高云龍

（哈爾濱吉象隆生物技術(shù)有限公司，黑龍江 哈爾濱 150025）

自20 世紀(jì)20 年代初首次分離出胰島素（一種有51 個氨基酸的多肽）以來，多肽類藥物在一定程度上重塑了我國現(xiàn)代制藥工業(yè)。隨著DNA 重組和蛋白質(zhì)純化技術(shù)的進(jìn)步，人類重組胰島素已逐漸取代了市場上已應(yīng)用近90 年的動物組織衍生胰島素產(chǎn)品[1]。本文就多肽類藥物的發(fā)展現(xiàn)狀進(jìn)行簡要概述。

1 多肽類藥物簡介

多肽是由多個氨基酸通過肽鍵連接而形成的一類化合物，通常由10 ～100 個氨基酸分子組成，其連接方式與蛋白質(zhì)相同，相對分子質(zhì)量低于10000。多肽類藥物在治療腫瘤、骨質(zhì)疏松癥、糖尿病、胃腸道疾病、心血管疾病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、肢端肥大癥、免疫性疾病及抗菌、抗病毒等方面均具有較高的應(yīng)用價值[2]。

1.1 多肽類藥物的作用靶點

多肽根據(jù)獲取途徑可分為提取多肽、基因重組多肽和化學(xué)合成多肽。目前臨床上常用的多肽類藥物主要是由化學(xué)合成多肽制成。此類藥物的主要作用靶點是G 蛋白偶聯(lián)受體（GPCRs），包括胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體、胰高血糖素樣肽-2（GLP-2）受體等[3]。

1.2 多肽類藥物的優(yōu)點與缺點

多肽類藥物具有成藥性、生物活性高、毒性反應(yīng)相對較弱、安全性和耐受性好、與體內(nèi)受體有較好的親和性、不容易在體內(nèi)蓄積等特點。雖然此類藥物有多種優(yōu)點，但其也有諸多不足之處。有研究指出，多肽類藥物的穩(wěn)定性較差，在體內(nèi)易于水解和氧化，因而其半衰期較短，需要連續(xù)給藥來維持藥效，其細(xì)胞膜通透性普遍較差，且通常不能口服[3]。

1.3 多肽類藥物的劑型與給藥途徑

多肽類藥物的劑型包括凍干粉類注射劑、微球制劑（原位微球制劑和緩釋微球制劑）、埋植劑（天然聚合物制劑和合成聚合物制劑）、脂質(zhì)體制劑（聚乙二醇修飾長循環(huán)脂質(zhì)體制劑、免疫脂質(zhì)體制劑、柔性脂質(zhì)體制劑）、微乳制劑、納米粒制劑（固體脂質(zhì)納米粒制劑和聚合物納米粒制劑）[2]。多肽類藥物的給藥途徑有注射給藥、非注射給藥、口服給藥。注射給藥途徑包括肌內(nèi)注射、靜脈注射、皮下注射。非注射給藥途徑包括眼部、鼻腔、舌下、肺部、直腸給藥等。由于口服給藥后多肽分子的生物利用率較低，只有少數(shù)由結(jié)構(gòu)穩(wěn)定多肽制成的多肽類藥物的給藥途徑為口服給藥[2]。

2 多肽類藥物的臨床應(yīng)用

2.1 多肽類藥物在抗腫瘤方面的應(yīng)用

與其他抗腫瘤藥物相比，多肽類藥物具有分子量小、毒副作用小、靶向性強等獨特優(yōu)勢。此類藥物在腫瘤的治療中具有廣闊的應(yīng)用前景。有研究指出，多肽類藥物能夠直接殺傷腫瘤細(xì)胞，破壞腫瘤細(xì)胞的生長條件，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，抑制腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移、侵襲及腫瘤血管的形成[4-5]。相關(guān)的研究表明，蝎毒多肽可通過作用于相關(guān)離子通道來發(fā)揮抗癌活性[6]。

2.2 多肽類藥物在抗菌方面的應(yīng)用

臨床研究發(fā)現(xiàn)，抗菌多肽具有較強的滅菌、殺菌作用，其與傳統(tǒng)抗菌藥的作用機制有所不同。相關(guān)的研究指出，抗菌多肽可作用于細(xì)菌的細(xì)胞膜，導(dǎo)致其細(xì)胞膜的通透性增大，從而可殺死細(xì)菌[2,7-8]。于建楠等[9]在臨床研究中將58 例吸煙的慢性牙周炎患者隨機分為試驗組和對照組。為試驗組患者和對照組患者分別在齦下刮治后于牙周袋內(nèi)應(yīng)用Histatin-5（臨床上常用的抗菌多肽）和碘甘油，每周用藥1 次，連用4 周。研究結(jié)果表明，用Histatin-5 對吸煙的慢性牙周炎患者進(jìn)行輔助治療可取得一定的療效，能夠顯著減小其牙周袋的深度。

