李喆楠, 王毅蘭, 王軍民

(河北醫(yī)科大學第三醫(yī)院 消化科，河北 石家莊 050050)

隨著消化內(nèi)鏡檢查的普及與內(nèi)鏡檢查技術的發(fā)展，食管早癌和癌前病變的檢出率大大提高。傳統(tǒng)食管癌需行開胸手術切除，創(chuàng)傷大，恢復期長，花費高，且嚴重影響患者術后生活質(zhì)量。內(nèi)鏡黏膜下剝離術(endoscopic submucosal dissection，ESD)這一內(nèi)鏡下微創(chuàng)治療食管病變的技術目前已成為早期食管癌的標準治療方法。國內(nèi)研究示，食管病變經(jīng)ESD治愈性切除率可達到92.45%[1]。而術后狹窄是ESD術后常見的并發(fā)癥。國內(nèi)外研究表明[2-3]，ESD術后食管狹窄的發(fā)生率為6.9%～18%，而環(huán)周病變術后狹窄率可高達100%。食管狹窄常伴有不同程度的吞咽困難，嚴重影響患者生活質(zhì)量，一定程度限制了ESD在大面積食管早癌上的應用。ESD術后食管狹窄屬于難治性、良性食管狹窄，狹窄的發(fā)生率與病變大小、浸潤深度、環(huán)周缺損比例、病變縱行長度等有關[4-5]。食管黏膜愈合過程中的炎癥、纖維化是食管狹窄的主要機制[6]。

如何有效避免術后食管狹窄成為國內(nèi)外學者研究的一大重點方向。本文就當前食管早癌ESD術后狹窄預防的相關研究進展作一綜述。

1 機械預防

1.1預防性球囊擴張 預防性球囊擴張是最早用于臨床的預防食管ESD術后狹窄的方式之一，Yamaguchi等[7]對ESD后食管黏膜缺損超過3/4的患者在術后3天開始，每周進行2次預防性內(nèi)鏡下球囊擴張(endoscopic balloon dilation，EBD)，持續(xù)8周。然而，預防性EBD患者的狹窄發(fā)生率(31.8%)明顯高于口服類固醇患者(5.3%)。其需要多次鏡下擴張，患者不適度高，精神壓力大，經(jīng)濟負擔重，胸部疼痛不適明顯，導致患者依從性差，影響其預防效果，且穿孔、出血等風險高，目前已不主張其單獨應用于預防ESD術后食管狹窄。

1.2自助充氣球囊 自助充氣球囊是一種較為新型的擴張器，其明顯的優(yōu)點是患者可在家自行操作。其發(fā)明者Li等[8]進行了一項試驗：于術后4天自患者一側鼻腔插入球囊，患者在家自行膨脹球囊，每天4～5次，一次20 min左右，直至黏膜缺損閉合。試驗結果示其能較好的預防ESD術后狹窄的發(fā)生，隨訪未見穿孔、出血等嚴重并發(fā)癥發(fā)生。但其會造成如咽部、鼻腔疼痛等輕微不適。目前，關于自助充氣球囊的研究還只是一個初步的探索，樣本量較小，且需要患者依從性高，經(jīng)濟條件好，護理方面也需同步提高。盡管如此，這種方法患者自主性高，痛苦相對較小，為預防ESD術后食管狹窄提供了一個有前途的新選擇。

1.3支架置入 過去常見的裸金屬支架常用于無法切除的惡性腫瘤所引起的食管狹窄，較少應用于術后狹窄預防。由于出血、穿孔等并發(fā)癥較為常見，患者胸痛等不適度高，《中國食管良惡性狹窄內(nèi)鏡下防治專家共識(2020，北京)》[9]已不推薦將裸金屬支架置入作為食管良性狹窄的一線治療方法。目前，各種覆膜支架、可降解支架等新型支架多用于預防食管狹窄。

1.3.1覆膜支架 在裸金屬支架的基礎上發(fā)展出現(xiàn)了覆蓋醫(yī)用硅膠膜的全覆膜支架和部分覆膜支架。Wen等[10]進行了一項隨機對照試驗，試驗組于ESD術后立即置入全覆膜支架，對照組未放置支架，兩組均為11例，結果試驗組狹窄率(18.2%)顯著低于對照組(72.7%)，且試驗組狹窄的2例均出現(xiàn)支架移位。支架移位是ESD術后預防性放置支架后仍出現(xiàn)食管狹窄的主要原因。支架的設計、特性等會影響支架移位的發(fā)生率。部分覆膜的支架兩端的金屬會起到一定程度固定支架的作用，預防支架移位，但裸露金屬引起的肉芽組織增生可能會引起食管狹窄；全覆膜支架較少引起肉芽組織增生，但因缺少固定而更易發(fā)生移位。此外，支架撤出后原位置的兩端也易形成狹窄。支架的價格昂貴，也成為限制其應用的重要原因。

