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        降壓藥基因組學(xué)的研究進(jìn)展

        2022-11-25 08:01:02
        當(dāng)代醫(yī)藥論叢 2022年7期
        關(guān)鍵詞:降壓藥阻滯劑多態(tài)性

        高 靜

        (莒南縣人民醫(yī)院藥劑科,山東 臨沂 276600)

        高血壓是臨床上常見的慢性病。國家衛(wèi)生計生委疾病預(yù)防控制局發(fā)布的《中國居民營養(yǎng)與慢性病狀況報告(2020 年)》顯示,我國18 歲及18歲以上居民高血壓的患病率為27.5%,與2015 年發(fā)布的結(jié)果相比有所上升[1]。目前,臨床上控制高血壓患者的血壓及預(yù)防其發(fā)生心腦血管疾病的主要方法是口服降壓藥。合理使用β 受體阻滯劑、利尿劑、鈣通道阻滯劑(CCB)、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)、血管緊張素受體阻滯劑(ARB)等藥物能顯著降低高血壓患者心腦血管不良事件的發(fā)生風(fēng)險,對改善其預(yù)后具有重要的意義。目前,高血壓患者主要是根據(jù)醫(yī)生的指導(dǎo)選用降壓藥物,而一些醫(yī)生多是根據(jù)自己的臨床用藥經(jīng)驗和習(xí)慣為患者用藥,在藥物種類的選擇和劑量使用方面很少考慮患者自身因素的差異。研究顯示,上述幾類降壓藥的治療效果和不良反應(yīng)存在較大的個體差異。高血壓是一種多基因性疾病,導(dǎo)致高血壓患者臨床療效和不良反應(yīng)出現(xiàn)個體差異與其遺傳基因密不可分。因此,在選用高血壓藥物時應(yīng)考慮基因多態(tài)性的影響。高血壓的基因檢測現(xiàn)已成為臨床研究的熱點。通過分析參與藥物在體內(nèi)代謝、轉(zhuǎn)運(yùn)及藥物作用靶點的基因變異或其表達(dá)水平的改變與藥效學(xué)、藥物代謝動力學(xué)(藥動學(xué))、藥物安全性之間的關(guān)系,闡明不同個體的反應(yīng)差異,有助于指導(dǎo)臨床合理用藥。本文分析并總結(jié)了五大類降壓藥的基因敏感靶點,以期為高血壓患者個體化選擇降壓藥提供參考,達(dá)到精準(zhǔn)治療的目的。

        1 降壓藥基因組學(xué)的研究進(jìn)展

        1.1 β 受體阻滯劑

        β 受體阻滯劑在治療高血壓、冠心病、心力衰竭等心血管疾病中發(fā)揮著重要作用。目前已證實,代謝酶和腎上腺素受體的相關(guān)基因是影響β受體阻滯劑發(fā)揮作用的重要因素。與β 受體阻滯劑藥動學(xué)相關(guān)的代謝酶有CYP2D6、CYP1A2及CYP2C19,其中CYP2D6 是影響β 受體阻滯劑藥動學(xué)的主要代謝酶,其基因變異多態(tài)性達(dá)70多種[2]。根據(jù)CYP2D6 酶的代謝活性,患者在使用β 受體阻滯劑時會出現(xiàn)快代謝、正常代謝和弱代謝三種表現(xiàn)[3]。CYP2D6*1、CYP2D6*2 是代謝酶的正常等位基因,但易發(fā)生拷貝變異,使得代謝酶的活性升高,血藥濃度下降過快,療效減弱,此時宜為患者更換其他降壓藥或增加用藥劑量。CYP2D6*3、CYP2D6*4、CYP2D6*5 為慢代謝型基因,可顯著延長藥物清除的時間,增加血藥濃度,易引起低血壓,攜帶此類基因的患者應(yīng)適當(dāng)減小用藥劑量[4]。根據(jù)全基因組關(guān)聯(lián)篩查報道,腎上腺素受體β1亞型(ADRB1)的多態(tài)性與高血壓密切相關(guān)[5]。攜帶1165G 和145G 基因的患者在服用美托洛爾后可取得良好的降壓效果。在接受過冠狀動脈介入術(shù)(PCI)的患者中,攜帶ADRB2 Ile164 變異基因者比攜帶Thr164 純合子者在使用β 受體阻滯劑后出現(xiàn)心臟不良事件的概率高4.1 倍[6]。

        1.2 CCB

        作為一種常用的降壓藥,CCB 已應(yīng)用于臨床多年,其降壓效果顯著。CCB 因具有廣泛的聯(lián)合降壓潛能、優(yōu)越的心血管保護(hù)作用,使其在當(dāng)今的抗高血壓治療、降低心腦血管發(fā)病率及致死率方面占據(jù)著重要地位。影響CCB 療效的基因位點主要是CYP3A[7]。當(dāng)患者攜帶CYP3AS*3 及CYP3A5*6 突變基因時,會使CYP3A 酶的活性降低,影響藥物在體內(nèi)的正常代謝,導(dǎo)致藥效增強(qiáng),如尼莫地平藥效顯著增強(qiáng)就與患者存在CYP3A5基因變異有關(guān)?;颊呷魯y帶CYP3A3 型變異基因,會使其體內(nèi)相關(guān)酶的活性顯著降低,導(dǎo)致其應(yīng)用CCB 后血藥濃度異常升高,增加其藥物中毒的發(fā)生風(fēng)險。為攜帶CYP3A3 型變異基因的高血壓患者應(yīng)用CCB 時,應(yīng)慎重決定用藥劑量。

