周 緯

國家兒童醫(yī)學中心 上海交通大學醫(yī)學院附屬上海兒童醫(yī)學中心（上海 200127）

兒童系統(tǒng)性紅斑狼瘡（childhood-onset systemic lupus erythematosus,cSLE）是一種自身免疫性疾病，以包括皮膚、關(guān)節(jié)在內(nèi)的全身多系統(tǒng)受累、體內(nèi)有大量自身抗體和低補體血癥為主要臨床特點，病程呈復發(fā)與緩解交替，易造成受累臟器不可逆損害，如不及時、合理治療，最終可導致患兒死亡。

SLE病因復雜、高度異質(zhì)性，可能與遺傳、病原微生物感染、紫外線和性激素水平等因素有關(guān)。SLE的病理生理機制包括免疫耐受降低、自身抗體產(chǎn)生、免疫復合物沉積和補體系統(tǒng)激活等，SLE 的臨床癥狀與這些免疫過程相關(guān)[1]。

隨著對SLE認知的提高、治療手段的增加、治療理念和診療方案的不斷優(yōu)化，cSLE 預后明顯改善，現(xiàn)已是慢性、可治性、可控性疾病。

1 cSLE臨床特點

絕大多數(shù)cSLE發(fā)病年齡＞6歲，多數(shù)為亞急性起病。與成年期發(fā)病的SLE患者相比，cSLE更易出現(xiàn)發(fā)熱、乏力等全身癥狀，起病時腎臟受累更多見（占60%）且以腎病綜合征為主，疾病活動度更高，臟器損傷出現(xiàn)更早更嚴重，應用糖皮質(zhì)激素（GC）和免疫抑制劑治療的占比更高且劑量相對較大，疾病本身及治療導致的臟器功能衰竭和死亡率也更高[2-3]。

2 關(guān)注重癥狼瘡

在以風濕性疾病收入兒童重癥監(jiān)護病房（PICU）的患兒中，cSLE 占48%，因此對任何不明原因臟器功能損害或危及生命的患兒都應明確是否為SLE的可能[4]。以下闡述幾種常見的兒童重癥狼瘡。

2.1 血栓性微血管病

血栓性微血管病(thrombotic microangiopathy，TMA)是累及多系統(tǒng)的微血管病，臨床特征是血小板減少、微血管病性溶血性貧血和血管內(nèi)皮嚴重受損導致的臟器缺血性損害。未治療的TMA患者病死率高達90%。SLE發(fā)生TMA可能與抗磷脂抗體、血管性血友病因子裂解酶（ADAMTS 13）抗體或抑制物導致 ADAMTS13酶活性缺乏或補體功能異常等相關(guān)。筆者研究團隊資料顯示，合并TMA患兒血清補體C 3均明顯降低（＜0.18 g/L），抗ds-DNA抗體陽性率高（占82%）[4]。SLE疾病高活動（SLEDAI＞10分）、腎臟受累（特別是Ⅳ型狼瘡性腎炎）和出現(xiàn)急性腎損傷是SLE合并TMA的高危因素。反復外周血涂片檢測裂紅細胞有助于及時識別TMA。

2.2 彌漫性肺泡出血

彌漫性肺泡出血(diffuse alveolar hemorrhage，DAH)是SLE 的一個少見但嚴重、危及生命的合并癥。DAH 往往出現(xiàn)在疾病早期，臨床表現(xiàn)為咳嗽、氣促、呼吸困難、心動過速、低氧血癥，一半以上的患者合并膿毒癥，病死率為42.1%～47.0%。SLE患者滿足以下3 項標準[5]：①至少有1 個肺部體征或癥狀，包括呼吸困難、咳嗽、咯血、低氧血癥，插管或支氣管鏡檢查顯示血液回流；②與基線相比，48 h血紅蛋白下降超過1.5 g/dL；③胸部X線或胸部CT掃描表現(xiàn)為新的彌漫性滲出病變，可診斷為SLE合并DAH。

2.3 狼瘡性腸系膜血管炎

cSLE 患者狼瘡性腸系膜血管炎(lupus mesenteric vasculitis，LMV)的發(fā)生率為2.5%～3.6%。LMV 是SLE 患兒急性腹痛的最常見原因，可占到18.5%～45.5%。LMV繼發(fā)腸道缺血可導致腸穿孔、腸出血和50%的病死率。腹部增強CT是診斷LMV的有效手段，特征是腸擴張、因腸壁顯影異常增強出現(xiàn)同心圓結(jié)構(gòu)和因腸系膜血管充盈表現(xiàn)為梳齒征，還可以有腸壁增厚和腹腔積液[6]。

