金湯明 邵征洋 詹璐

注意缺陷多動(dòng)障礙（ADHD）是一種以認(rèn)知問題為特征的常見兒童精神障礙，對(duì)患兒身心健康、學(xué)業(yè)和甚至在以后工作產(chǎn)生明顯影響。2018 年有Meta 分析顯示兒童ADHD 患病率為5.6%[1]。ADHD 的病因和發(fā)病機(jī)制不清，目前認(rèn)為是多種因素相互作用所致。近年研究發(fā)現(xiàn)，ADHD 與兒童支氣管哮喘有共病現(xiàn)象。支氣管哮喘是兒童最常見的慢性呼吸道疾病，國(guó)內(nèi)有Mete 分析顯示2011—2018 年中國(guó)兒童哮喘患病率為3.3%（95%CI=2.7%～4.0%），與以往研究結(jié)果比較，患病率有所增長(zhǎng)[2]。哮喘給患兒的學(xué)習(xí)、社交、情緒產(chǎn)生不良影響。雖有研究表明，哮喘與ADHD 關(guān)系密切，但仍有爭(zhēng)議。從臨床研究角度看，了解這兩種疾病的關(guān)聯(lián)有助于更好地了解ADHD 病因，并為ADHD 早期預(yù)防及治療提供新的方法，也可以更好地認(rèn)識(shí)哮喘引起的兒童認(rèn)知和行為問題?，F(xiàn)就國(guó)內(nèi)外兒童哮喘與ADHD 的關(guān)系及影響因素、相互作用的可能機(jī)制的相關(guān)研究進(jìn)行綜述。

1 兒童支氣管哮喘與ADHD 相關(guān)性

關(guān)于兒童支氣管哮喘和ADHD 之間的關(guān)系一直是國(guó)內(nèi)外研究的熱點(diǎn)。早年的研究認(rèn)為兩者并不相關(guān)。2005 年Hammerness等[3]對(duì)140 名ADHD 女孩和122 名健康女孩作比較也發(fā)現(xiàn)ADHD 不會(huì)增加患哮喘的風(fēng)險(xiǎn)。但此研究樣本量較小，不具有代表性，且近幾年研究基本都認(rèn)為兩者關(guān)系密切。2011 年Mogensen等[4]通過對(duì)大樣本的隊(duì)列研究顯示，與未患有哮喘的兒童相比，兒童8～9 歲若患有哮喘在13-14 歲時(shí)其父母報(bào)告患兒有多動(dòng)沖動(dòng)（HI）的風(fēng)險(xiǎn)幾乎增加了兩倍，但未發(fā)現(xiàn)和注意力缺陷（IN）有關(guān)，在調(diào)整性別、出生體重和社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位等變量和之前HI和IN 癥狀后，其相關(guān)性依舊顯著，但此項(xiàng)研究關(guān)于兒童ADHD 患病情況是由父母報(bào)告，可能存在回憶偏倚。2015 年Holmberg等[5]對(duì)20072 名9 歲或12 歲瑞典雙胞胎的隊(duì)列分析發(fā)現(xiàn)與沒有哮喘的兒童相比，患有哮喘的兒童患ADHD 的風(fēng)險(xiǎn)幾乎增加了兩倍，這種關(guān)聯(lián)不限于注意力不集中或多動(dòng)癥的多動(dòng)/沖動(dòng)癥狀。反之，ADHD 的兒童患有哮喘的風(fēng)險(xiǎn)也會(huì)增加。2014 年Kwon[6]等對(duì)549 例ADHD 兒童研究發(fā)現(xiàn)有36.6%合并哮喘，相比于3564 例對(duì)照組兒童哮喘發(fā)病率為24.3%，在ADHD 組和對(duì)照組的Logistic回歸模型中，哮喘的相對(duì)危險(xiǎn)度是對(duì)照組的1.60 倍。2020 年Kaas等[7]通過Meta 分析發(fā)現(xiàn)哮喘兒童患有ADHD 的可能性更大，反之亦然（OR=1.52，P＜0.001，I2=60%）。另有研究顯示，服用過抗ADHD 藥物的患者同時(shí)服用哮喘藥物的風(fēng)險(xiǎn)異常高，這些研究都可以說明哮喘和ADHD 之間的關(guān)系[8]。

