董轉(zhuǎn)麗，肖麗昕，付婷，賀真，張維璐，吉兆華，邵中軍*

(1甘肅中醫(yī)藥大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院，蘭州 730000；2空軍軍醫(yī)大學(xué)軍事預(yù)防醫(yī)學(xué)系流行病學(xué)教研室，西安 710032)

乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)感染是世界范圍內(nèi)的一個重要健康問題，全球有超過2.4億人感染HBV，嚴重者可發(fā)展為肝硬化甚至肝細胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)[1]。研究發(fā)現(xiàn)，成人感染HBV后會引起快速的免疫反應(yīng)，約有≥95%的患者痊愈后會終生免疫并伴有急性自限性感染。而嬰兒和兒童感染HBV后容易發(fā)展為慢性感染，并終生攜帶[2]。炎癥因子主要由T淋巴細胞和巨噬細胞等免疫細胞釋放，在細胞免疫、體液免疫、細胞增殖分化及損傷修復(fù)等過程中起重要作用。隨著對輔助性T細胞( T helper cell, Th) 1、Th2、Th17及調(diào)節(jié)性T細胞 (regulatory T cells, Treg)等細胞特性的進一步研究，發(fā)現(xiàn)其分泌的炎癥因子在免疫調(diào)節(jié)和免疫介導(dǎo)疾病的發(fā)病機制中發(fā)揮重要作用。本文對Th1、Th2、Th17及Treg等相關(guān)炎癥因子在HBV感染后肝臟疾病中的作用機制進行綜述，以期為HBV的免疫治療提供理論依據(jù)。

1 HBV感染對免疫細胞的影響

HBV是一種非細胞性的小包膜雙鏈DNA病毒，其進入宿主體內(nèi),會引起人體的免疫應(yīng)答。宿主免疫應(yīng)答的差異可能是乙型肝炎發(fā)生發(fā)展的原因之一。在HBV感染過程中，獲得性免疫由免疫耐受轉(zhuǎn)變?yōu)闈u進免疫激活、失活、再激活和耗竭，從而引起HCC。CD4+T細胞亞群分泌的炎癥因子會影響宿主免疫反應(yīng)的抗HBV能力。被抗原呈遞細胞激活后，幼稚CD4+T細胞受刺激會產(chǎn)生不同的T細胞亞群，包括Th1、Th2、Th17和Treg細胞。這些免疫細胞通過產(chǎn)生炎癥因子，在HBV感染肝臟的抗病毒免疫過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用[3]。研究發(fā)現(xiàn)，Th1細胞通過產(chǎn)生多種炎癥因子如白介素 (interleukin，IL) -2和腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α, TNF-α) 介導(dǎo)細胞免疫反應(yīng)，在清除急性和持續(xù)感染的HBV中發(fā)揮核心作用。Th2細胞與B細胞的增殖和分化有關(guān)，主要通過分泌IL-6及IL-8等炎癥因子介導(dǎo)體液免疫應(yīng)答。此外，Th2細胞還可通過抑制Th1細胞的免疫應(yīng)答，降低宿主的抗病毒能力[4]。Th17細胞是新發(fā)現(xiàn)的Th細胞亞群，與乙肝疾病的進展密切相關(guān)。Treg細胞具有免疫抑制功能，主要通過產(chǎn)生轉(zhuǎn)化生長因子β(transforming growth factor-β, TGF-β)及IL-37等免疫抑制細胞因子，抑制Th1或Th2細胞的激活，誘導(dǎo)宿主免疫耐受。

2 Th1相關(guān)的炎癥因子與HBV感染疾病進展

Th1細胞主要通過產(chǎn)生IL-12、TNF-α及IL-10 等炎癥因子介導(dǎo)細胞免疫應(yīng)答。這些炎癥因子可增強細胞毒性T淋巴細胞 (cytotoxic T lymphocyte, CTL)的細胞毒作用，清除被病毒感染的肝細胞。有研究表明，Th1相關(guān)炎癥因子在清除急性和持續(xù)HBV感染中發(fā)揮著重要的作用，并影響肝病的發(fā)病機制[5]。Th1細胞主導(dǎo)機體的細胞免疫功能，其分泌的Th1類炎癥因子，在抗腫瘤治療中起著重要作用。HBV感染后，Th1抗原受體識別結(jié)合腫瘤細胞上的腫瘤抗原，通過溶細胞作用直接殺傷腫瘤細胞或分泌多種炎癥因子間接損傷腫瘤細胞[3]。IL-12是細胞免疫的關(guān)鍵炎癥因子，主要由B細胞、單核細胞、巨噬細胞和樹突狀細胞分泌，可誘導(dǎo)抗病毒感染的免疫應(yīng)答，尤其是對HBV的免疫應(yīng)答[6]。IL-12還可通過促進Th0細胞分化為Th1細胞，介導(dǎo)細胞免疫[7]。研究發(fā)現(xiàn)，IL-12可恢復(fù)CD8+T細胞的消耗，并顯著減少HBV特異性CD8+T細胞耗竭，從而減輕病毒對肝臟的損傷。此外，IL-12通過與IL-2協(xié)同作用，促進CTL和自然殺傷細胞(natural killer cell, NK)的增殖分化，幫助CTL細胞清除病毒感染的肝細胞。另有研究表明，在持續(xù)性HBV感染的患者中，IL-12水平的降低可促使Th1/Th2的平衡向Th2靠近，從而使機體進展為乙型肝炎[8]。TNF-α是參與HBV感染的關(guān)鍵促炎因子。有研究發(fā)現(xiàn)，TNF-α 不僅參與宿主的免疫應(yīng)答，還介導(dǎo)HBV感染后的肝臟炎癥和肝細胞損傷。Sosa-Jurado等[9]研究發(fā)現(xiàn)，TNF-α的升高被認為是慢性肝功能衰竭的結(jié)果，與內(nèi)毒素依賴的巨噬細胞刺激和炎癥因子的減少有關(guān)。IL-10是重要的免疫抑制細胞因子，可抑制細胞固有免疫和適應(yīng)性免疫。HBV感染后，高水平的乙型肝炎表面抗原和乙型肝炎e抗原誘導(dǎo)T細胞分泌IL-10，通過單核細胞介導(dǎo)，抑制HBV特異性CD8+T細胞的反應(yīng)，導(dǎo)致乙型肝炎[10]。有研究發(fā)現(xiàn)，急性HBV感染患者的IL-10濃度隨著血液HBV含量的增加而升高，且顯著高于健康對照組。此外，Dunn等[11]研究發(fā)現(xiàn)，IL-10在抑制NK細胞抗病毒反應(yīng)中也起著重要作用。

