相結(jié)合，在提高藥物生物利用度的同時(shí)，還不會(huì)對(duì)藥物效應(yīng)產(chǎn)生影響。目前，各種以殼聚糖或其衍生物作為載體而制備的水凝膠被用于各個(gè)醫(yī)用領(lǐng)域。 通過向殼聚糖水凝膠中添加納米惠特洛克特制成可注射納米惠特洛克特殼聚糖水凝膠(Ch-nWH composite hydrogel)，作為新型止血?jiǎng)?，?% Ch～4% nWH composite hydrogel注射到大鼠肝臟和股動(dòng)脈損傷模型中[12]。結(jié)果顯示，在滲出和加壓出血條件下，與空白對(duì)照組、注射殼聚糖水凝膠和Floseal(商業(yè)止血?jiǎng)?相比，注射2% Ch～4% nWH復(fù)合水凝膠的血液凝固時(shí)間縮短、出血量最少，故能夠在緊急情況下快速控制出血。HA-QCTS(羥基磷灰石-殼聚糖季銨鹽)復(fù)合水凝膠除了具有優(yōu)良的生物相容性，可降解性，能夠促進(jìn)傷口愈合外，還能殺死傷口部位的細(xì)菌，防止細(xì)菌感染[13]。

2 殼聚糖(CTS)的臨床應(yīng)用

2.1 抗感染

CTS在人體中具有很強(qiáng)的抗菌活性，對(duì)多種細(xì)菌和真菌的繁殖具有明顯的抑制效果，但其抗菌機(jī)制比較復(fù)雜。目前認(rèn)為，CTS的抑菌作用機(jī)制主要有以下幾種:

2.1.1 殼聚糖與金屬陽性離子的螯合作用：Ca2+、Mg2+和Zn2+等金屬陽性離子與CTS之間容易形成螯合物，這些金屬陽性離子是各類微生物細(xì)菌進(jìn)行正常增生和新陳代謝過程所需的重要營養(yǎng)成分，當(dāng)其與CTS螯合后，會(huì)抑制革蘭陽性菌和細(xì)菌中孢子的正常增生和代謝形成，進(jìn)而直接嚴(yán)重影響細(xì)菌微生物及其正常的新陳代謝，起到抑菌作用[14,16]。

2.1.2 阻礙細(xì)胞轉(zhuǎn)錄和翻譯：小分子CTS在進(jìn)入菌體后，不僅能結(jié)合細(xì)胞基質(zhì)中的蛋白質(zhì)，還能與DNA和RNA結(jié)合，進(jìn)而阻礙細(xì)胞轉(zhuǎn)錄和翻譯，導(dǎo)致菌體死亡[15-16]。

2.1.3 激發(fā)真菌的幾丁質(zhì)酶活性：幾丁質(zhì)是真菌細(xì)胞壁的主要成分，CTS激活真菌的幾丁質(zhì)酶活性，導(dǎo)致幾丁質(zhì)過度降解，細(xì)胞壁破裂，真菌死亡[17]。

2.1.4 殼聚糖與細(xì)菌表面的負(fù)電荷相結(jié)合：帶正電荷的CTS分子和帶負(fù)電荷的細(xì)胞膜之間的靜電相互作用導(dǎo)致細(xì)菌細(xì)胞膜的通透性改變，引起細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)大量滲漏，細(xì)菌死亡[15-16]。

2.1.5 殼聚糖吸附在菌體表面形成致密外膜：高分子量CTS與細(xì)菌表面的帶負(fù)電荷蛋白質(zhì)成分結(jié)合后，堆疊沉積形成聚合物密封膜，阻止細(xì)胞內(nèi)外的營養(yǎng)物質(zhì)交換，達(dá)到抑菌殺菌的作用[16]。

2.2 抗腫瘤

CTS的抗腫瘤活性表現(xiàn)在以下3個(gè)方面：1)CTS與腫瘤細(xì)胞表面多出的負(fù)電荷結(jié)合，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞無法生長(zhǎng)繁殖；2)CTS誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā)生凋亡，抑制腫瘤細(xì)胞增殖；3)CTS調(diào)節(jié)機(jī)體免疫機(jī)制，增強(qiáng)機(jī)體免疫力。