此外，ADHD 與其他過敏性疾病也有聯(lián)系，Kwon等[6]發(fā)現(xiàn)ADHD 患者變應(yīng)性鼻炎的患病率59.0%，而對(duì)照組為47.0%，在ADHD 組和對(duì)照組的Logistic 回歸模型中，變應(yīng)性鼻炎的相對(duì)危險(xiǎn)度是對(duì)照組的1.38 倍，但未發(fā)現(xiàn)和過敏性結(jié)膜炎，食物、藥物過敏等其他過敏性疾病有關(guān)。一項(xiàng)基于全國(guó)人口的隊(duì)列研究顯示，ADHD 還與特應(yīng)性皮炎、過敏性結(jié)膜炎以及任何這一類疾病相關(guān)[9]。這些結(jié)果支持Pelsser等[10]的假設(shè)，即ADHD 發(fā)病可能有過敏因素。

2 影響支氣管哮喘與ADHD 共病的因素

2.1 哮喘的嚴(yán)重程度 支氣管哮喘根據(jù)臨床表現(xiàn)可分為急性發(fā)作期、慢性持續(xù)期和臨床緩解期三期，哮喘的急性發(fā)作期指突然發(fā)生喘息、氣促、咳嗽、胸悶。兒童支氣管哮喘急性發(fā)作期按病情嚴(yán)重，在≥6 歲的兒童可分為輕度、中度、重度和危重4 級(jí)，在＜6 歲可分為輕度和重度2 級(jí)。2020 年Machluf等[11]對(duì)1987—2010 年期間在一個(gè)招聘中心接受檢查的所有16～19歲北區(qū)新兵發(fā)現(xiàn)，無論是男性還是女性，ADHD 只見于中重度哮喘，輕度哮喘患者未出現(xiàn)ADHD 癥狀，這說明合并ADHD 與哮喘的嚴(yán)重程度有關(guān)。Holmberg等[5]發(fā)現(xiàn)哮喘和ADHD 的關(guān)聯(lián)程度隨哮喘嚴(yán)重程度（哮喘發(fā)作頻率）增加而增加。中度以上的哮喘常出現(xiàn)焦慮、煩躁，因呼吸困難、缺氧較嚴(yán)重而出現(xiàn)注意力不集中、多動(dòng)沖動(dòng)，這些癥狀也與ADHD 的核心癥狀相似。此外治療重度哮喘帶來的壓力也可對(duì)兒童產(chǎn)生心理影響。

2.2 性別因素 多項(xiàng)研究顯示，哮喘和ADHD 的關(guān)聯(lián)有性別差異，但結(jié)果不一致。Tsai等[12]研究發(fā)現(xiàn)與對(duì)照組相比，ADHD 組的哮喘患病率在男性高1.5 倍（95%CI=1.05～2.03）。而Holmberg等[5]研究發(fā)現(xiàn)，多動(dòng)癥患者患哮喘的風(fēng)險(xiǎn)增加，在女性患者中關(guān)聯(lián)性更強(qiáng)。此外，男性和女性共病哮喘和ADHD 時(shí)發(fā)生ADHD 的癥狀有所不同。與僅患有多動(dòng)癥的男孩相比，患有哮喘和多動(dòng)癥的男孩表現(xiàn)出更高水平的軀體化和內(nèi)化癥狀。與單獨(dú)患有多動(dòng)癥的女孩相比，患有哮喘和多動(dòng)癥的女孩表現(xiàn)出更高水平的多動(dòng)/沖動(dòng)、行為問題、焦慮和內(nèi)化行為[13]。