3 單基因SLE

單基因變異導致的SLE 稱為單基因SLE（monogenic lupus），是cSLE的一種形式，由與免疫反應相關(guān)的基因變異引起，包括固有免疫系統(tǒng)和適應性免疫系統(tǒng)。近年來，隨著全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）技術(shù)的廣泛運用，已發(fā)現(xiàn)了多種導致單基因SLE 的基因變異，這些基因主要參與補體系統(tǒng)、核酸修復、核酸降解和傳感、細胞凋亡和I型干擾素調(diào)控等途徑。單基因SLE雖由不同的基因異常所致，但臨床癥狀相似，并有自身抗體產(chǎn)生，多數(shù)表現(xiàn)為發(fā)病年齡?。ㄍǔ＃? 歲）、癥狀不典型、病情嚴重、對傳統(tǒng)SLE 治療方法反應差、常伴各種感染和有SLE家族史等。盡管單基因SLE只占cSLE患者的一小部分，但它對了解SLE 的病因和發(fā)病機制以及發(fā)現(xiàn)潛在的治療策略提供了重要的路徑[7]。

4 診斷

cSLE 的主要診斷依據(jù)是臨床表現(xiàn)和免疫學特征。cSLE臨床特點是多系統(tǒng)、多器官受累，常見癥狀有：①蝶形紅斑，手掌、足底和指趾端紅斑，日光過敏和脫發(fā)；②關(guān)節(jié)炎或關(guān)節(jié)痛、肌肉疼痛；③血尿，蛋白尿；④血細胞減少；⑤其他，如發(fā)熱、乏力、咳嗽、氣促、腹痛、嘔吐、漿膜炎和神經(jīng)精神癥狀等[2]；免疫學特征為抗核抗體（ANA）、抗Sm 抗體、抗ds-DNA抗體和抗磷脂抗體等自身抗體陽性及明顯的低補體血癥。

2019 年歐洲抗風濕病聯(lián)盟（EULAR）/美國風濕病學會（ACR）制定的SLE分類標準[8]，其靈敏度為 96.1%、特異度為93.4%，較 1997 年ACR SLE分類標準和 2012 年國際協(xié)作組織（SLICC）SLE分類標準均有所提高，能更早、更準確地診斷SLE。該標準將ANA 滴度≥1:80（Hep-2 細胞法）作為診斷入圍標準，然后遵循下列原則作出分類診斷：①如果分類標準項目可被其他比SLE 更符合的疾病解釋，該項目不計分；②分類項目中的表現(xiàn)出現(xiàn)一次即可計分；③需滿足至少1 條臨床標準，且總評分≥10 分，可考慮診斷SLE；④所有標準可在不同時期出現(xiàn)；⑤每個系統(tǒng)的臨床表現(xiàn)只計算最高的加權(quán)標準，其中上述原則①強調(diào)了對每條標準均需排除感染、惡性腫瘤、藥物等原因。2019年EULAR/ACRSLE 分類標準同樣能對單基因SLE 患者進行分類診斷[9]。

需要指出的是，任何SLE 分類標準的靈敏度和特異度均非100%，兒科醫(yī)師依據(jù)患兒的臨床和免疫學特征，參照2019 年EULAR/ACR-SLE 分類標準，綜合分析、去偽存真是正確診斷cSLE的關(guān)鍵。

5 病情評估

5.1 系統(tǒng)性紅斑狼瘡疾病活動指數(shù)（SLEDAI）-2000評分

SLEDAI-2000是評價SLE疾病活動度的常用方法，反應病情的可逆性變化，得分范圍為0～105分，基于SLEDAI-2000評分標準，SLE疾病活動度分為：輕度活動（≤6），中度活動（7～12），重度活動（＞12）?？筛鶕?jù)SLEDAI-2000評分結(jié)果，結(jié)合受累器官的類型和嚴重程度以及醫(yī)師對患兒病情的總體評價，決定治療方案或調(diào)整治療方法。對疾病處于活動期的SLE患兒至少1個月評估1次，對疾病處于穩(wěn)定期的，每3～6個月評估1次[10]。

