高云龍

（哈爾濱吉象隆生物技術有限公司，黑龍江 哈爾濱 150025）

自20 世紀20 年代初首次分離出胰島素（一種有51 個氨基酸的多肽）以來，多肽類藥物在一定程度上重塑了我國現(xiàn)代制藥工業(yè)。隨著DNA 重組和蛋白質純化技術的進步，人類重組胰島素已逐漸取代了市場上已應用近90 年的動物組織衍生胰島素產(chǎn)品[1]。本文就多肽類藥物的發(fā)展現(xiàn)狀進行簡要概述。

1 多肽類藥物簡介

多肽是由多個氨基酸通過肽鍵連接而形成的一類化合物，通常由10 ～100 個氨基酸分子組成，其連接方式與蛋白質相同，相對分子質量低于10000。多肽類藥物在治療腫瘤、骨質疏松癥、糖尿病、胃腸道疾病、心血管疾病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、肢端肥大癥、免疫性疾病及抗菌、抗病毒等方面均具有較高的應用價值[2]。

1.1 多肽類藥物的作用靶點

多肽根據(jù)獲取途徑可分為提取多肽、基因重組多肽和化學合成多肽。目前臨床上常用的多肽類藥物主要是由化學合成多肽制成。此類藥物的主要作用靶點是G 蛋白偶聯(lián)受體（GPCRs），包括胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體、胰高血糖素樣肽-2（GLP-2）受體等[3]。

1.2 多肽類藥物的優(yōu)點與缺點

多肽類藥物具有成藥性、生物活性高、毒性反應相對較弱、安全性和耐受性好、與體內(nèi)受體有較好的親和性、不容易在體內(nèi)蓄積等特點。雖然此類藥物有多種優(yōu)點，但其也有諸多不足之處。有研究指出，多肽類藥物的穩(wěn)定性較差，在體內(nèi)易于水解和氧化，因而其半衰期較短，需要連續(xù)給藥來維持藥效，其細胞膜通透性普遍較差，且通常不能口服[3]。

1.3 多肽類藥物的劑型與給藥途徑

多肽類藥物的劑型包括凍干粉類注射劑、微球制劑（原位微球制劑和緩釋微球制劑）、埋植劑（天然聚合物制劑和合成聚合物制劑）、脂質體制劑（聚乙二醇修飾長循環(huán)脂質體制劑、免疫脂質體制劑、柔性脂質體制劑）、微乳制劑、納米粒制劑（固體脂質納米粒制劑和聚合物納米粒制劑）[2]。多肽類藥物的給藥途徑有注射給藥、非注射給藥、口服給藥。注射給藥途徑包括肌內(nèi)注射、靜脈注射、皮下注射。非注射給藥途徑包括眼部、鼻腔、舌下、肺部、直腸給藥等。由于口服給藥后多肽分子的生物利用率較低，只有少數(shù)由結構穩(wěn)定多肽制成的多肽類藥物的給藥途徑為口服給藥[2]。

2 多肽類藥物的臨床應用

2.1 多肽類藥物在抗腫瘤方面的應用

與其他抗腫瘤藥物相比，多肽類藥物具有分子量小、毒副作用小、靶向性強等獨特優(yōu)勢。此類藥物在腫瘤的治療中具有廣闊的應用前景。有研究指出，多肽類藥物能夠直接殺傷腫瘤細胞，破壞腫瘤細胞的生長條件，誘導腫瘤細胞凋亡，抑制腫瘤細胞的轉移、侵襲及腫瘤血管的形成[4-5]。相關的研究表明，蝎毒多肽可通過作用于相關離子通道來發(fā)揮抗癌活性[6]。

2.2 多肽類藥物在抗菌方面的應用

臨床研究發(fā)現(xiàn)，抗菌多肽具有較強的滅菌、殺菌作用，其與傳統(tǒng)抗菌藥的作用機制有所不同。相關的研究指出，抗菌多肽可作用于細菌的細胞膜，導致其細胞膜的通透性增大，從而可殺死細菌[2,7-8]。于建楠等[9]在臨床研究中將58 例吸煙的慢性牙周炎患者隨機分為試驗組和對照組。為試驗組患者和對照組患者分別在齦下刮治后于牙周袋內(nèi)應用Histatin-5（臨床上常用的抗菌多肽）和碘甘油，每周用藥1 次，連用4 周。研究結果表明，用Histatin-5 對吸煙的慢性牙周炎患者進行輔助治療可取得一定的療效，能夠顯著減小其牙周袋的深度。