2.3 睡眠障礙 國(guó)內(nèi)外研究均表明哮喘患兒普遍存在睡眠問題[14]。哮喘慢性持續(xù)期的兒童常表現(xiàn)為難以入睡，入睡時(shí)感到焦慮與害怕，難以達(dá)到深度睡眠，導(dǎo)致睡眠覺醒次數(shù)多，睡眠效率低下。兒童正常睡眠結(jié)構(gòu)和睡眠質(zhì)量受損呈低效率睡眠使體力和精力不能恢復(fù)，覺醒后患兒的注意力、完成任務(wù)的計(jì)劃和執(zhí)行過程均受影響，夜間覺醒次數(shù)和異常睡眠行為增多導(dǎo)致患兒表現(xiàn)為多動(dòng)、沖動(dòng)癥狀，與ADHD 癥狀相似[14-15]。這表明注意力缺陷多動(dòng)障礙可由哮喘患兒的睡眠障礙引起，三者之間的關(guān)系密切。嚴(yán)雙琴等[16]研究發(fā)現(xiàn)學(xué)齡前兒童哮喘伴有睡眠障礙時(shí)，ADHD 癥狀的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)明顯增加（OR 值4.30，95%CI=3.06～6.04），學(xué)齡前兒童哮喘和睡眠障礙同時(shí)存在時(shí)，ADHD 癥狀的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)效應(yīng)增加，其效應(yīng)大于兩因素單獨(dú)存在時(shí)的效應(yīng)之和，提示兩因素具有協(xié)同效應(yīng)，且睡眠障礙對(duì)ADHD 癥狀的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)高于哮喘本身。但另有研究顯示過敏性鼻炎伴睡眠障礙時(shí)與ADHD有關(guān)聯(lián)，當(dāng)支氣管哮喘伴睡眠障礙未合并過敏性鼻炎或沒有有過敏性鼻炎病史時(shí)，兩者并未與ADHD表現(xiàn)相關(guān)性，只有在支氣管哮喘合并過敏性鼻炎時(shí)ADHD 風(fēng)險(xiǎn)才升高[17]。表明睡眠障礙是否是影響支氣管哮喘和ADHD 相關(guān)性的因素還存在爭(zhēng)議，還需進(jìn)一步研究。

2.4 兒童ADHD 與母孕期哮喘 兒童ADHD 不僅與自身哮喘有關(guān)，當(dāng)父母患有哮喘尤其是母孕期患有哮喘時(shí)也可以增加兒童ADHD 患病率，2019 年Liu等[18]研究發(fā)現(xiàn)父母患有哮喘的兒童ADHD 的發(fā)病率增加，當(dāng)父母都患有哮喘時(shí)，這種關(guān)聯(lián)更為顯著,而母親患哮喘與后代ADHD 的關(guān)聯(lián)性較父親明顯，這說明子宮暴露在這種關(guān)聯(lián)也可能起著作用。此前，Instanes等[19]對(duì)整個(gè)挪威人口使用Logistic 回歸模型分析顯示，母親在孕期有哮喘等過敏性疾病會(huì)增加后代ADHD 的風(fēng)險(xiǎn)，而Liu等[18]還發(fā)現(xiàn)母親在孕前、孕期和孕后哮喘發(fā)作均會(huì)增加后代哮喘風(fēng)險(xiǎn)，但和發(fā)作次數(shù)無關(guān)。一項(xiàng)對(duì)大規(guī)模且有代表性的人群研究顯示，父母使用哮喘和過敏性鼻炎藥物治療會(huì)增加后代使用ADHD 藥物的風(fēng)險(xiǎn)[8]。后續(xù)有基于人群的研究中觀察到兒童在子宮內(nèi)暴露于β2AA 后患ADHD 的總體風(fēng)險(xiǎn)增加了30%，尤其是在妊娠中期或晚期，而母親在孕前而非孕期使用β2AA 使用的兒童患ADHD 的風(fēng)險(xiǎn)與僅在孕期使用β2AA 的兒童相似，此外，在母親有哮喘病史的兒童中，未觀察到母親使用β2AA 與后代ADHD 之間的關(guān)聯(lián)，這些結(jié)果表明，這種關(guān)聯(lián)更有可能是由于哮喘藥物治療的適應(yīng)癥如哮喘，而不是哮喘藥物本身[20]。Liu等[18]也未發(fā)現(xiàn)孕期使用哮喘藥物與后代ADHD 有關(guān)聯(lián)。因此，上述研究認(rèn)為哮喘母親在母孕期間繼續(xù)并堅(jiān)持服用抗哮喘藥物，孕期停用抗哮喘藥物會(huì)引起哮喘復(fù)發(fā)，從而增加后代ADHD 的風(fēng)險(xiǎn)。此類研究的共同局限性在于病例組和對(duì)照組的錯(cuò)誤分類，如母孕期是否使用抗哮喘藥物是基于在孕期是否被開處抗哮喘處方，而研究沒有說明病例組在購買藥物后是否服藥，未服藥的母親本應(yīng)屬于對(duì)照組而被研究誤納入病例組。因此需要有研究更加嚴(yán)格劃分病例組和對(duì)照組，從而減少誤差。