5.2 SLICC/ACR損傷指數(shù)（SDI）

SDI 評估不可逆的組織和器官損傷[11]，兒科版SDI比成人增加生長障礙和繼發(fā)性性征延遲2項，每年至少評估1次。

5.3 SLE緩解定義

SLE 緩解定義是達標治療（treat-to-target）策略的重要內(nèi)容。既往研究表明，成人期發(fā)病的SLE患者達到無治療臨床緩解（CR）的比例非常低，不到3%，而達到低狼瘡活動狀態(tài)（LLDAS）與達到CR 一樣都與臟器損傷顯著減少相關(guān)[12]。因此cSLE 的臨床管理以LLDAS 為目標，同時嚴格GC減量，是可行的達標治療策略，可能會減少SLE 患兒的器官損害累積和改善健康相關(guān)生活質(zhì)量[13]。LLDAS 定義為[14]：SLEDAI-2000 ≤4，重要器官/系統(tǒng)無活動；與以前評估相比，沒有新的狼瘡疾病活動；醫(yī)師全球評估（PGA，0～3）≤1；潑尼松龍（或等效GC）劑量≤7.5 mg/d；免疫抑制劑和批準的生物制劑常規(guī)劑量維持；治療時CR 定義為[15]：SLEDAI-2000=0，PGA＜0.5，潑尼松（或等效GC）≤5 mg/d，免疫抑制劑維持治療；無治療CR 定義為[15]：SLEDAI-2000=0，PGA＜0.5，不使用GC和其他免疫抑制劑；上述三種疾病緩解定義均允許羥氯喹（HCQ）治療。

6 治療

6.1 cSLE達標治療和治療原則

達標治療已被證明是治療各種疾病的有效策略，包括嚴格的治療調(diào)整，直到達到一個特定的預定目標[16]，這一目標通常是CR，當無法達到CR時，盡可能達到低疾病活動狀態(tài)。cSLE治療應遵循“早期、規(guī)范、個體化”的原則，最大程度地改善和延緩臟器損傷，盡可能減少藥物不良反應及對生長發(fā)育的影響，加強隨訪，改善預后。短期治療目標為盡早控制疾病活動，改善臨床癥狀，達到CR或LLDAS；長期治療目標為實現(xiàn)病情長期持續(xù)緩解，預防和減少疾病復發(fā)，早期預防和控制疾病及藥物所致的長期器官損傷和并發(fā)癥，降低病死率，提高患兒生活質(zhì)量[10]。cSLE應由多學科團隊進行管理，治療方案應由醫(yī)師和患兒/監(jiān)護人共同的決定。cSLE預后可能與獲得的醫(yī)療保障、延遲診斷和治療及依從性差有關(guān)[17]。

6.2 新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）流行期間cSLE管理

應遵守政府防疫規(guī)定，如保持社交距離、佩戴口罩和做好個人衛(wèi)生；不停用免疫抑制藥物，除非有活動性感染，在與傳染病專家討論后作出個體化決定[18]；如果SLE病情穩(wěn)定，并咨詢主治醫(yī)師后，可接種新型冠狀病毒滅活疫苗。

6.3 常用藥物使用原則

6.3.1 羥氯喹（HCQ）具有免疫調(diào)節(jié)、抗血栓形成、降脂和降糖作用[19]，除非有禁忌證，cSLE 患兒均應服用HCQ，劑量≤5 mg·kg-1·d-1（總量＜0.2 g)，需定期眼部檢查。

6.3.2 糖皮質(zhì)激素（GC）應根據(jù)患兒的疾病活動度和器官受累情況制訂個體化的給藥方案，采用能控制病情的最低劑量GC 維持治療已是SLE 達標治療的要求，也有利于患兒生長發(fā)育；如臨床癥狀改善，第3周起GC可減量，≤3個月GC減少到初始劑量的50%，≤6個月GC≤0.2 mg·kg-1·d-1，并逐漸減少至最低劑量（≤5 mg/d）維持，直至停用[20]；危重cSLE可行甲基潑尼松龍沖擊治療，能快速起效[21]。

6.3.3 免疫抑制劑 對HCQ 合用或不合用GC 無反應或 GC無法降低到維持治療時可接受的劑量應考慮加用免疫抑制劑，如甲氨蝶呤（MTX）、霉酚酸酯（MMF）、鈣調(diào)磷酸酶抑制劑（CNI）和硫唑嘌呤（AZA）；伴有明顯臟器受累者，初始治療時即加用免疫抑制劑；環(huán)磷酰胺（CYC）用于嚴重器官損傷或危及生命的SLE治療[22]。

