柏靜，孫宏麗，蘆秋彤，常欣

(承德市中心醫(yī)院藥劑科，河北 承德 067000)

目前我國成人心力衰竭的發(fā)生率約為0.9%，隨著老齡化社會的到來，心力衰竭患病率逐年遞增[1]。射血分數(shù)輕度減低心力衰竭(heart failure with mid-range ejection fraction，HFmrEF)是指左心室射血分數(shù)(left ventricle ejection fraction，LVEF)介于40%～49%的心力衰竭患者，占心力衰竭發(fā)病率的10%～20%[2]。2019年歐洲心臟病學會(European Society of Cardiology，ESC)指出，可直接將血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑(angiotensin receptor neprilysin inhibitor，ARNI)作為該類患者的起始治療藥物[3]。且已有文獻證實ARNI可顯著降低心力衰竭(LVEF≤57%)患者復合終點事件的發(fā)生率[4]。王燕慧等[5]對186例老年心力衰竭患者隨訪18個月后發(fā)現(xiàn)，可溶性生長刺激因子2(soluble growth STimulation expressed gene 2，sST2)與N末端B型利鈉肽原(N-terminal pro-B-type natriuretic peptide，NT-proBNP)對老年心力衰竭患者病情嚴重程度的預測效果最優(yōu)。目前，我國對于HFmrEF患者治療效果及預后的評估指標尚無統(tǒng)一標準，且sST2與NT-proBNP在HFmrEF患者中的研究較少，故本研究以ARNI代表藥沙庫巴曲纈沙坦(sacubitril-valsartan，SV)為治療藥物，探討sST2聯(lián)合NT-proBNP預測SV治療HFmrEF患者出現(xiàn)臨床復合終點事件的價值，以期為該類患者的診治、預后及綜合管理提供臨床依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象

連續(xù)選取2018年4月至2020年4月于承德市中心醫(yī)院住院治療的81例HFmrEF患者為研究對象。納入標準：(1)年齡>65歲；(2)美國紐約心臟病協(xié)會(New York Heart Association，NYHA)分級為Ⅱ～Ⅳ級；(3)符合《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》[6]中關于HFmrEF的診斷標準，即LVEF介于41%～49%，NT-proBNP水平高于125 pg/ml，并伴有心臟舒張功能異常和(或)左心房擴大/左心室肥厚。排除標準：(1)伴有肝腎功能異常；(2)哺乳或妊娠期女性；(3)血鉀高于5.4 mmol/L，血肌酐水平高于221 μmol/L；(4)具有血管神經(jīng)性水腫史，合并心臟瓣膜病、肥厚梗阻型心肌病；(5)對SV藥物過敏；(6)應用螺內酯、氫氯噻嗪或托拉塞米治療。本研究獲得醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準，患者及家屬對研究內容均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 收集患者的一般資料 包括年齡、性別、收縮壓、心率、NYHA分級、吸煙史、既往史、合并其他藥物治療及隨訪情況。

1.2.2 實驗室指標的測定 入院后12 h內于安靜狀態(tài)時，取肘靜脈血3 ml，置于乙二胺四乙酸二鉀(dipotassium ethylenediamine tetraacetate，EDTA-2K)抗凝管中，靜置0.5 h后經(jīng)離心處理取上清液，置冰箱(-80℃)中保存。經(jīng)酶聯(lián)免疫吸附(enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA)法測定sST2水平；采用雙抗體夾心熒光免疫法測定NT-proBNP、血鉀及血肌酐水平。

1.2.3 超聲心動圖檢查 采用Simpson法行常規(guī)心臟彩色多普勒超聲心動圖檢查，儀器為美國GE公司的Vivid7 Dimension全數(shù)字彩色多普勒超聲診斷儀，指標包括左室射血分數(shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)、左室舒張末內徑(left ventricular end-diastolic diameter，LVEDD)、左房內徑(left atrial diameter，LAD)、左室舒張期末容積(left ventricular end-diastolic volume，LVEDV)、左室收縮期末容積(left ventricular end-systolic volume，LVESV)，上述指標值均為連續(xù)3次心動周期的平均值。

1.3 隨訪

待81例HFmrEF患者生命體征穩(wěn)定后，使用SV(北京諾華制藥有限公司，國藥準字J20171054)進行治療，起始劑量為100 mg，2次/d，依據(jù)患者的血壓、心功能及耐藥情況酌情加量，直至達到目標劑量(200 mg，2次/d)?；颊叱鲈汉蟀凑丈溲謹?shù)降低的心力衰竭治療標準繼續(xù)治療，治療期間不應用螺內酯、氫氯噻嗪或托拉塞米(避免上述藥物對血清sST2聯(lián)合NT-proBNP造成干擾)。出院后6個月對EFmrEF患者進行門診隨訪。隨訪時間為患者出院到首次因心力衰竭再入院、心血管事件死亡或該項研究終止的時間。復合終點指心血管事件死亡和因心力衰竭再入院。

1.4 統(tǒng)計學處理

2 結 果

2.1 隨訪結果

隨訪6個月后，19例患者出現(xiàn)復合終點事件(復合終點事件組)，其中2例因心血管事件死亡，17例因心力衰竭再入院；余62例患者未出現(xiàn)復合終點事件(非復合終點事件組)。