2.3 多肽類藥物在抗病毒方面的應(yīng)用

靶向蛋白酶抑制劑和核苷類抗病毒藥物近年來在臨床上的廣泛應(yīng)用導(dǎo)致了病毒耐藥現(xiàn)象，而抗病毒多肽類藥物具有活性高、不易使病毒產(chǎn)生耐藥性的特點[10]。此類藥物可與病毒蛋白酶的活性位點相結(jié)合，從而可殺滅病毒。近年來，此類藥物在防治病毒感染方面得到了廣泛的應(yīng)用[2,8]。有研究指出，根據(jù)抗甲型流感病毒多肽類藥物作用靶點的不同，可將其分為吸附抑制劑、胞膜破壞劑和復(fù)制抑制劑三種。Flufirvitide 是一種吸附抑制劑，可抑制流感病毒與宿主細(xì)胞的結(jié)合。目前鼻噴霧型Flufirvitide 已進(jìn)入臨床研究階段。LL-37 是一種胞膜破壞劑，具有抗真菌和細(xì)菌的活性，能破壞病毒的包膜結(jié)構(gòu)。PB1 亞基是甲型流感病毒RNA 聚合酶的3 個亞基之一。有研究指出，基于PB1 亞基研制的多肽PB11-25是一種復(fù)制抑制劑。此藥可與聚合酶亞基PA 相結(jié)合，從而可抑制病毒的復(fù)制[11]。

2.4 多肽疫苗的臨床應(yīng)用

與常規(guī)疫苗相比，多肽疫苗具有可誘導(dǎo)蛋白抗原中弱免疫原性結(jié)構(gòu)的免疫應(yīng)答、標(biāo)準(zhǔn)化程度高、生產(chǎn)技術(shù)安全、無毒副作用等優(yōu)勢[12-13]。有研究指出，多肽疫苗具有免疫特異性強、安全、廉價的特點[14]。2011 年上市的多肽疫苗Cimavax-EGF 是一種肺癌治療性疫苗。近年來，此類治療性疫苗在Ⅲ期、Ⅳ期非小細(xì)胞肺癌的治療中得到了廣泛的應(yīng)用。

3 多肽類藥物在國內(nèi)外的發(fā)展現(xiàn)狀

近幾年，多肽類藥物在我國的銷售額呈快速增長的態(tài)勢，其中生長抑素類似物、奧曲肽、亮丙瑞林(Lupron)、曲普瑞林等藥物的銷售額均超億元。但目前我國可自主生產(chǎn)的多肽類藥物具有產(chǎn)品類型初級、附加值低等特點，多數(shù)市場前景廣闊的多肽類藥物仍主要依靠進(jìn)口。多數(shù)多肽類藥物在我國的上市時間都晚于歐美，部分專利過期且療效確切的多肽類藥物在國內(nèi)尚無仿制品上市或僅有少數(shù)企業(yè)能仿制生產(chǎn)[15]。從已批準(zhǔn)上市的多肽類藥物的預(yù)期用途來看，代謝紊亂和癌癥似乎是此類藥物最主要的靶向疾病類別[16-18]。一項全球肽療法行業(yè)分析預(yù)測，從2016 年到2024年，多肽類藥物銷售額的復(fù)合年增長率(CAGR)可達(dá)到9.1%。據(jù)統(tǒng)計，目前最暢銷的治療代謝性疾病的多肽類藥物〔如利拉魯肽(Victoza) 和GLP-1〕每年至少有20 億美元的銷售額[19]，亮丙瑞林、戈薩瑞林(Zoladex)、生長抑素類似物、奧曲肽和蘭瑞肽的總銷售額超過40 億美元[1]。

4 結(jié)語

雖然我國對多肽類藥物的研究相比于發(fā)達(dá)國家還具有較大的差距，但我國完全有能力推進(jìn)多肽類藥物的研發(fā)。只有不斷強化對多肽類藥物的創(chuàng)新研發(fā)，才能解決多肽類藥物研究過程中存在的問題，增強我國多肽類藥物在國際市場上的競爭力。