3 支氣管哮喘和ADHD 相關(guān)性的可能機(jī)制

目前對(duì)支氣管哮喘和ADHD 相關(guān)性的具體機(jī)制還不清楚，我們根據(jù)哮喘和ADHD 的共同病理生理學(xué)改變來推測(cè)兩種疾病相關(guān)性的幾種可能機(jī)制。

哮喘的病理生理學(xué)表現(xiàn)為IgE 分泌過多，嗜酸性和嗜堿性細(xì)胞活性增加，白介素（IL）-4 和IL-5 介導(dǎo)的Th2 表達(dá)增加，調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞介導(dǎo)的IL-10 分泌減少。因此，患有哮喘的兒童表現(xiàn)出促炎性細(xì)胞因子水平的增加，如肥大細(xì)胞衍生的IL-6 和腫瘤壞死因子（TNF）-α，它們可能通過血腦屏障，并影響涉及行為和情緒的神經(jīng)免疫機(jī)制。此外，據(jù)報(bào)道，多動(dòng)癥患者的腦脊液細(xì)胞因子水平介于強(qiáng)迫癥患者（以傾向于促炎細(xì)胞因子為特征）和精神分裂癥患者（傾向于抗炎細(xì)胞因子）之間，先天性促炎細(xì)胞因子TNF-β濃度升高，抗炎細(xì)胞因子IL-4、IL-2 和γ 干擾素水平降低[21]。另有研究發(fā)現(xiàn)IgE 介導(dǎo)的過敏反應(yīng)導(dǎo)致Th2 通路活動(dòng)亢進(jìn)，IL-1、IL-6、TNF-α 等炎性因子濃度升高，這些細(xì)胞因子可透過血腦屏障，激活腦部的神經(jīng)免疫通路，出現(xiàn)情緒、行為的異常，引起ADHD 相關(guān)的臨床表現(xiàn)[22]。因此，哮喘的免疫學(xué)反應(yīng)可能是兩種疾病關(guān)聯(lián)性的可能機(jī)制。

多動(dòng)癥兒童的高哮喘發(fā)病率可能與遺傳關(guān)聯(lián)，一些研究表明多巴胺受體D5（一種多巴胺D1 樣受體）的基因多態(tài)性，與ADHD 行為亞型相關(guān)，Mill等[23]發(fā)現(xiàn)ADHD 與二核苷酸重復(fù)序列D4S615 的一個(gè)等位基因有顯著的關(guān)聯(lián)，而這個(gè)二核苷酸重復(fù)序列位于DRD5 的131kb3′。哮喘通常被認(rèn)為是Th2 型免疫反應(yīng)。然而，最近的研究表明，Th17 型免疫應(yīng)答在這一過程中也起著重要作用，樹突狀細(xì)胞在Ag 特異性細(xì)胞-細(xì)胞相互作用中釋放多巴胺到原始CD4+T 細(xì)胞，進(jìn)而通過多巴胺D1 樣受體誘導(dǎo)Th17 分化，該過程廣泛參與哮喘的發(fā)展[24]。Zhu等[25]應(yīng)用ASSET 進(jìn)行全基因組交叉性狀Meta 分析，以確定與哮喘和ADHD 相關(guān)的基因位點(diǎn)，修剪后發(fā)現(xiàn)7 個(gè)位點(diǎn)與哮喘和多動(dòng)癥顯著相關(guān)。最顯著的單核苷酸多態(tài)性為rs2025758（Pmeta=4.52×10-18，F(xiàn)DRasthma=1.29×10-14，F(xiàn)DRADHD=1.09×10-3），還發(fā)現(xiàn)了哮喘和多動(dòng)癥共有的HLA 位點(diǎn)（前哨SNP:rs3117006，Pmeta=2.81×10-8，F(xiàn)DRasthma=6.61×10-7，F(xiàn)DRADHD=3.13×10-2）。因此，現(xiàn)有文獻(xiàn)似乎支持ADHD 和哮喘可能的共病，但這些多重機(jī)制之間的相關(guān)性尚未闡明。