1.3.2生物可降解支架 聚乳酸支架和聚二惡烷酮支架是目前常見的兩種生物可降解支架，組織相容性好，可在一定范圍內(nèi)調(diào)整降解時間。Saito等[11]使用聚左乳酸支架進行試驗，發(fā)現(xiàn)其對食管狹窄預防的有效率達100%，但其研究樣本量少，且并未隨訪跟蹤后續(xù)效果。Hair等[12]發(fā)現(xiàn)聚二惡酮支架可引起嚴重的組織增生性反應，增生性組織反應延遲了黏膜愈合。新型生物可降解支架也擁有一些與常規(guī)支架相同的缺點，即早期移位率高。生物可降解支架降解時間常為支架置入后8～12周，其降解后可發(fā)生延遲狹窄。所以在廣泛應用之前，仍需對已置入生物可降解支架的患者長期隨訪，以評估其對食管狹窄的遠期預防效果，制定有效的預防延遲狹窄的策略。

1.3.3特殊材料覆蓋支架 近年來，越來越多由特殊材料覆蓋的新型支架出現(xiàn)。將不同的生物材料、藥物等覆蓋在支架上，經(jīng)內(nèi)鏡放置于食管創(chuàng)面處，起到支撐、隔離、藥物自身效應的多重預防食管狹窄的作用。目前有脫細胞真皮基質(zhì)(ADM)、羊膜或藥物等特殊材料覆蓋支架。這些新興的特殊材料覆蓋支架為未來預防食管狹窄提供了更多的方向和選擇。現(xiàn)特殊材料覆蓋支架幾乎均處于動物實驗階段，需要更多的隨機臨床試驗來調(diào)查不同材料支架的利與弊，同時也需要有對照試驗來對比其與其他傳統(tǒng)方式的效益。

2 藥物預防

2.1糖皮質(zhì)激素 糖皮質(zhì)激素現(xiàn)廣泛應用于國內(nèi)外臨床上預防ESD術后食管狹窄[13]。其強大的抗炎作用可抑制局部炎癥反應，同時還可以抑制膠原合成、促進膠原分解，減少纖維結締組織形成避免術后食管瘢痕形成，也能降低脯氨酸羥化酶活性，提高膠原酶活性，減緩組織纖維化，從多方面預防食管狹窄的發(fā)生。主要應用方法包括口服、局部注射和多種改良的激素應用方式。

2.1.1口服 口服激素是預防食管ESD術后狹窄最常臨床應用的措施，用法簡單，患者自主性高。在目前的臨床應用中，常見用法有：①術后第3天開始給予強的松或醋酸潑尼松，初始劑量為30 mg/d，前4周內(nèi)每2周減量5 mg，后4周內(nèi)每周減量5 mg，總用藥時間為8周。②術后第3天開始給藥，初始劑量為30 mg/d，每2周減量5 mg，總用藥時間為12周。目前臨床上常用的方案為8周方案。Kataoka等[14]和Zhou等[15]的研究證實，口服激素治療可以安全有效地預防大面積食管ESD術后患者的食管狹窄。但口服類固醇激素會引起許多全身性的不良反應，如免疫抑制、消化性潰瘍、骨質(zhì)疏松、代謝紊亂、電解質(zhì)紊亂等，且臨床上許多患者亦對于“吃激素”有排斥心理。

短期、低劑量口服糖皮質(zhì)激素也是一種有效的預防方法，Kataoka等[14]第一次報道了口服激素3周療法：于術后第2天開始給藥，初始劑量為30 mg/d，每周減量10 mg，總用藥時間為3周。短期口服激素患者食管狹窄發(fā)生率(17.6%)明顯低于未治療的患者(68.7%)。短期、低劑量應用糖皮質(zhì)激素更安全，并發(fā)癥出現(xiàn)較少，但對大面積尤其環(huán)周黏膜缺損患者食管狹窄預防效果不盡人意[16]。