CTS主要是通過啟動(dòng)癌細(xì)胞凋亡的機(jī)制而直接殺死人類的癌細(xì)胞，并且CTS還可以有效地提高和促進(jìn)T-淋巴細(xì)胞擴(kuò)散和增殖的能力，以及對(duì)癌細(xì)胞具有強(qiáng)有力的促凋亡作用，誘導(dǎo)促凋亡蛋白分子表達(dá)，使癌細(xì)胞死亡。例如，促凋亡蛋白分子Bax的上調(diào)和抗凋亡蛋白Bcl-2和Bcl-XL的下調(diào)[18]。硒酸殼聚糖能夠通過線粒體途徑誘導(dǎo)人肺腺癌細(xì)胞SPC-A-1凋亡，抑制SPC-A-1細(xì)胞的增殖，達(dá)到抗腫瘤的作用[19]。

殼聚糖藥物對(duì)抗藥性腫瘤藥的作用及其機(jī)制是其被選擇為新型抗藥性腫瘤抗癌藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)載體的一個(gè)重要原因。再加上殼聚糖獨(dú)特的生物化學(xué)特性，使得這些殼聚糖藥物能夠在成功包裹各類新型抗藥性腫瘤抗癌藥物后，大幅度地提高其臨床靶向性，增強(qiáng)其臨床藥效或者減少該類腫瘤藥物的化學(xué)毒性。

2.3 促創(chuàng)傷愈合

CTS不僅有較好的止血活性，可以幫助傷口止血，而且還能夠誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞和成纖維細(xì)胞的增殖以及膠原的形成[20]，使炎性反應(yīng)階段縮短，促進(jìn)傷口愈合和組織再生。

殼聚糖衍生物具有促進(jìn)成纖維細(xì)胞增殖和遷移、膠原沉積和生長(zhǎng)因子分泌的作用[21-22]，從而有效地促進(jìn)和保護(hù)人體面部傷口的修復(fù)愈合。除此之外，CTS還能夠減少創(chuàng)傷愈合過程中的并發(fā)癥:1)預(yù)防瘢痕形成;2)預(yù)防術(shù)后粘連。

2.4 治療陰道感染疾病

CTS獨(dú)特的抗菌性能，使其在治療細(xì)菌和真菌引起的陰道疾病中表現(xiàn)出極好的治療效果。通過觀察分析殼聚糖抗菌凝膠治療混合性陰道炎的臨床療效得知[23]，殼聚糖抗菌凝膠治療混合性陰道炎治療效果(97.6%)較陰道炎常用治療藥物治療效果(85.4%)明顯提升，復(fù)發(fā)率也更低，有效提高了臨床治愈率。此外，對(duì)CTS與臨床抗真菌藥物聯(lián)合治療對(duì)白色念珠菌和熱帶念珠菌引起的真菌性疾病的研究發(fā)現(xiàn)[24]，CTS與目前可用的抗真菌藥物組合顯示出較好的協(xié)同抗真菌效果,為殼聚糖及其衍生物治療真菌性陰道疾病提供了理論和實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

在婦科疾病治療中，CTS除能夠作為藥物載體之外，其優(yōu)異的止血效果同樣受人們青睞。用殼聚糖基愈創(chuàng)非織布給宮頸手術(shù)止血[25]，其觀察組30例的殼聚糖基愈創(chuàng)非織布牢固貼敷于創(chuàng)面，且術(shù)后無出血，一次治愈率達(dá)到100%。

3 問題與展望

綜上所述，殼聚糖藥用制劑作為一個(gè)新興領(lǐng)域，在醫(yī)藥方面具有巨大發(fā)掘潛力。隨著人們對(duì)殼聚糖及其衍生物的不斷深入研究和新型相關(guān)藥物的功能性開發(fā)，它本身具有的無毒性及生物相容性等諸多優(yōu)勢(shì)必將促進(jìn)它在各個(gè)領(lǐng)域中的應(yīng)用，但如何將大量的科研成果實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化是目前急需解決的問題。