海馬體是一個(gè)參與記憶形成的大腦區(qū)域，對(duì)于空間和情景長(zhǎng)期記憶包括工作記憶的獲得、鞏固和檢索至關(guān)重要。海馬體對(duì)多種毒素敏感，包括皮質(zhì)類固醇過量和缺氧。Carlson等[26]的一項(xiàng)控制總腦容量和人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征的線性回歸顯示，哮喘患者的總海馬體積、右側(cè)海馬體積和左側(cè)海馬體積顯著小于無哮喘人群，男性哮喘患者的總海馬體積比非哮喘男性小3.0%，而女性哮喘患者的總海馬體積僅比非哮喘女性小0.6%，因此這種相關(guān)性在男性中顯著，但在女性中不顯著。這些差異完全是由合并ADHD亞型相應(yīng)的腦容量減少所驅(qū)動(dòng)的，而注意力不集中ADHD 的海馬體積與對(duì)照組相比沒有顯著的差異。研究說明哮喘（男性）和ADHD 都與大腦結(jié)構(gòu)差異有關(guān)（海馬體積變?。Ｒ虼?，海馬體可能是哮喘和ADHD 的連接紐帶，這種聯(lián)系的具體機(jī)制尚待研究。

孕期哮喘與后代ADHD 之間的關(guān)聯(lián)與母體免疫激活有關(guān)。哮喘的特征是促炎狀態(tài)，有研究發(fā)現(xiàn)哮喘會(huì)在胎盤中引發(fā)炎癥反應(yīng)，并可能激活胎兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)中大腦的常駐免疫細(xì)胞小膠質(zhì)細(xì)胞[27]。胎兒小膠質(zhì)細(xì)胞在神經(jīng)發(fā)育過程中起著關(guān)鍵作用，包括軸突引導(dǎo)、突觸修剪和凋亡細(xì)胞的去除。激活的小膠質(zhì)細(xì)胞會(huì)釋放促炎細(xì)胞因子和其他蛋白質(zhì)，這些蛋白質(zhì)在高水平時(shí)可能對(duì)神經(jīng)元有毒，并有可能在敏感窗口期間破壞大腦發(fā)育，導(dǎo)致神經(jīng)行為和認(rèn)知障礙的風(fēng)險(xiǎn)增加。產(chǎn)前促炎狀態(tài)與ADHD 相關(guān)行為之間的關(guān)聯(lián)的臨床研究較少。在一項(xiàng)測(cè)量與ADHD 相關(guān)的生命早期炎癥標(biāo)志物的人類研究中，在唯一一項(xiàng)測(cè)量早期炎癥標(biāo)志物與多動(dòng)癥相關(guān)的人類研究中，與同性雙胞胎相比，在大約9 歲時(shí)多動(dòng)癥癥狀得分較高的雙胞胎在出生后5 天采集的血斑中的經(jīng)胎盤獲得性肺炎球菌多糖14（PnPs14）抗體水平顯著較高[28]。

4 小結(jié)

綜上所述，盡管支氣管哮喘和ADHD 之間的相關(guān)性仍有爭(zhēng)議，但大部分研究認(rèn)為支氣管哮喘可以增加兒童ADHD 風(fēng)險(xiǎn)，反之亦然。然而大多數(shù)對(duì)兩種疾病相關(guān)性的研究屬于橫斷面研究，這限制了研究哮喘和多動(dòng)癥之間的作用方向的可能性。由于過敏性疾病與多動(dòng)癥具有共同的病因，因此尚不清楚多動(dòng)癥癥狀是否是支氣管哮喘的繼發(fā)癥狀。為了檢查ADHD 作為過敏性疾病的繼發(fā)癥狀，前瞻性研究比橫斷面研究更合適。對(duì)于兩種疾病關(guān)聯(lián)性的機(jī)制的認(rèn)識(shí)尚且處于兩種疾病的共同病理生理學(xué)表現(xiàn)，兩者之間共病的具體機(jī)制尚待進(jìn)一步研究。