2.1.2局部注射 曲安奈德(TA)是一種控釋制劑，TA的血藥濃度在注射后保持恒定超過3周，并在注射部位保持超過3周，而地塞米松、潑尼松等在局部注射很快會被吸收。由此特性，TA成為常用的類固醇局部注射治療藥物。注射方式主要分為術后多次注射和單次注射，均通過臨床試驗被證實可有效預防術后食管狹窄，Hashimoto等[17]于術后3、7、10天注射0.2 ml TA至創(chuàng)面基底部的多次注射法, 研究組的狹窄率(19%)明顯低于對照組(75%)。Hanaoka等[18]首次報道了ESD術后立即單次注射TA，在大于3/4但小于環(huán)周的黏膜損傷患者中，注射TA的患者狹窄發(fā)生率顯著低于未治療的患者(分別為10%和66%)，我國阮榮蔚等[19]亦報道了術后單次注射TA的預防效果，治療組與對照組的狹窄發(fā)生率分別為22.7%和74.1%。激素局部注射在預防食管狹窄上顯示出較好的療效且用藥劑量低于口服糖皮質(zhì)激素，全身性不良反應的發(fā)生率也低于口服激素。局部注射糖皮質(zhì)激素可見食管遲發(fā)性穿孔、食管周圍膿腫、黏膜下撕裂等并發(fā)癥，但研究報道出現(xiàn)這些并發(fā)癥的幾率均較低，有經(jīng)驗的內(nèi)鏡醫(yī)師可一定程度降低上述并發(fā)癥的發(fā)生，且噴霧管代替?zhèn)鹘y(tǒng)的注射針[20]等改良局部注射激素法已有小樣本的研究報道，未來有必要進一步研究和規(guī)范局部注射類固醇激素的安全性、有效性及其手術操作細節(jié)。

2.1.3改良激素用法 除了口服和直接注射，國內(nèi)外學者還創(chuàng)新了許多改良激素用法，如Kawaguchi等[21]將口服、注射兩種方法的結合，稱為序貫療法，即在術后立即給予TA局部注射，隨后口服強的松龍。此外還有激素沖擊療法、食管TA填充法、類固醇凝膠局部應用等，均有小樣本的研究報道其有效性，但現(xiàn)尚未有大樣本的研究來進行證明和比較其效益。

目前的研究證實了糖皮質(zhì)激素在預防ESD術后食管狹窄上的有效性。未來的研究應關注不同糖皮質(zhì)激素給藥的類型、劑量、途徑和持續(xù)時間，及不同治療方案所對應的不良事件。

2.2A型肉毒桿菌毒素(BTX-A) BTX-A是一種作用于神經(jīng)肌肉連接處膽堿能神經(jīng)末梢的神經(jīng)毒素，它可抑制突觸前膜乙酰膽堿的釋放，減少肌肉收縮，也可以抑制膠原纖維沉積和結締組織形成，防止組織損傷后疤痕的形成[22]。Wen等[10, 23]通過研究證明內(nèi)鏡下注射BTX-A的狹窄率為6.1%，證實其可以有效預防ESD術后食管狹窄。它的缺點是會抑制食管平滑肌運動，導致術后食管運動障礙，繼發(fā)食管疾病，且其需注射至肌層，注射部位易發(fā)生穿孔。目前BTX-A預防食管ESD術后狹窄相關研究較少，局部注射BTX-A的最低有效劑量、安全性及其并發(fā)癥等尚未明確。

2.3其他藥物 絲裂霉素C(mitomycin C，MMC)通過抑制成纖維細胞增殖和減少I型膠原纖維來防止食管狹窄。目前多用于治療各種原因的食管良性狹窄，預防再狹窄[24]。Machida等[25]進行了一項回顧性研究，5例難治性食管狹窄患者在ESD后反復接受EBD, EBD后立即在擴張部位注射MMC。隨訪4個月內(nèi)沒有任何患者出現(xiàn)再次吞咽困難或再狹窄，說明其在預防食管再狹窄中起到一定效果。目前絲裂霉素預防食管狹窄的研究多合并了術后反復地球囊擴張、應用類固醇激素等其他預防措施，無法進一步判斷其單獨預防食管良性狹窄的效益。

我國研究者Wang等[26]在4頭行環(huán)周ESD的豬術后立刻注射胸腺素β4，較對照組取得了不錯的預防食管狹窄效果。由短肽RADA16組成的自組裝肽(self-assembling peptide，SAP)已被證實具有止血和促進皮膚、黏膜愈合的效果[27-28]，Oumrani等[29]于環(huán)周ESD豬模型手術創(chuàng)面涂抹SAP，結果顯示可顯著降低術后2周癥狀性狹窄的發(fā)生率。

其他藥物如5-氟尿嘧啶、N -乙酰半胱氨酸、小干擾RNA、二氯甲酮等，已有研究證實了其在預防食管狹窄方面的潛力，亦有部分動物實驗顯示其效果欠佳，還需要更多的研究來驗證其有效性和安全性，其應用于預防食管狹窄的價值仍需探索。