2.2 2組患者一般資料比較

與非復合終點事件組比較，復合終點事件組的心率較快，血肌酐較低，左房內徑較大，sST2、NT-proBNP水平較高，有吸煙史、PCI或溶栓史、急性心肌梗死史比例更高，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05；表1)。

表1 2組患者一般資料比較

2.3 Cox回歸分析HFmrEF患者應用SV治療后出現(xiàn)復合終點事件的危險因素

單變量Cox回歸分析顯示，心率、吸煙史、高血壓史、LVEF、血肌酐、sST2、NT-proBNP水平是HFmrEF患者應用SV治療后影響復合終點事件發(fā)生的危險因素(P<0.05；表2)。年齡、心率、吸煙史、高血壓史、LVEF、血肌酐等校正后，多變量Cox回歸分析顯示，sST2與NT-proBNP水平仍是HFmrEF患者應用SV治療后影響復合終點事件發(fā)生的獨立危險因素(P<0.05；表3)。

表2 單因素Cox回歸分析HFmrEF患者應用SV治療后出現(xiàn)復合終點事件的危險因素

表3 多因素Cox回歸分析HFmrEF患者應用SV治療后出現(xiàn)復合終點事件的危險因素

2.4 sST2聯(lián)合NT-proBNP檢測對HFmrEF患者應用SV治療后出現(xiàn)復合終點事件的預測價值

因吸煙史、高血壓史、LVEF不是連續(xù)變量，故僅對sST2、NT-proBNP兩個指標進行ROC分析，結果顯示sST2聯(lián)合NT-proBNP預測復合終點事件的診斷價值均高于單一指標(均P<0.05；表4)。

表4 sST2聯(lián)合NT-proBNP檢測對HFmrEF患者復合終點事件的預測價值

3 討 論

我國雖然在治療心力衰竭方面有了很大的進步，但患者5年死亡率仍達50%，預后也較差。如何做到早期評估HFmrEF患者的病情及預后，如何實現(xiàn)生物標志物指導的精準治療，是未來HFmrEF的管理方向。本研究結果顯示，sST2、NT-proBNP與沙庫巴曲纈沙坦治療HFmrEF患者后發(fā)生復合終點事件有關。

有研究發(fā)現(xiàn)，NT-proBNP水平的升高可導致HFmrEF患者不良結局風險增加[7]。Januzzi等[8]發(fā)現(xiàn)NT-proBNP低水平與良好的預后相關。當NT-proBNP濃度<1000 pg/ml時，左心室逆向重構現(xiàn)象則更為明顯[9]。Eriksson等[10]對均齡74歲的心力衰竭患者進行研究發(fā)現(xiàn)，出院時NT-proBNP水平較低的患者在出院后6個月因心力衰竭的再入院率也會隨之下降。本研究中單變量Cox回歸分析提示，NT-proBNP對HFmrEF患者使用SV后出現(xiàn)的復合終點事件具有預測價值。但Jin等[11]認為NT-proBNP在高齡、合并多種疾病的心力衰竭患者中不具有預后價值，分析其原因可能是NT-proBNP容易受性別、年齡、腎功能等因素的影響。

邢瑞星[12]通過實驗研究證實，心肌肥厚的大鼠心肌組織中sST2水平高，說明sST2可以促進心肌肥厚的形成。與NT-proBNP相比，sST2側重反映心肌纖維化的進展過程。因心力衰竭生物標志物在不同的隨訪時期具有可變性，故需要連續(xù)測量至少3次，以保證對預后預測的準確性[13]。Miller等[14]發(fā)現(xiàn)，在校正心肌肌鈣蛋白T(cardiac troponin T,cTnT)、BNP及臨床其他變量的多變量模型中，sST2仍是一個獨立的預測因子，且在門診復查時通過連續(xù)監(jiān)測sST2可篩查出高危心力衰竭患者，這對患者在隨訪評估中進行個體化治療指導至關重要。另外，sST2還具有評估抗心室重構藥物療效的作用。雖然sST2在臨床應用中尚不如NT-proBNP普及，但聯(lián)合檢測較單一檢測對心力衰竭患者的診治及預后評估更有價值[15]。李麗和趙文萍[16]對88例HFmrEF患者隨訪6～12個月發(fā)現(xiàn)，sST2與NT-proBNP是HFmrEF患者臨床終點事件的預測因子，且二者聯(lián)合檢測可早期評估ARNI干預HFmrEF患者的預后。

本研究的優(yōu)勢在于以HFmrEF患者使用SV后出現(xiàn)臨床復合終點事件為主要指標，探討sST2和NT-proBNP對該類患者心血管事件死亡和因心力衰竭再入院的預測價值，但也存在著不足，如研究對象僅包括住院的、有癥狀的HFmrEF患者，且納入的樣本量不足、納入調整的因素不夠，可能并不能完全反映心力衰竭的真實情況，且該研究為單中心研究，可能會對結果造成偏倚。后續(xù)應進行大樣本、多中心研究，進一步探討sST2聯(lián)合NT-proBNP對SV干預后HFmrEF患者的預后價值。