劉尚尚 王作飛(通信作者)

271000 棗莊市立醫(yī)院消化內(nèi)科1，山東棗莊

271000 棗莊市市中區(qū)人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科2，山東棗莊

特發(fā)性肺纖維化屬于一種進(jìn)行性、慢性間質(zhì)性肺疾病，從確診起患者生存期約3～5年[1]?，F(xiàn)階段，有關(guān)特發(fā)性肺纖維化的具體發(fā)病原因尚不清楚，然而肺泡上皮細(xì)胞相關(guān)發(fā)病機制逐漸受到更多重視。臨床研究結(jié)果顯示，肺泡上皮細(xì)胞受到一些未知因素的持續(xù)影響出現(xiàn)凋亡或者損傷，因為持續(xù)暴露而導(dǎo)致上皮下間質(zhì)出現(xiàn)過度修復(fù)，該過程的特點主要為成纖維細(xì)胞活化，最終出現(xiàn)肺纖維化[2]。病毒感染、金屬粉塵暴露、某些木材和藥物、年齡、吸煙、遺傳易感性等與上皮細(xì)胞的凋亡、損傷密切相關(guān)。特發(fā)性肺纖維化患者容易發(fā)生胃食管反流病，而胃食管反流病引起的微量胃內(nèi)容物吸入則可能是特發(fā)性肺纖維化患者出現(xiàn)肺泡上皮細(xì)胞損傷的主要原因。對胃食管反流病進(jìn)行積極治療，進(jìn)而對特發(fā)性肺纖維化患者的預(yù)后進(jìn)行改善，成為現(xiàn)階段臨床研究重點[3]。本文主要分析特發(fā)性肺纖維化與胃食管反流病的關(guān)系，以期為特發(fā)性肺纖維化的防治提供指導(dǎo)。

胃食管反流與特發(fā)性肺纖維化病情的關(guān)系

在所有特發(fā)性肺纖維化患者中，存在胃食管反流的患者人數(shù)占比高達(dá)87%，明顯高于普通人群。出現(xiàn)這種情況可能是由于跨膈壓增加、胸內(nèi)負(fù)壓增加、肺容積縮小等因素導(dǎo)致。這種機制所引起的胃內(nèi)容物反流，在纖維化逐漸加劇的過程中會變得更加頻繁，然而，在全部的胃食管反流患者中，大約有90%患者無顯著癥狀[4]。通過對比單純胃食管反流患者與特發(fā)性肺纖維化伴胃食管反流患者的臨床資料發(fā)現(xiàn)，二者的食管下段括約肌蠕動及張力雖然并無異常，然而特發(fā)性肺纖維化伴胃食管反流患者的食管上端括約肌張力更佳，而且近端食管酸液暴露更加明顯，表明特發(fā)性肺纖維化患者更容易發(fā)生吸入。在近端反流現(xiàn)象逐漸加劇的過程中，支氣管肺泡灌洗液(BALF)中的胃蛋白酶含量也會逐漸增加。有臨床研究表明，病灶左右不對稱的特發(fā)性肺纖維化患者更容易發(fā)生胃食管反流[5]。此類患者處于睡眠狀態(tài)時下部肺臟的纖維化程度更加顯著，而且進(jìn)展也更快。胃食管反流所引起的吸入可能是特發(fā)性肺纖維化病情發(fā)展的主要因素之一。但需要注意的是，胃食管反流對纖維化的促進(jìn)關(guān)系不只局限于病灶左右不對稱的特發(fā)性纖維化患者。胃食管反流還可能引起肺功能減退，增加急性加重的頻率。同時，胃食管反流與肺移植患者閉塞性細(xì)支氣管炎的發(fā)生也存在顯著相關(guān)性。

慢性吸入與特發(fā)性肺纖維化特點的分析

胃食管反流引起的持續(xù)、微量吸入可能會在一定程度上損傷肺部，然而臨床中吸入對患者的影響，與特發(fā)性肺纖維化的表現(xiàn)存在不同。吸入性炎癥不僅會引發(fā)吸入性肺炎，而且可能出現(xiàn)對生命安全可造成嚴(yán)重威脅的急性呼吸窘迫綜合征。吸入性炎癥的病情常為惡化或痊愈，而特發(fā)性肺纖維化則表現(xiàn)為持續(xù)進(jìn)展，二者的臨床經(jīng)過并不相同[6]。

