劉 靜，王 菲

（重慶市永川區(qū)人民醫(yī)院，重慶 402160）

孤立性小腿深靜脈血栓（ICDVT）是一種周圍型下肢深靜脈血栓。其定義為局限在膝下深靜脈系統(tǒng)中的血栓，包括脛前靜脈血栓、脛后靜脈血栓、腓靜脈血栓及小腿肌間靜脈血栓（CMVT）[1]。孤立性小腿肌間靜脈血栓（IMCVT）是ICDVT 的一個(gè)分支，其泛指局限于小腿比目魚(yú)肌及腓腸肌靜脈叢內(nèi)的血栓。在此病初發(fā)時(shí)，由于患者病變靜脈叢管腔細(xì)小且不對(duì)小腿整體靜脈回流產(chǎn)生影響，其相關(guān)炎癥反應(yīng)相對(duì)較輕[2]。此病患者的臨床表現(xiàn)較為隱匿，因此常被忽視。早在20 世紀(jì)60 年代，研究人員就已提出，比目魚(yú)肌靜脈叢是小腿深靜脈血栓患者最常見(jiàn)的病變靜脈[3]。近年來(lái)，隨著超聲影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展，IMCVT 的檢出率不斷提高。IMCVT 患者若未能及時(shí)接受治療，其靜脈血栓可能會(huì)向近心端蔓延，嚴(yán)重時(shí)甚至可導(dǎo)致其發(fā)生肺栓塞。但目前臨床上關(guān)于IMCVT 的規(guī)范治療仍缺乏足夠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。本文現(xiàn)就IMCVT 臨床治療的研究進(jìn)展綜述如下。

