任燕，陳善萍，鄒川，周莉華，王虹蘋，楊永學(xué)*

(1川北醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)系，四川 南充 637000；成都市第五人民醫(yī)院：2老年醫(yī)學(xué)科，3全科醫(yī)學(xué)科，成都 610000；4遵義醫(yī)科大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)系，貴州 遵義 563000)

衰弱是一種人體生理儲備及應(yīng)激適應(yīng)能力下降的臨床綜合征，包括身體、認(rèn)知和社會心理3個領(lǐng)域或表型[1,2]。認(rèn)知衰弱(cognitive frailty，CF)是衰弱的一種亞型[3]，被定義為同時存在身體衰弱(physical frailty，PF)和輕度認(rèn)知障礙(mild cognitive impairment，MCI)，并排除阿爾茨海默病或其他癡呆癥的臨床綜合征，可能導(dǎo)致社區(qū)老人發(fā)生跌倒、失能、癡呆及死亡等不良結(jié)局事件的風(fēng)險增加[4-6]。CF是一種認(rèn)知儲備減少狀態(tài)，發(fā)生在與增齡相關(guān)的認(rèn)知變化和神經(jīng)退行性疾病的中間階段，是潛在可逆的，目前已成為預(yù)防老年人護(hù)理依賴和其他不良結(jié)局的重要靶點[1,7]。本文主要綜述了社區(qū)老人發(fā)生CF相關(guān)的影響因素及其病理生理機(jī)制和預(yù)防策略，以期延緩社區(qū)老人CF的發(fā)生及發(fā)展，預(yù)防CF相關(guān)不良結(jié)局，為基層醫(yī)師進(jìn)行社區(qū)層面的認(rèn)知干預(yù)提供理論支撐和理論指導(dǎo)。

1 CF的定義及發(fā)展

2006年，為解釋衰弱和認(rèn)知障礙同時存在這一復(fù)雜表型，Panza等[2]首次正式提出了CF。隨后，大量研究發(fā)現(xiàn)PF和認(rèn)知障礙互為危險因素，兩者往往同時存在[8]。2013年，國際營養(yǎng)與衰老協(xié)會和國際老年病學(xué)協(xié)會發(fā)布的共識中提出了CF的定義及診斷標(biāo)準(zhǔn)，即同時符合PF和MCI的診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]，并除外癡呆癥。2015年，Ruan等[3]對CF的概念進(jìn)行了補(bǔ)充，提出了潛在可逆CF和可逆性CF兩種亞型，前者定義為PF(衰弱前期或衰弱)合并MCI,后者定義為PF(衰弱前期或衰弱)合并主觀認(rèn)知衰退和(或)體液及影像學(xué)提示淀粉樣蛋白沉積及神經(jīng)變性。

2 社區(qū)老人CF的流行病學(xué)及危害

由于CF診斷缺乏金標(biāo)準(zhǔn)以及納入的社區(qū)老年群體年齡差別等因素，社區(qū)人群發(fā)病率的異質(zhì)性很大。目前，國內(nèi)外研究報道的社區(qū)老人CF發(fā)病率約為0.72%～58%，多數(shù)研究發(fā)病率主要集中在5%～20%[10-12]。近年來，CF越來越受到我國老年醫(yī)學(xué)領(lǐng)域研究者的關(guān)注并進(jìn)行了大量研究，發(fā)現(xiàn)大陸地區(qū)社區(qū)老人CF發(fā)病率約為1.6%～50.7%[5,13,14]，臺灣地區(qū)則為8.6%～13.3%[6,15]，均存在較大異質(zhì)性。CF危害眾多，若不及早干預(yù)，可能造成社區(qū)老人失能、癡呆及死亡等不良結(jié)局事件的發(fā)生風(fēng)險增加[4,8,16]。Chen等[13]對“中國健康與退休縱向研究”的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)中國社區(qū)老人CF發(fā)生工具性日常活動能力依賴是非CF者(認(rèn)知功能正常且無PF)的3.4倍(95%CI1.23～9.40)，發(fā)生死亡的風(fēng)險是非CF者的3.89倍(95%CI2.25～6.47)。Yu等[14]針對我國3 491名≥65歲的社區(qū)老人開展的前瞻性隊列研究發(fā)現(xiàn)，CF社區(qū)老人出現(xiàn)低生活質(zhì)量的風(fēng)險是非CF者的1.5倍(95%CI1.1～2.2)。Shimada等[4]對日本≥65歲4 570名社區(qū)老人進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)CF者發(fā)生癡呆的風(fēng)險是非CF者的3.43倍(95%CI2.37～4.97)。Aliberti等[10]對美國“健康和退休研究”進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，發(fā)現(xiàn)CF社區(qū)老人日?；顒幽芰σ蕾嚢l(fā)生率和死亡率分別是非CF者的2.0倍(95%CI1.6～2.6)和2.6倍(95%CI2.0～3.3)。