6.3.4 生物制劑 自身反應性B 細胞的異常增殖和分化，產(chǎn)生大量自身抗體，導致免疫炎癥反應是SLE 的主要發(fā)病機制，以靶向B 細胞為主的生物類藥物已在SLE 治療中發(fā)揮了顯著的作用，因此傳統(tǒng)治療與生物制劑聯(lián)合的治療策略，能更好地針對SLE 病因、盡早充分治療、盡快控制疾病活動、減少疾病復發(fā)和傳統(tǒng)藥物的不良反應。貝利尤單抗（Belimumab）在中國已獲批治療成人SLE、cSLE及狼瘡性腎炎（LN）三個適應證，《中國兒童系統(tǒng)性紅斑狼瘡診斷與治療指南》[10]推薦，對于中度活動性cSLE患兒，在激素和/或免疫抑制劑治療的基礎(chǔ)上，靜脈滴注貝利尤單抗（10 mg/kg，前3次每2周給藥1次，隨后每4周給藥1次）可降低嚴重復發(fā)風險和激素用量，提高臨床緩解率。難治性或?qū)藴拭庖咭种浦委煵荒褪?有禁忌證的威脅器官功能的疾病可以使用利妥昔單抗（Rituximab）治療[22]。阿尼魯單抗（Anifrolumab）為 I 型干擾素受體拮抗劑，已獲得治療成人SLE適應證；依庫珠單抗（Eculizumab）為C5抑制劑，僅限于治療存在補體調(diào)節(jié)蛋白變異可能的伴有TMA 的LN患者[23]。

6.4 不同受累臟器及嚴重程度cSLE治療

6.4.1 LN（Ⅲ/Ⅳ±Ⅴ）LN是cSLE最嚴重的臨床表現(xiàn)之一，也是影響預后的主要因素。腎臟病理是LN 診斷和治療選擇的主要依據(jù)。靜脈注射CYC（0.5 g/m2，每月1次，≤6次）或MMF（＜2 g/d）聯(lián)合足量GC（包括靜脈甲基潑尼松龍沖擊）或貝利尤單抗聯(lián)合CYC或MMF和GC誘導治療[24-25]，MMF或AZA維持治療；對CYC或MMF治療無效或復發(fā)或持續(xù)腎病范圍蛋白尿等難治性LN患兒，可MMF聯(lián)合CNI和GC[22，26]或利妥昔單抗治療[27]。

6.4.2 神經(jīng)精神性SLE（NPSLE）靜脈注射CYC聯(lián)合足量GC（包括靜脈甲基潑尼松龍沖擊）誘導治療，MMF或AZA維持治療；難治性患兒可靜脈注射免疫球蛋白G（IVIG）、利妥昔單抗或血漿交換治療；伴癲癇、抑郁和認知功能障礙應對癥治療；伴抗磷脂抗體陽性的血栓栓塞性NPSLE，需抗凝血治療；低劑量阿司匹林可用于預防抗磷脂抗體陽性患兒的血栓形成[18]。

6.4.3 其他嚴重SLE 累及血液、心肺和胃腸道等嚴重SLE可CYC聯(lián)合足量GC（包括靜脈甲基潑尼松龍沖擊）誘導治療，MMF、AZA或CNI維持治療；危重患兒可用利妥昔單抗；IVIG可用于難治性SLE，特別是血液學異常或其他免疫抑制方案有禁忌證時治療；血漿置換可治療TMA和DAH[28]。

6.4.4 輕、中度SLE治療 GC聯(lián)合MTX、MMF或AZA治療，MTX可改善皮膚或關(guān)節(jié)病變[18]；也可聯(lián)合貝利尤單抗治療活動性cSLE 或標準治療無效的cSLE。

6.4.5 其他 避免紫外線輻射，按要求接種疫苗，控制體重、血壓、血糖和血脂，評估生長發(fā)育狀況，監(jiān)測藥物不良反應。

7 結(jié)語

cSLE 腎臟受累最多見，疾病活動度高，臟器損傷出現(xiàn)早，部分以重癥狼瘡起病，＜5 歲發(fā)病、癥狀不典型病例有單基因SLE可能。診斷cSLE時應依據(jù)患兒的臨床和免疫學特征，參照2019EULAR/ACRSLE分類標準，綜合分析，去偽存真，切忌簡單數(shù)條目。以LLDAS 為目標，同時嚴格GC 減量，是cSLE可行的達標治療策略。cSLE 應多學科團隊管理，治療方案由醫(yī)師和患兒/監(jiān)護人共同決定。cSLE 預后可能與獲得的醫(yī)療保障、延遲診斷和治療及依從性差有關(guān)。