2.3 多肽類藥物在抗病毒方面的應用

靶向蛋白酶抑制劑和核苷類抗病毒藥物近年來在臨床上的廣泛應用導致了病毒耐藥現(xiàn)象，而抗病毒多肽類藥物具有活性高、不易使病毒產(chǎn)生耐藥性的特點[10]。此類藥物可與病毒蛋白酶的活性位點相結合，從而可殺滅病毒。近年來，此類藥物在防治病毒感染方面得到了廣泛的應用[2,8]。有研究指出，根據(jù)抗甲型流感病毒多肽類藥物作用靶點的不同，可將其分為吸附抑制劑、胞膜破壞劑和復制抑制劑三種。Flufirvitide 是一種吸附抑制劑，可抑制流感病毒與宿主細胞的結合。目前鼻噴霧型Flufirvitide 已進入臨床研究階段。LL-37 是一種胞膜破壞劑，具有抗真菌和細菌的活性，能破壞病毒的包膜結構。PB1 亞基是甲型流感病毒RNA 聚合酶的3 個亞基之一。有研究指出，基于PB1 亞基研制的多肽PB11-25是一種復制抑制劑。此藥可與聚合酶亞基PA 相結合，從而可抑制病毒的復制[11]。

2.4 多肽疫苗的臨床應用

與常規(guī)疫苗相比，多肽疫苗具有可誘導蛋白抗原中弱免疫原性結構的免疫應答、標準化程度高、生產(chǎn)技術安全、無毒副作用等優(yōu)勢[12-13]。有研究指出，多肽疫苗具有免疫特異性強、安全、廉價的特點[14]。2011 年上市的多肽疫苗Cimavax-EGF 是一種肺癌治療性疫苗。近年來，此類治療性疫苗在Ⅲ期、Ⅳ期非小細胞肺癌的治療中得到了廣泛的應用。

3 多肽類藥物在國內(nèi)外的發(fā)展現(xiàn)狀

近幾年，多肽類藥物在我國的銷售額呈快速增長的態(tài)勢，其中生長抑素類似物、奧曲肽、亮丙瑞林(Lupron)、曲普瑞林等藥物的銷售額均超億元。但目前我國可自主生產(chǎn)的多肽類藥物具有產(chǎn)品類型初級、附加值低等特點，多數(shù)市場前景廣闊的多肽類藥物仍主要依靠進口。多數(shù)多肽類藥物在我國的上市時間都晚于歐美，部分專利過期且療效確切的多肽類藥物在國內(nèi)尚無仿制品上市或僅有少數(shù)企業(yè)能仿制生產(chǎn)[15]。從已批準上市的多肽類藥物的預期用途來看，代謝紊亂和癌癥似乎是此類藥物最主要的靶向疾病類別[16-18]。一項全球肽療法行業(yè)分析預測，從2016 年到2024年，多肽類藥物銷售額的復合年增長率(CAGR)可達到9.1%。據(jù)統(tǒng)計，目前最暢銷的治療代謝性疾病的多肽類藥物〔如利拉魯肽(Victoza) 和GLP-1〕每年至少有20 億美元的銷售額[19]，亮丙瑞林、戈薩瑞林(Zoladex)、生長抑素類似物、奧曲肽和蘭瑞肽的總銷售額超過40 億美元[1]。

4 結語

雖然我國對多肽類藥物的研究相比于發(fā)達國家還具有較大的差距，但我國完全有能力推進多肽類藥物的研發(fā)。只有不斷強化對多肽類藥物的創(chuàng)新研發(fā)，才能解決多肽類藥物研究過程中存在的問題，增強我國多肽類藥物在國際市場上的競爭力。