3 社區(qū)老人CF的相關(guān)影響因素

3.1 人口學(xué)特征

目前，大多數(shù)關(guān)于CF的相關(guān)影響因素研究主要集中在社區(qū)老人的年齡、受教育程度、職業(yè)、地域、性別及婚姻狀況等幾個常見人口學(xué)特征。幾乎所有的研究都發(fā)現(xiàn)年齡及受教育程度與社區(qū)老人發(fā)生CF顯著相關(guān)[17]。CF發(fā)病率隨著年齡的增加而增加[18]，隨著教育水平的增高而降低[11,19]。高質(zhì)量職業(yè)者(如技術(shù)工人、貿(mào)易商、公務(wù)員)較低質(zhì)量職業(yè)者(如家庭主婦、非技術(shù)工人、無業(yè)者)CF發(fā)病率低[19]。關(guān)于社區(qū)老人的地域性研究較少，Ma等[18]的研究發(fā)現(xiàn)，農(nóng)村地區(qū)老年人CF發(fā)病率更高。性別及婚姻狀況與CF的關(guān)系目前尚未有定論[11,18,20]。腦脊液中腦淀粉樣變性的陽性率隨年齡增長而增加，這可能是CF年齡相關(guān)病理機(jī)制的基礎(chǔ)[21]。而教育可以為人們提供更好的認(rèn)知儲備和更多的社會經(jīng)濟(jì)資源，從而延緩社區(qū)老人CF的發(fā)生[22]。教育對于CF是一個相對保護(hù)機(jī)制，農(nóng)村地區(qū)教育水平普遍低于城市，導(dǎo)致其CF患病率較高。

3.2 身體因素

3.2.1 身體機(jī)能 CF易受身體機(jī)能的影響。大量研究發(fā)現(xiàn)，有聽力障礙、慢步速、低移動能力、較細(xì)的小腿圍、跌倒史、失能及PF的社區(qū)老人CF患病率更高[17,23,24]。內(nèi)分泌紊亂、肌少癥等在其中發(fā)揮主要作用。雄激素的減少一方面可導(dǎo)致肌少癥，加速身體衰弱；另一方面也可通過增加氧化應(yīng)激和降低突觸可塑性等機(jī)制損害認(rèn)知功能，引發(fā)CF[25]。此外，有研究證實，身體機(jī)能不佳及PF相關(guān)的慢性炎癥在血管性認(rèn)知障礙中也發(fā)揮重要作用[26]。

3.2.2 慢性病和多重用藥 目前認(rèn)為影響CF的慢性病主要是心腦血管疾病及心腦血管相關(guān)的危險因素，如高血壓、糖尿病、高脂血癥、充血性心力衰竭、心肌梗死、冠心病、腦梗死及外周動脈疾病等，都會增加PF及認(rèn)知障礙的發(fā)生風(fēng)險[20,27]。其核心病理生理機(jī)制與以上慢性病引發(fā)的高血糖狀態(tài)、胰島素抵抗、白質(zhì)增多、黑質(zhì)神經(jīng)元丟失、大腦中神經(jīng)毒性-β淀粉樣蛋白沉積、腦細(xì)胞死亡、神經(jīng)炎癥、神經(jīng)遞質(zhì)紊亂、血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙及血管疾病等有關(guān)[20,27]。慢性病患者易存在藥物不合理應(yīng)用，Moon等[28]的一項納入2 392名社區(qū)老人的橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，無論是處方藥還是非處方藥，≥5種的多藥使用均與PF和MCI顯著相關(guān)。