3 Th2相關(guān)的細胞因子與HBV感染疾病進展

Th2細胞主要通過分泌IL-8及IL-6等炎癥因子，介導(dǎo)體液的免疫應(yīng)答，從而抑制Th1型炎癥因子的應(yīng)答反應(yīng)，促進抗體產(chǎn)生[4]。IL-8是一種趨化性炎癥因子，能夠促進粒細胞、NK細胞和T細胞趨化。IL-8可通過人體內(nèi)的固有免疫系統(tǒng)對T細胞的功能和炎癥反應(yīng)進行調(diào)節(jié)，在HBV感染的免疫病理機制中發(fā)揮重要作用。研究表明，HBV感染者IL-8水平高于健康人，并隨著肝臟炎癥和纖維化程度的加重而增加[12]。IL-6作為一種多效性細胞因子，由巨噬細胞、B細胞、T細胞以及成纖維細胞等多種細胞產(chǎn)生，可促進T細胞及B細胞的擴增和活化。研究發(fā)現(xiàn)，IL-6在HBV感染和腫瘤患者中表達增加[13,14]。因此，IL-6可作為反映肝臟疾病嚴重程度和預(yù)后的敏感指標。

4 Th17相關(guān)的細胞因子與HBV感染疾病進展

Th17細胞通過分泌IL-17及IL-22等炎癥因子，激活中性粒細胞，促進炎癥反應(yīng)和自身免疫性疾病的發(fā)生。IL-17直接介導(dǎo)肝細胞內(nèi)的炎癥反應(yīng)，激活肝組織中各種肝間質(zhì)細胞之間的炎癥反應(yīng)，使其大量表達TGF-β，導(dǎo)致乙型肝炎向肝纖維化轉(zhuǎn)化。乙型肝炎患者Th17細胞分泌的炎癥因子顯著升高[15]。研究表明，乙型肝炎相關(guān)肝硬化患者肝臟中Th17細胞的增加促進了肝星狀細胞的活性，從而導(dǎo)致疾病惡化[16]。在HBV感染的患者中，IL-22可通過募集Th17細胞加劇肝內(nèi)炎癥[17]。另有研究發(fā)現(xiàn)，乙型肝炎向HCC的轉(zhuǎn)變過程中，IL-22含量呈遞增趨勢。IL-22可通過促進炎癥細胞分泌并募集炎癥因子，加劇肝臟炎癥損傷，直接參與肝病的發(fā)生發(fā)展[18]。

5 Treg相關(guān)的炎癥因子與HBV感染疾病進展

Treg是具有抑制免疫功能的CD4+T細胞的一種特殊亞群，主要產(chǎn)生TGF-β及IL-37等炎癥因子，抑制Th1或Th2細胞的激活。研究發(fā)現(xiàn)，TGF-β不僅可以通過刺激Treg細胞的分化誘導(dǎo)機體對HBV抗原的免疫耐受；還可通過促進Th17細胞分泌炎癥因子誘導(dǎo)嚴重的免疫反應(yīng)，在肝臟疾病的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用[19]。IL-37由外周血單個核細胞、上皮細胞和巨噬細胞產(chǎn)生，是固有免疫反應(yīng)的天然抑制因子。研究發(fā)現(xiàn)，IL-37在癌組織中表達降低[20]。在HCC患者中，IL-37具有抑制Th1細胞分化及功能表達、促進Treg細胞分化的作用。表明在腫瘤微環(huán)境中，IL-37與腫瘤細胞逃避免疫的監(jiān)視和清除有關(guān)[21]。

6 總 結(jié)

免疫細胞分泌的炎癥因子在細胞介導(dǎo)、體液免疫應(yīng)答以及抗病毒活性中發(fā)揮著重要作用。炎癥因子是宿主對HBV清除的固有免疫和適應(yīng)性免疫反應(yīng)的基本介質(zhì)，其表達水平在疾病發(fā)展中發(fā)揮著關(guān)鍵作用[22]。因此，臨床上可通過監(jiān)測HBV感染者的炎癥因子水平，了解患者肝臟的免疫狀態(tài)，從而指導(dǎo)乙型肝炎的免疫治療。深入了解炎癥因子在乙型肝炎發(fā)生發(fā)展過程中的作用，對疾病的預(yù)防及治療具有重要意義。