3 組織屏蔽

3.1聚乙醇酸(polyglycolic acid，PGA)片 PGA具有良好的生物相容性且無毒性，可以減少炎癥反應，并可為組織修復提供支架結構，促進上皮細胞再生，從而有效防止食管ESD術后狹窄。Iizuka等[30]和Sakaguchi等[31]試驗證明，PGA片附著于創(chuàng)面可使術后食管狹窄的發(fā)生率和狹窄后EBD的次數(shù)明顯減少。PGA薄片不僅可以起到物理屏蔽的作用，也可以通過攜帶藥物直接作用于創(chuàng)面，Chai等[32]和Li等[33]將攜帶糖皮質(zhì)激素的PGA薄片覆于ESD術后創(chuàng)面，可很好地預防術后狹窄。PGA片聯(lián)合糖皮質(zhì)激素附著可有效避免類固醇的全身不良反應，是否可以在一定程度上替代口服糖皮質(zhì)激素的應用需要更多試驗研究。另外，PGA片不易附著、固定于黏膜缺損部位，使PGA片完整附著于創(chuàng)面操作較為困難、耗時，且PGA片存在早期移位的可能。Kono等[34]提出了采用超細內(nèi)鏡操作并在覆蓋后注射纖維蛋白膠固定的方法，效果良好。

3.2羧甲基纖維素(carboxymethyl cellulose，CMC)膜 許多臨床試驗及臨床應用已經(jīng)證明了CMC薄片在促進傷口愈合和瘢痕抑制方面的能力。Tang等[35]證實CMC可通過抑制黏膜缺損處的TGF-β1的表達，產(chǎn)生局部抗纖維化的作用，可以一定程度預防術后食管狹窄?，F(xiàn)用于預防ESD術后狹窄的CMC通常由改良透明質(zhì)酸和CMC組成。Lua等[36]進行了一項單中心、前瞻性研究，結果顯示術后狹窄發(fā)生率為57%(4/7)。在Tang等的研究中，食管環(huán)周ESD豬模型術后狹窄率達到了100%(7/7)，但CMC組的狹窄程度(53%)低于對照組(72%)。目前的研究結果顯示CMC在單獨應用于預防食管ESD術后狹窄的效應有限，但其可有效減輕狹窄程度，延緩狹窄進程。CMC膜價格低，應用方便，其水溶性高，可快速黏附于黏膜缺損處，既可抗纖維化，又可起到物理屏障的作用，可與其他方式聯(lián)合應用于預防食管ESD術后狹窄，為預防食管ESD術后狹窄提供新的思路。

4 組織移植技術

支架、膜片等作為外來物質(zhì)，會對創(chuàng)面帶來刺激，影響創(chuàng)面愈合。因此，將自體組織移植至黏膜缺損處幫助創(chuàng)面愈合是研究的熱點。

自體食管黏膜移植具有排斥反應少、易存活等優(yōu)點，我國學者Liao等[37]通過試驗證明其可抑制食管壁纖維化，實現(xiàn)食管再上皮化，預防食管狹窄并促進功能再生。9例早期食管癌患者在環(huán)周食管ESD的術后立即行自體食管黏膜移植，使用止血夾和支架固定，術后7天取出支架。結果顯示移植物存活率為96.5%，隨訪中有8例患者先后出現(xiàn)食管狹窄，狹窄后食管EBD治療的中位次數(shù)為2.7次，而據(jù)報道，食管全周ESD術后狹窄的患者需要多達32次的EBD治療[38]。試驗表明，自體食管黏膜移植雖不能完全避免ESD術后食管狹窄，但可顯著減少狹窄后EBD次數(shù)。Liu等[39]提出了食管黏膜聯(lián)合PGA移植及臨時支架置入的方法，56%(14/25)的患者未出現(xiàn)食管狹窄，狹窄后食管EBD治療的中位次數(shù)為2.16次。但食管黏膜移植需取患者自體黏膜，對食管造成人為的二次損傷，取材部位也有發(fā)生狹窄的可能。移植部位的黏膜組織因缺乏血液供應，短期內(nèi)若不固定則易移位、脫落，失去預防效果。使用金屬支架固定移植黏膜，則上文所述的一系列支架置入的并發(fā)癥不能忽視。若一定面積內(nèi)使用多枚鈦夾，則鈦夾脫落前造成的食管機械損傷、形成的小瘢痕等亦可能會造成一定程度的食管狹窄。此外，植入的食管黏膜亦有癌變的可能，其安全性、長期并發(fā)癥有待觀察。