1 IMCVT 的臨床治療

1.1 抗凝治療

抗凝治療是IMCVT 的基礎(chǔ)治療方法，通過(guò)進(jìn)行抗凝治療可延長(zhǎng)患者的凝血時(shí)間，并抑制血栓的形成與蔓延。國(guó)外第一個(gè)關(guān)于IMCVT 治療原則的研究是2001 年Schwarz 等[4]進(jìn)行的一項(xiàng)小樣本隨機(jī)研究。在該研究中，研究者將80 例IMCVT 患者分為彈力支持治療組和抗凝組，分別進(jìn)行10 d的抗凝治療和彈力支持治療。研究結(jié)果顯示，彈力支持治療組患者中約有25% 左右的患者發(fā)生了下肢深靜脈血栓形成，抗凝組患者未發(fā)生下肢深靜脈血栓形成?？梢?jiàn)，抗凝治療可阻止IMCVT 進(jìn)一步發(fā)展為下肢深靜脈血栓形成。有研究人員[5]將406 例IMCVT 患者分為未抗凝組、預(yù)防性抗凝組及抗凝治療組。對(duì)預(yù)防性抗凝患者進(jìn)行預(yù)防性抗凝處理，對(duì)抗凝治療組患者進(jìn)行抗凝治療，對(duì)未抗凝組患者不進(jìn)行任何抗凝干預(yù)。然后對(duì)各組人員進(jìn)行長(zhǎng)達(dá)7.5 個(gè)月的隨訪。結(jié)果顯示，與其余兩組患者相比，抗凝治療組患者深靜脈血栓事件的發(fā)生率更低，其血管再通率更高。有研究指出，進(jìn)行抗凝治療不僅可顯著降低IMCVT 繼發(fā)靜脈血栓事件的發(fā)生率，并可提高相關(guān)血管的再通率[6]。而對(duì)于如何進(jìn)行抗凝治療及抗凝治療的時(shí)限目前臨床上尚未得出統(tǒng)一定論。國(guó)外研究人員[7]提出，無(wú)較大出血風(fēng)險(xiǎn)的IMCVT 患者應(yīng)考慮進(jìn)行抗凝治療15 ～30 d。存在深靜脈血栓形成高危因素的IMCVT 患者，則可考慮進(jìn)行更長(zhǎng)時(shí)間的抗凝治療。抗凝時(shí)間長(zhǎng)短還應(yīng)進(jìn)一步根據(jù)患者靜脈血栓相關(guān)危險(xiǎn)因素、出血風(fēng)險(xiǎn)、激發(fā)靜脈血栓事件的危險(xiǎn)因素（腫瘤、長(zhǎng)期臥床等）及相關(guān)多中心、大樣本、前瞻性研究的經(jīng)驗(yàn)來(lái)制定。美國(guó)胸科醫(yī)師學(xué)會(huì)制定的第十版《靜脈血栓類疾病抗血栓治療指南》（ACCP-10）中指出，無(wú)癥狀、無(wú)血栓蔓延危險(xiǎn)因素的患者可考慮不進(jìn)行抗凝治療，改為進(jìn)行為期2 周的影像學(xué)隨訪；若血栓向近心端蔓延則需進(jìn)行抗凝治療，以延長(zhǎng)凝血時(shí)間，預(yù)防血栓繼續(xù)進(jìn)展及復(fù)發(fā)[8]。國(guó)外研究人員[9]對(duì)49 例存在并發(fā)小腿深靜脈血栓風(fēng)險(xiǎn)的骨科疾病患者進(jìn)行了長(zhǎng)達(dá)3 年的回訪研究（其中約有一半的患者接受了抗凝治療）。結(jié)果顯示，進(jìn)行及時(shí)有效的抗凝處理可降低血栓并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。有研究證實(shí)，目前臨床上常用的抗凝藥物（包括肝素、低分子肝素及華法林等）均可在IMCVT 的預(yù)防方面發(fā)揮較好的作用。肝素是經(jīng)典胃腸外應(yīng)用抗凝藥，可作用于抗凝血酶，抑制凝血酶及凝血X 因子的活性。近年來(lái)，此藥被廣泛應(yīng)用于體外循環(huán)、介入治療及血液透析中[10]。低分子肝素具有應(yīng)用方便、出血等不良反應(yīng)較少的優(yōu)勢(shì)，是治療下肢深靜脈血栓最常用的胃腸外應(yīng)用抗凝藥物。國(guó)內(nèi)研究人員[11]在研究中分別于術(shù)前48 h、24 h、12 h及術(shù)后12 h 應(yīng)用低分子肝素對(duì)骨折患者進(jìn)行治療。結(jié)果顯示，術(shù)前48 h、24 h、12 h 及術(shù)后12 h接受治療的患者發(fā)生靜脈血栓的概率分別為4%、12.5%、14.78% 及34.78%。國(guó)外研究人員[12]通過(guò)對(duì)454 例ICDVT 患者進(jìn)行分組研究，為治療組患者聯(lián)用華法林與肝素等進(jìn)行至少30 d 的抗凝治療，對(duì)對(duì)照組患者進(jìn)行常規(guī)的抗凝處理。結(jié)果顯示，治療組患者血栓向近心端蔓延及肺栓塞的發(fā)生率顯著低于對(duì)照組患者。這表明，聯(lián)用華法林與肝素等對(duì)ICDVT 患者進(jìn)行長(zhǎng)時(shí)間的抗凝治療可顯著降低其血栓向近心端蔓延及肺栓塞的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。華法林需將體內(nèi)有活性的凝血因子盡數(shù)消耗后才可起效，顯效較慢，治療時(shí)間窗較窄。在應(yīng)用此藥期間，需定期抽血檢測(cè)凝血功能[13]。與傳統(tǒng)的抗凝劑相比，新型抗凝劑（如凝血酶直接抑制劑及Xa 因子抑制劑）具有諸多優(yōu)勢(shì)。凝血酶直接抑制劑可將血纖維蛋白原特異性水解為纖維蛋白，從而可抑制血小板的聚集。目前臨床上常用的凝血酶直接抑制劑包括水蛭素、阿加曲班等[14]。但這類藥物治療窗口狹窄且需經(jīng)靜脈途徑給藥。相比之下，Xa 因子抑制劑具有更好的抗凝效果，可阻滯凝血放大效應(yīng)。目前臨床上常用的此類藥物包括黃達(dá)肝葵鈉、利伐沙班等。利伐沙班已在2012 年被FDA 批準(zhǔn)用于防治下肢深靜脈血栓及肺栓塞。國(guó)內(nèi)研究人員[15]將100 例脊柱手術(shù)后出現(xiàn)MCVT 的患者分為三組，并分別應(yīng)用利伐沙班（術(shù)后6 h 開(kāi)始口服，10 mg/次，1 次/d）、依諾肝素（術(shù)后6 h 開(kāi)始皮下注射，4000 UI/次，1 次/d）及低分子肝素鈣（術(shù)后12 h 開(kāi)始皮下注射，5000 UI/次，1 次/d）進(jìn)行治療。結(jié)果顯示，用利伐沙班與低分子肝素鈣對(duì)MCVT 患者進(jìn)行治療的效果較好，且安全性較高。國(guó)外研究人員也通過(guò)試驗(yàn)對(duì)利伐沙班抗凝的作用與安全性給予了證實(shí)。研究人員認(rèn)為，利伐沙班可顯著提高周圍型下肢深靜脈血栓患者的血栓清除率。此藥可在短時(shí)間內(nèi)達(dá)到血漿峰濃度且生物利用度較高。有研究指出，利伐沙班可與Xa 因子的活性位點(diǎn)結(jié)合，激活組織凝血酶原，從而可發(fā)揮抗凝作用。近年來(lái)，臨床上開(kāi)始嘗試采用中西醫(yī)結(jié)合療法對(duì)IMCVT 患者進(jìn)行治療。國(guó)內(nèi)研究人員在進(jìn)行常規(guī)治療的基礎(chǔ)上對(duì)骨折術(shù)后患者進(jìn)行脈絡(luò)寧針劑靜脈滴注及低分子肝素鈣皮下注射。治療1 個(gè)月后，患者的各項(xiàng)凝血功能指標(biāo)均顯著優(yōu)于單獨(dú)應(yīng)用低分子肝素鈣進(jìn)行治療的患者?？梢?jiàn)，用中西醫(yī)結(jié)合療法治療IMCVT 可有效地消融患者的血栓，改善其下肢功能，且安全性較高。