在影像特點方面，吸入性炎癥與特發(fā)性肺纖維化不同。吸入性炎癥主要表現(xiàn)為磨玻璃樣陰影或炎癥樣浸潤影。蜂窩樣改變是特發(fā)性肺纖維化的主要高分辨率CT 特點。對于特發(fā)性肺纖維化患者，其病情可能存在差異，然而其影像學(xué)特征大致相同[7]?，F(xiàn)階段有關(guān)吸入性炎癥能否轉(zhuǎn)變成蜂窩肺，臨床中還缺乏報告證實。所以從影像學(xué)方面進(jìn)行分析，無法將胃食管反流確定為特發(fā)性肺纖維化的最初發(fā)生因素。

在肺部病理表現(xiàn)方面，吸入性炎癥與特發(fā)性肺纖維化不同。吸入性炎癥主要表現(xiàn)為異物巨細(xì)胞、細(xì)支氣管炎、含脂質(zhì)豐富的肺泡巨噬細(xì)胞。動物實驗結(jié)果發(fā)現(xiàn)存在以支氣管為中心的機化性肺炎及炎癥，吸入也可能導(dǎo)致人類機化性肺炎[8]。特發(fā)性肺纖維化的病理特點包括纖維化、廣泛的成纖維細(xì)胞抗凋亡、肺泡上皮細(xì)胞凋亡。吸入性炎癥無廣泛上皮細(xì)胞凋亡、纖維化，炎癥期間的肌成纖維細(xì)胞會出現(xiàn)自然凋亡。從病理特點分析發(fā)現(xiàn)，兩者存在明顯差異。

在發(fā)病率方面，吸入性炎癥與特發(fā)性肺纖維化不同。在人群中，胃食管反流具有較高的發(fā)病率，亞洲國家、西方國家的胃食管反流發(fā)生率分別為6%～10%、10%～20%[9]。特發(fā)性肺纖維化發(fā)病率為50/10萬，甚至更低。從概率上分析，胃食管反流不是特發(fā)性肺纖維化的重要致病因素。相關(guān)臨床研究結(jié)果表明，采用抗反流手術(shù)治療能顯著改善胃食管反流患者的肺功能，胃食管反流會在一定程度上影響氣道功能[10]。

吸入性炎癥和特發(fā)性肺纖維化雖然存在不同之處，然而也不能排除以下可能。如果肺臟出現(xiàn)廣泛的肺泡上皮細(xì)胞凋亡，吸入引起的損傷表現(xiàn)和常人存在差異。對于特發(fā)性肺纖維化患者來講，其BALF 中的酸度較高。對于正常人群來講，這種刺激可能并不會引起肺纖維化，然而對于特發(fā)性肺纖維化患者來講，其已存在上皮細(xì)胞損傷，則可能無典型的炎癥浸潤影和臨床表現(xiàn)，而僅存在纖維化及氣喘。此時胃食管反流雖然不是特發(fā)性肺纖維化的最初發(fā)病環(huán)節(jié)，但卻是最主要的推動因素。還應(yīng)不斷積累循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，以進(jìn)一步驗證該假設(shè)。現(xiàn)階段的研究發(fā)現(xiàn)，胃食管反流引起特發(fā)性肺纖維化的猜測還缺少充分、有力的證據(jù)。

抗酸藥物治療特發(fā)性肺纖維化

臨床研究發(fā)現(xiàn)，采用抗酸治療能有效減緩特發(fā)性肺纖維化患者的用力肺活量下降速率，降低急性加重的發(fā)生風(fēng)險，延長其生存期[11]。在中位生存期方面，接受抗酸治療的特發(fā)性肺纖維化患者為1 967 d，沒有接受抗酸治療的患者則為896 d，除此之外，采用抗酸治療還能將放射學(xué)纖維化評分明顯降低。另外，有臨床研究發(fā)現(xiàn)，采用抗酸藥物治療胃食管反流，能使特發(fā)性肺纖維化患者的急性加重次數(shù)減少，將死亡率明顯降低[12]。與抑酸劑使用時間＜4 個月的患者比較，抑酸劑使用時間≥4 個月的患者出現(xiàn)特發(fā)性肺纖維化相關(guān)病死率的風(fēng)險更低[12]。質(zhì)子泵抑制劑不僅能讓肺纖維化程度明顯減輕，而且抗炎效果也比較理想。特發(fā)性肺纖維化伴胃食管反流患者在接受抗酸劑治療時，重復(fù)胃食管反流監(jiān)測結(jié)果顯示，有63%的患者是因為治療力度不足所引起，所以抗酸藥物的給藥劑量也會在一定程度上影響治療效果。質(zhì)子泵抑制劑雖然能對酸反流進(jìn)行有效抑制，卻不能將非酸反流有效減輕或者對反流本身進(jìn)行抑制。有學(xué)者通過對特發(fā)性肺纖維化患者的臨床資料進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，約有2/3 的反流物性質(zhì)表現(xiàn)為混合性[13]。這也是有些患者在接受質(zhì)子泵抑制劑治療時效果不理想的原因之一。采用高劑量抑酸劑對特發(fā)性肺纖維化伴咳嗽患者進(jìn)行治療時，雖然能明顯減少酸反流事件，然而卻顯著增加了非酸反流事件，表明采用抑酸治療不能將反流所造成的全部臨床問題解決?？傮w分析發(fā)現(xiàn)，采用抗酸治療能減輕特發(fā)性肺纖維化。