        1.3 ACEI

        ACEI 類降壓藥具有器官保護(hù)的作用,適用于高血壓伴糖尿病、心力衰竭、蛋白尿等危重患者的治療。ACEI 以其顯著的降壓作用及廣泛的應(yīng)用范圍成為基礎(chǔ)降壓藥物之一。但患者在服用ACEI 后易出現(xiàn)咳嗽、血管性水腫等副作用[8]。研究發(fā)現(xiàn),依那普利是有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽1B1(SLCO1B1)的底物,變異型SLCO1B1*15 和T521C 對依那普利的藥效具有顯著影響,SLCO1B1*15 和T521C 變異基因會顯著升高受試者依那普利的血藥濃度,從而可增加依那普利誘導(dǎo)干咳的風(fēng)險[9]。另外,對ACEI 藥物基因組學(xué)的研究還體現(xiàn)在靶器官ACE 的多態(tài)性上。針對AGTR1(1166A >C)基因型的研究發(fā)現(xiàn),使用ACEI 進(jìn)行治療的冠心病患者當(dāng)存在AC 和CC 型變異基因時,會增加其心血管事件的發(fā)生風(fēng)險;當(dāng)患者存在AA 型變異基因時,會明顯降低其心血管事件的發(fā)生風(fēng)險。因此,掌握高血壓患者的基因型,對保障其用藥的安全性具有重要的意義。

        1.4 ARB

        ARB 是臨床上常用的降壓藥之一,是繼ACEI 之后對高血壓及心血管疾病具有良好療效的作用于腎素- 血管緊張素- 醛固酮系統(tǒng)的一類降壓藥。ARB 雖然與ACEI 的降壓及心血管保護(hù)作用有許多相似之處,但其不會引起干咳等不良反應(yīng)。研究指出,影響ARB 藥效的基因型集中在AGTR1 和SLCO1B1 的基因多態(tài)性上[10]。針對使用洛沙坦進(jìn)行治療的高血壓患者,研究其AGTR1 1(1166A >C)基因多態(tài)性,發(fā)現(xiàn)攜帶AA 基因型的患者較攜帶CC 基因型的患者能獲得更好的降壓效果[11]。對奧美沙坦的SLCO1B1 基因多態(tài)性進(jìn)行研究報道,發(fā)現(xiàn)攜帶*15/*15 基因型(67 TT)患者的血藥濃度低于攜帶*1B/*15 基因型(17 AA/67 TT)和*1B/*1B 基因型(17 AA)的患者[12]。

        1.5 利尿劑

        利尿劑是指一類能促進(jìn)體內(nèi)電解質(zhì)(以鈉離子為主)和水分排出而增加尿量的藥物。利尿劑早期可通過利尿、減少血容量而降低血壓,長期使用此藥后則通過擴(kuò)張外周血管而產(chǎn)生降壓作用。用利尿劑對肥胖或老年高血壓患者進(jìn)行治療的效果更加顯著。近幾年,噻嗪類利尿劑基因組學(xué)研究的重點是NEDD4L 基因,該基因可編碼細(xì)胞表面的鈉通道調(diào)節(jié)蛋白[13-14]。研究證實,NEDD4L基因的GG 基因型較AA 基因型具有更強(qiáng)的鹽敏感性、更低的血漿腎素水平和更高的心血管死亡率,基因型AG+GG 與AA 基因型相比,則會增加氫氯噻嗪的應(yīng)答,提高藥效[15]。另一項研究報道,ADD1 460Trp 等位基因與利尿劑能夠發(fā)揮更好的降壓反應(yīng)有關(guān),攜帶Gly/Gly 基因型的患者對氫氯噻嗪的敏感性較攜帶Trp/Trp 基因型的患者要好。

        2 藥物基因檢測對臨床合理使用降壓藥的指導(dǎo)意義

        藥物基因檢測作為指導(dǎo)降壓藥合理使用的工具,具有重要的意義。首先,患者在用藥前進(jìn)行藥物基因檢測能夠預(yù)測其可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)及不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度,避免其以身試藥,可顯著降低其藥物不良反應(yīng)的發(fā)生率。其次,檢測與高血壓相關(guān)代謝酶基因的多態(tài)性,可掌握患者藥物代謝基因的多態(tài)性,指導(dǎo)臨床醫(yī)生為患者選擇合適的降壓藥及用藥劑量,進(jìn)而可提高患者的療效,且能節(jié)約醫(yī)療成本,減少患者不必要的開支。在高血壓治療的聯(lián)合用藥方面,基因檢測也具有重要的指導(dǎo)意義。一些降壓藥的代謝途徑可能受具有相同親環(huán)素蛋白(CYP)異構(gòu)酶藥物的催化,影響藥物的代謝,使得聯(lián)合用藥的效果受到影響。而進(jìn)行基因檢測可避免為患者聯(lián)用具有相同CYP異構(gòu)酶的藥物。

        3 總結(jié)與展望

        目前,服用降壓藥仍是高血壓患者控制血壓及預(yù)防并發(fā)癥發(fā)生的主要手段。在臨床工作中,針對高血壓患者用藥后的個體化差異反應(yīng),藥物基因檢測技術(shù)可通過檢測患者的遺傳基因信息,根據(jù)其特定的代謝反應(yīng),合理選擇降壓藥的種類及用藥劑量,為其制定個體化的治療方案,以保障藥物治療的有效性與安全性。本文重點總結(jié)了幾類降壓藥基因靶點的研究進(jìn)展,但僅僅依靠單基因多態(tài)性預(yù)測仍存在一定的局限性。相信未來隨著降壓藥基因組學(xué)研究的不斷深入和發(fā)展,藥物基因檢測技術(shù)會日趨完善,能更好地為高血壓患者的個體化用藥提供支持。

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