3.3 營養(yǎng)因素

中年暴飲暴食可導(dǎo)致老年人發(fā)生認(rèn)知功能下降的風(fēng)險增加[29]。膳食飽和脂肪酸可誘導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞的炎癥反應(yīng)，引起局部細(xì)胞因子的產(chǎn)生進(jìn)而導(dǎo)致參與體質(zhì)量控制及能量平衡的中樞調(diào)節(jié)、葡萄糖穩(wěn)態(tài)及血壓的關(guān)鍵神經(jīng)元凋亡[30]。脂肪組織中巨噬細(xì)胞的積累和激活可釋放促炎細(xì)胞因子，從而使血漿細(xì)胞因子水平升高，增加CF和癡呆風(fēng)險[31]。營養(yǎng)不良與社區(qū)老人CF的發(fā)生及認(rèn)知功能下降密切相關(guān)[15,17,24]。一項納入8 003名社區(qū)老人的大型橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，CF與高體脂率和低骨骼肌質(zhì)量有關(guān)[31]。Rivan等[23]和Katayama等[32]的研究還發(fā)現(xiàn)，CF與社區(qū)老人較低的血清白蛋白水平和維生素D攝入量不足有關(guān)。目前認(rèn)為營養(yǎng)不良主要通過氧化應(yīng)激、慢性炎癥、神經(jīng)炎癥及自噬改變等機(jī)制來影響老年人的認(rèn)知功能[12,29]。

3.4 社會心理因素

Navarro-pardo等[19]的橫斷面研究表明，CF與心理健康問題密切相關(guān)。CF與抑郁癥、焦慮、急躁、行為抑制和參與社交活動的愿望降低之間存在顯著關(guān)聯(lián)。大量研究發(fā)現(xiàn)，抑郁癥是CF的獨立危險因素，與CF的發(fā)生相關(guān)[18,33]。一項基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)，部分重度抑郁癥患者頭顱磁共振影像學(xué)表現(xiàn)為海馬萎縮，正電子發(fā)射計算機(jī)斷層顯像可以觀察到腦組織淀粉樣改變，這可能是抑郁癥影響認(rèn)知功能的病理生理機(jī)制[34]。此外，抑郁癥還能引起社交孤立和孤獨。而社交孤立和孤獨是PF的已知原因，不僅會導(dǎo)致個體身體活動減少，引發(fā)肌少癥及PF[20]，還會導(dǎo)致認(rèn)知能力下降，增加癡呆風(fēng)險。

3.5 生活方式

Treyer等[35]發(fā)現(xiàn)，高齡人群中低體力活動者的大腦β-淀粉樣蛋白(amyloid β-protein，Aβ)較保持高體力活動者沉積更多。腦中Aβ過度沉積是導(dǎo)致MCI患者大腦神經(jīng)元損傷和死亡的主要原因，這可能是體力活動的改變影響CF的病理生理機(jī)制。不良的生活方式，如吸煙、飲酒、久坐、低活動量、低社會參與度、低外出活動參與度、低認(rèn)知和身體活動、低多領(lǐng)域活動參與度及睡眠障礙等與社區(qū)老人CF的發(fā)生相關(guān)，這些不良生活方式者更容易發(fā)生CF。而擁有良好的社會參與度、規(guī)律體育鍛煉及多領(lǐng)域活動等良好生活方式者的CF發(fā)生率相對較低[32,33]。

4 社區(qū)老人CF的干預(yù)措施

4.1 營養(yǎng)干預(yù)

Ge等[12]對西部地區(qū)健康與老齡化趨勢研究的數(shù)據(jù)進(jìn)行再次分析，發(fā)現(xiàn)營養(yǎng)不良在介導(dǎo)肌少癥和認(rèn)知障礙發(fā)生中起重要中介作用。營養(yǎng)和運動是預(yù)防和管理衰弱的首要干預(yù)措施，PF經(jīng)常發(fā)生在認(rèn)知障礙之前,改善PF的干預(yù)措施可以預(yù)防認(rèn)知障礙的發(fā)生[20]。低脂飲食、不暴飲暴食、合理的營養(yǎng)補(bǔ)給及飲食結(jié)構(gòu)是社區(qū)老人CF干預(yù)的重要一環(huán)。研究證實，進(jìn)行氨基酸或蛋白質(zhì)及維生素D等營養(yǎng)物質(zhì)的補(bǔ)充可以預(yù)防PF[36]，進(jìn)而降低CF的發(fā)生風(fēng)險。而堅持地中海飲食不僅能預(yù)防肌少癥和PF，對認(rèn)知障礙和CF也有積極的影響[29,37]。

4.2 運動干預(yù)

運動對肌肉質(zhì)量和力量具有良好影響，可以提高身體機(jī)能從而預(yù)防和改善PF和CF[36]。Jadczak等[36]對7項關(guān)于社區(qū)老人運動干預(yù)的系統(tǒng)評價進(jìn)行總系統(tǒng)分析后指出，對衰弱前和衰弱者應(yīng)進(jìn)行多組分運動干預(yù)特別是抗阻訓(xùn)練，以提高其肌肉力量、步態(tài)速度、平衡力和身體機(jī)能。有實驗性訓(xùn)練試驗和觀察性研究發(fā)現(xiàn)，運動干預(yù)不僅在防止肌少癥、減少跌倒和提高步態(tài)能力方面有積極價值，還可防止認(rèn)知能力下降，改善衰弱和衰弱前狀態(tài)的認(rèn)知結(jié)果[36]，增加認(rèn)知儲備。