外科手術(shù)治療特發(fā)性肺纖維化伴胃食管反流

對于特發(fā)性肺纖維化患者存在的胃食管反流問題，經(jīng)抑酸劑并不能徹底解決，雖然采用抑酸劑治療能讓反流物酸度明顯下降，但不能對非酸反流進(jìn)行有效控制。檢測結(jié)果如果發(fā)現(xiàn)存在非酸反流，而且抑酸劑治療效果較差，或考慮到長時間抗酸治療的藥物不良反應(yīng)、電解質(zhì)吸收不良、感染等潛在風(fēng)險，則可以采用外科手術(shù)治療。有臨床研究發(fā)現(xiàn)，采用胃底折疊術(shù)治療特發(fā)性肺纖維化患者，其氧合度并沒有進(jìn)一步惡化，而并沒有接受胃底折疊術(shù)治療的患者，其氧合度進(jìn)行性降低[14]。另外，接受胃底折疊術(shù)、未接受胃底折疊術(shù)治療的特發(fā)性肺纖維化患者的中位生存時間分別為2 252 d、1 019 d。結(jié)果表明，手術(shù)能使非酸反流、弱酸反流以及酸反流明顯減少，比藥物治療效果更加理想。

肺移植患者接受抗胃食管反流治療

對于肺移植患者來講，術(shù)后發(fā)生胃食管反流的概率為48%～76%；同時反流常存在顯著的膽酸及胃酸吸入。有臨床研究發(fā)現(xiàn)，在18 例接受肺移植術(shù)治療的患者中，術(shù)后1 個月內(nèi)在11 例患者的BALF 中檢測發(fā)現(xiàn)存在胃蛋白酶，由此可見閉塞性細(xì)支氣管炎的發(fā)生與胃食管反流存在顯著相關(guān)性[15]。肺移植患者雖然接受抗酸藥物治療，但是術(shù)后依然有50%的患者存在以膽酸反流為主要特征的非酸反流，在BALF 中也存在膽酸。因為膽酸是導(dǎo)致閉塞性細(xì)支氣管炎的主要因素，所以在防治閉塞性細(xì)支氣管炎時，與抗酸藥物治療相比較，抗反流手術(shù)的治療效果更加理想。

治療閉塞性細(xì)支氣管炎的意義

特發(fā)性肺纖維化患者發(fā)生閉塞性細(xì)支氣管炎的風(fēng)險較高。在接受抗酸治療的患者中，閉塞性細(xì)支氣管炎患者的占比也較高。閉塞性細(xì)支氣管炎與夜間胃食管反流存在顯著相關(guān)性。胸腔內(nèi)負(fù)壓升高，反復(fù)牽拉會導(dǎo)致下位食管括約肌張力下降，進(jìn)而促進(jìn)反流發(fā)生，導(dǎo)致胃食管反流加重。臨床中應(yīng)更加關(guān)注胃食管反流合并閉塞性細(xì)支氣管炎患者，不論是吸入程度還是反流程度，其程度均更加顯著。采用持續(xù)氣道正壓通氣對閉塞性細(xì)支氣管炎患者進(jìn)行治療，能讓夜間胃食管反流的發(fā)生風(fēng)險明顯降低。

小 結(jié)

有關(guān)胃食管反流是否會導(dǎo)致間質(zhì)性肺炎，現(xiàn)階段還缺乏證據(jù)支持，然而卻有文獻(xiàn)證明，胃食管反流病是特發(fā)性肺纖維化進(jìn)展的因素[16]。筆者發(fā)現(xiàn)，采用抗酸治療不但能明顯減輕急性加重風(fēng)險，顯著改善肺功能，而且能明顯延長生存時間。因此，在特發(fā)性肺纖維化患者中，可采用抗酸藥物治療。在對肺移植患者的閉塞性細(xì)支氣管炎進(jìn)行預(yù)防時，采用抗反流手術(shù)能取得顯著療效。如果無法有效控制反流癥狀，或者存在客觀證據(jù)表明依然存在顯著反流，則可以采用手術(shù)治療。