1.2 溶栓治療

進(jìn)行溶栓治療主要是指經(jīng)靜脈注射溶栓藥物，以溶解血栓，使阻塞的血管再通。目前臨床上常用的溶栓藥物以鏈激酶、尿激酶及重組組織型纖溶酶原激活物為主，尤其以尿激酶的應(yīng)用最為廣泛[16]。以往臨床上多認(rèn)為在血栓患者發(fā)病1 周內(nèi)對(duì)其進(jìn)行治療的效果最佳。在血栓患者的病程超過(guò)1 個(gè)月后，對(duì)其進(jìn)行溶栓治療的效果往往較差。而現(xiàn)階段臨床上多認(rèn)為，對(duì)于部分慢性血栓形成患者，在其病程的各個(gè)階段對(duì)其進(jìn)行溶栓治療均可獲得不同程度的效果。一般來(lái)說(shuō)，臨床上多采用經(jīng)患肢足背靜脈注入尿激酶的方式對(duì)下肢靜脈血栓患者進(jìn)行治療。國(guó)內(nèi)研究人員[17]將43 例IMCVT 患者分為對(duì)照組和觀察組，對(duì)對(duì)照組患者進(jìn)行單純抗凝治療，在此基礎(chǔ)上對(duì)觀察組患者進(jìn)行尿激酶溶栓治療。結(jié)果顯示，觀察組患者出院時(shí)及出院后3 個(gè)月血栓的清除率均達(dá)到95.00%，對(duì)照組患者出院時(shí)及出院后3 個(gè)月血栓的清除率分別為65.22%、78.26%，觀察組患者出院時(shí)及出院后3 個(gè)月血栓的清除率均顯著高于對(duì)照組患者。這表明，應(yīng)用尿激酶溶栓聯(lián)合抗凝療法治療IMCVT 的效果較好，可提高患者血栓的清除率。重組鏈激酶多通過(guò)基因工程技術(shù)合成后獲得，可使纖溶酶原轉(zhuǎn)化為纖溶酶并溶解血栓，但該藥的價(jià)格較為昂貴，其臨床應(yīng)用相對(duì)受限。重組組織型纖溶酶原激活物（rt-PA）多用于沖擊治療，具有療效好、溶栓作用強(qiáng)的優(yōu)點(diǎn)。