4.3 社會心理學(xué)干預(yù)

Murray等[38]最近的一項隊列研究表明，深部大腦結(jié)構(gòu)的高信號與抑郁癥有關(guān)，并且這種關(guān)聯(lián)是通過認(rèn)知功能和身體功能受損介導(dǎo)的。抑郁癥與CF互為因果，形成惡性循環(huán)。因此，對抑郁癥患者盡早實施社區(qū)干預(yù)，或可預(yù)防或減緩其認(rèn)知能力下降。此外，有證據(jù)表明具有責(zé)任心者認(rèn)知能力下降和癡呆癥的風(fēng)險也較低[20]。培養(yǎng)良好的人格，盡早對神經(jīng)質(zhì)人格、性格內(nèi)向及缺乏責(zé)任心者進(jìn)行正確和積極的心理引導(dǎo)尤為重要。

4.4 控制慢性疾病及其相關(guān)危險因素和合理用藥

衰弱是關(guān)節(jié)炎、充血性心力衰竭和糖尿病等慢性疾病晚期不可避免的結(jié)果[39]。Fries教授提出的“發(fā)病率壓縮”假說中指出，推遲首次慢性疾病的發(fā)病年齡，則終生疾病的負(fù)擔(dān)可能會被壓縮到死亡之前的較短時期內(nèi)[39]。通過積極控制社區(qū)老人慢性疾病的危險因素，如戒煙、戒酒、保持適當(dāng)?shù)捏w質(zhì)量及建立良好的生活方式等，提早預(yù)防因身體機(jī)能下降而導(dǎo)致的CF，可提升社區(qū)老人的生活質(zhì)量，減少老年人護(hù)理依賴。慢性疾病、共病是PF發(fā)生的重要危險因素。心腦血管疾病及糖尿病等內(nèi)分泌疾病可直接損害認(rèn)知功能。因此，積極控制慢性疾病對預(yù)防和延緩社區(qū)老人CF的發(fā)生有重要意義。此外，認(rèn)知功能早年就已被證明與多重用藥相關(guān)[40],合理用藥對預(yù)防社區(qū)老年慢性病患者CF發(fā)生風(fēng)險的作用也不可忽視。

4.5 多領(lǐng)域干預(yù)

目前，主張將衰弱作為一種多維的臨床綜合征進(jìn)行評估，并將認(rèn)知和情緒障礙作為關(guān)鍵研究領(lǐng)域[40]。有研究發(fā)現(xiàn)，衰老導(dǎo)致的認(rèn)知和情緒障礙經(jīng)常出現(xiàn)在衰弱的社區(qū)老人中[40]，對社區(qū)老人進(jìn)行身體、認(rèn)知及社會心理綜合多領(lǐng)域干預(yù)尤為必要。Chapko等[41]的一項預(yù)防性隨機(jī)對照試驗結(jié)果表明，體育鍛煉與蛋白質(zhì)補(bǔ)充相結(jié)合可改善衰弱前和衰弱狀態(tài)老年人的認(rèn)知結(jié)果，為預(yù)防認(rèn)知功能和身體功能下降開辟了新的可行途徑[20]。芬蘭一項關(guān)于老年人的隨機(jī)對照試驗表明，地中海飲食、運動和腦刺激相結(jié)合的多領(lǐng)域干預(yù)，可有效減緩老年人的認(rèn)知功能減退[42]。

5 小 結(jié)

CF可導(dǎo)致社區(qū)老人發(fā)生癡呆、護(hù)理依賴及死亡等不良結(jié)局，是老年醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的研究熱點。CF發(fā)生在與增齡相關(guān)的認(rèn)知改變和神經(jīng)退行性疾病的中間階段，具有潛在可逆性，部分可預(yù)防。我國在CF領(lǐng)域的研究起步較晚，尤其是針對社區(qū)人群CF相關(guān)的病理生理機(jī)制及其預(yù)防策略的研究相對較少，后續(xù)可結(jié)合我國人群及國情特點探討及制定CF相關(guān)的干預(yù)措施，以延緩甚至預(yù)防CF的發(fā)生及發(fā)展，改善社區(qū)老人的生活質(zhì)量，減輕社會負(fù)擔(dān)。