此外還有胃黏膜移植、自體皮片移植等技術，均處于小樣本試驗階段。Hochberger等[40]報道了1例自體胃竇黏膜移植至食管成功預防食管ESD術后狹窄的病例，食管環(huán)周ESD術后立即將胃竇黏膜用金屬夾固定于食管黏膜缺損處并用金屬支架固定，術后20天取出支架，隨訪中患者未出現(xiàn)食管狹窄。證實了胃竇黏膜移植在預防食管ESD術后狹窄上的顯著作用。但胃黏膜會分泌胃酸、胃蛋白酶等不利于食管生態(tài)的物質(zhì)，造成食管環(huán)境改變甚至食管損傷，長期并發(fā)癥沒有具體的觀察報道，且缺乏大樣本的臨床試驗證實其有效性和安全性。

5 組織工程技術

組織工程技術的機制是通過細胞分化和組織再生，促進機體損傷修復，在結構和功能上重建正常組織。通過促進ESD創(chuàng)面食管黏膜上皮再生，預防術后食管狹窄。

5.1內(nèi)鏡下注射自體細胞懸液 其操作方式是直接從自體口腔、皮膚或脂肪組織收集細胞，制備相應的細胞懸浮液，鏡下注射于手術部位?？谇火つど掀ぜ毎⑵つw角化細胞、脂肪基質(zhì)細胞是主要使用的細胞。已有動物實驗驗證了其在預防食管ESD術后狹窄的有效性[41-42]。其優(yōu)點是自體細胞移植成本低、耗時短、不出現(xiàn)排異反映，較為安全。但缺乏臨床研究，細胞利用率低，技術要求較高，前期準備耗時較長。且在食管癌病灶內(nèi)注射脂肪間充質(zhì)干細胞懸浮液是否會增加腫瘤生長的風險尚不確定。

5.2細胞膜片移植 與直接注射細胞懸液不同的是，細胞膜片移植是將從體內(nèi)分離出來的細胞行體外培養(yǎng)，在一定的支持材料的幫助下移植到食管黏膜缺損處。已有許多類型的細胞薄片進入人們的視線，如自體皮膚表皮細胞薄片和自體脂肪來源間充質(zhì)干細胞(adipose tissue-derived stromal cells，ADSC)薄片等。Ohki等[43]率先在ESD術后于黏膜缺損處移植了細胞薄片。在他們的研究中9例患者只有1例環(huán)周病變患者出現(xiàn)了術后狹窄。Perrod等[44]報道ADSC片移植預防食管狹窄也取得了理想結果。Coffin等[42]應用來自ADSC的胞外(納米)囊泡(extracellular (nano) vesicles，EVs)聯(lián)合熱響應凝膠在豬模型上成功預防了食管狹窄，同時證明了其具有抗纖維化作用。

與直接注射細胞懸液相比，其克服了自體細胞懸液注射易擴散的缺點，提高了細胞利用率，同時也保留了直接注射細胞容易獲得、自體移植無排異反應等優(yōu)點。該技術要求內(nèi)鏡醫(yī)師具備較高的操作技術以確保將細胞薄片完好覆蓋在缺損處。還需注意因運動、食管蠕動、飲食等因素造成的薄片移位甚至脫落的問題。同時，此方法需要較高的體外制備技術，限制了其在臨床上的廣泛應用。

6 小結

綜上所述，預防ESD術后食管狹窄的方法多樣，主流仍是長期口服糖皮質(zhì)激素，其預防ESD術后狹窄的效果經(jīng)廣泛臨床應用已得到認可，但其造成的全身并發(fā)癥不容忽視。局部注射糖皮質(zhì)激素全身并發(fā)癥出現(xiàn)的概率低，用法簡單，效果優(yōu)異，但局部注射對預防全周黏膜損傷幾乎無效。覆膜支架已在臨床有所應用，效果較好，如何克服支架帶來的機械損傷和支架移位是目前需要研究的方向。自助充氣球囊是一個方便、預計接受度高的新方式。PGA薄片聯(lián)合糖皮質(zhì)激素的創(chuàng)面覆蓋，可從物理屏蔽、藥物作用兩方面預防食管狹窄，且一定程度上避免類固醇的不良反應。目前藥物預防和機械預防較為成熟，組織工程策略和其他新策略已經(jīng)顯示了有希望的初步結果，但需要更多前瞻性、多中心、大樣本的觀察研究和對照試驗來驗證其安全性和有效性。