1.3 下腔靜脈濾器（IVCF）的臨床應(yīng)用

ICVF 早在二十世紀(jì)六十年代就已經(jīng)開(kāi)始應(yīng)用于對(duì)肺栓塞的預(yù)防。大量的研究表明，為存在肺栓塞高危因素的患者應(yīng)用IVCF 預(yù)防肺栓塞可有效地降低其肺栓塞的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。近年來(lái)，隨著臨床研究的不斷深入及相關(guān)技術(shù)的改進(jìn)與更新，ICVF 已廣泛應(yīng)用于對(duì)來(lái)自下肢的大塊脫落血栓進(jìn)行攔截，從而可在預(yù)防致命性肺栓塞的發(fā)生方面發(fā)揮重要作用。但目前臨床上對(duì)于ICVF 置入術(shù)的適應(yīng)證仍存在較大爭(zhēng)議。部分學(xué)者[18]認(rèn)為，接受大型外科手術(shù)的患者發(fā)生肺栓塞的風(fēng)險(xiǎn)較高，應(yīng)為其留置臨時(shí)型IVCF，以預(yù)防其發(fā)生肺栓塞。而對(duì)于已并發(fā)IMCVT 的患者是否應(yīng)于接受大型外科手術(shù)前留置IVCF 來(lái)預(yù)防肺栓塞目前臨床上仍無(wú)統(tǒng)一意見(jiàn)。在下腔靜脈內(nèi)成功留置IVCF 理論上來(lái)說(shuō)可實(shí)現(xiàn)對(duì)直徑超過(guò)3 mm 栓子的攔截（直徑不超過(guò)3 mm 的栓子誘發(fā)肺栓塞的風(fēng)險(xiǎn)較低）。研究人員[19]采用彩超技術(shù)對(duì)MCVT 患者比目魚(yú)肌靜脈叢內(nèi)的血栓及腓腸肌靜脈叢內(nèi)血栓的大小進(jìn)行測(cè)量后發(fā)現(xiàn)，158 處比目魚(yú)肌靜脈血栓的平均直徑為（7.9±3.1）mm，平均長(zhǎng)度為（2.1±0.7）cm ；147 處腓腸肌靜脈血栓的平均直徑為（6.4±2.0）mm，平均長(zhǎng)度為（1.7±0.5）cm。一項(xiàng)研究指出，MCVT 的直徑一旦超過(guò)7 mm，將成為誘發(fā)肺栓塞的高危因素。當(dāng)MCVT 直徑小于IVCF 的最大通過(guò)直徑，IVCF 是否還能發(fā)揮預(yù)防肺栓塞的作用是目前臨床上研究的重點(diǎn)。目前大部分研究人員均認(rèn)為，對(duì)大部分栓子較大的下肢靜脈血栓患者來(lái)說(shuō)，留置IVCF 是有效且必要的，但在應(yīng)用前應(yīng)先對(duì)患者的病情及手術(shù)指征進(jìn)行詳細(xì)、綜合的分析，然后制定出有針對(duì)性的治療方案，并嚴(yán)格執(zhí)行治療方案，以有效地預(yù)防肺栓塞的發(fā)生。

2 小結(jié)

IMCVT 具有初期癥狀隱匿、患者自覺(jué)癥狀輕、臨床體征不明顯的特點(diǎn)，若不及時(shí)發(fā)現(xiàn)與治療將進(jìn)一步誘發(fā)下肢深靜脈血栓形成與肺動(dòng)脈栓塞。這不僅會(huì)對(duì)患者的臨床治療效果及預(yù)后造成影響，嚴(yán)重時(shí)甚至可危及其生命。近年來(lái)，隨著輔助診斷技術(shù)的應(yīng)用與推廣，IMCVT 的診斷率也不斷提高。但臨床上對(duì)此病仍缺乏足夠的認(rèn)識(shí)。目前，國(guó)內(nèi)外對(duì)于IMCVT 的治療方法也尚未達(dá)成共識(shí)。筆者認(rèn)為，IMCVT 的發(fā)病機(jī)制、更加安全有效的IMCVT 治療方式是未來(lái)臨床上研究的重點(diǎn)。