杜麗穎，李達(dá)龍，趙海珊，張淑芹

(揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)有限公司，江蘇 泰州 225321)

在種類眾多的藥品制劑中，固體制劑作為最經(jīng)典、應(yīng)用最為廣泛的藥物劑型，一直以來占據(jù)著藥品的主流劑型地位[1]?；旌瞎に囎鳛楣腆w制劑生產(chǎn)的關(guān)鍵步驟，對(duì)最終產(chǎn)品的質(zhì)量有至關(guān)重要的影響，是保證產(chǎn)品質(zhì)量均一性和穩(wěn)定性的關(guān)鍵[2-3]。

為了回應(yīng)行業(yè)內(nèi)關(guān)于證明過程中粉末混合充分的法規(guī)的關(guān)注，2003年11月FDA 發(fā)布了“Guidance for Industry：Powder Blends and Finished Dosage Units-Stratified In-Process Dosage Unit Sampling and Assessment”[4]，描述了藥物粉末混合均勻性的評(píng)估方式。2013年8月FDA撤銷了03版指導(dǎo)原則，2014年ISPE(國(guó)際制藥工程協(xié)會(huì))在03版的基礎(chǔ)上發(fā)布了“Recommendations for the Assessment of Blend and Content Uniformity: Modifications to Withdrawn FDA Draft Stratified Sampling Guidance”[5]，進(jìn)一步闡明了粉體混合均勻度考察的取樣方法及驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)。2022年02月國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心發(fā)布的“化藥口服固體制劑混合均勻度和中控劑量單位均勻度研究技術(shù)指導(dǎo)原則(試行)”，同樣對(duì)藥物粉末混合均勻度評(píng)價(jià)取樣方式進(jìn)行了闡述。

然而因取樣器設(shè)計(jì)和操作不當(dāng)造成的取樣誤差，將使取得的樣品對(duì)混合結(jié)果沒有代表性，導(dǎo)致出現(xiàn)假陰性(也就是混合結(jié)果是不合格的但取樣數(shù)據(jù)顯示是合格的)或假陽性[6]。為避免因取樣誤差而導(dǎo)致的粉體混合均勻度的分析誤差，本文將基于指南要求，篩選適合的取樣器，以供探討及選用。

1 指南對(duì)粉體混合均勻度考察的取樣要求

化藥口服固體制劑混合均勻度和中控劑量單位均勻度研究技術(shù)指導(dǎo)原則(試行)要求：取樣點(diǎn)應(yīng)至少分布在混合物料的上、中、下三層及卸料區(qū)域，至少選取10個(gè)取樣點(diǎn)，每個(gè)取樣點(diǎn)至少取3份樣品。單份樣品取樣量一般不大于3倍的單位劑量，樣品應(yīng)全量用于混合均勻度檢測(cè)，避免出現(xiàn)二次取樣情況。

基于上述內(nèi)容，用于混合均勻度考察的取樣器應(yīng)至少具備以下特點(diǎn)：(1)可以取到混合物料不同位點(diǎn)的樣品;(2)取樣量應(yīng)能滿足全量檢測(cè)的要求，避免出現(xiàn)分樣操作。

2 取樣器的選型

市面上用于粉末取樣的取樣器，按照一次取樣的位置，可分為分層取樣器和單點(diǎn)取樣器。這里的分層取樣器是指可以同時(shí)在物料的上、中、下不同位點(diǎn)進(jìn)行取樣，如圖1所示;單點(diǎn)取樣器即一次取得物料一個(gè)位點(diǎn)的樣品。

圖1 分層取樣器

考慮到混合均勻度考察時(shí)，實(shí)際取樣位點(diǎn)較為分散，基本不在同一條直線上，為滿足可以在物料不同位點(diǎn)進(jìn)行取樣的要求，一般選擇單點(diǎn)取樣器。

3 單點(diǎn)取樣器的組成與取樣原理

3.1 取樣器的組成

單點(diǎn)取樣器由外殼、內(nèi)桿和取樣模塊組成，可通過更換取樣模塊的規(guī)格達(dá)到取樣量調(diào)節(jié)的目的。取樣模塊初始處于關(guān)閉狀態(tài)，到達(dá)具體的取樣位置后，再打開取樣模塊，樣品流入，關(guān)閉取樣模塊拿出取樣器。

根據(jù)一次取樣，同一位點(diǎn)可以取得的樣品份數(shù)，單點(diǎn)取樣器又可以分為單樣本取樣器和多樣本取樣器。此處的單樣本取樣器是指單個(gè)取樣位置，1份樣品的取樣;多樣本取樣器則適用于單個(gè)取樣位置，多份平行樣的取樣。

3.2 取樣原理3.2.1 單樣本取樣器

取樣原理如圖2所示。

圖2 單樣本取樣器 圖3 多樣本取樣器

1)將取樣器插入到物料中，到達(dá)需要的取樣位點(diǎn);

2)向上拉動(dòng)使取樣頭露出，物料會(huì)填充在取樣頭周圍;

3)向下推取樣器外管，使取樣頭縮回取樣器中，取得樣品;

4)將取樣器從物料中取出，得到混合容器中一個(gè)位點(diǎn)的一份樣品。

3.2.2 多樣本取樣器

取樣原理如圖3所示。

1)將取樣器插到物料中，到達(dá)需要取樣的位置;

2)旋轉(zhuǎn)內(nèi)桿，取樣口打開，取得第一份樣品;

3)沿卡槽向上滑動(dòng)內(nèi)桿，重復(fù)操作，取得第二份樣品;重復(fù)操作，取得多份樣品;

4)再次反向旋轉(zhuǎn)內(nèi)桿，取樣口關(guān)閉;

5)將取樣器從物料中取出，然后取樣模塊從取樣器中取出，得到同一位置的多份樣品。

由于粉體混合均勻度考察時(shí)每個(gè)位點(diǎn)要求至少取3份樣品，為減少取樣操作本身可能產(chǎn)生的誤差，一般選擇使用單點(diǎn)(三樣本)取樣器。

4 取樣模塊的確定

在粉體物料混合均勻度的分析過程中，取樣量是影響分析結(jié)果的重要因素[7-8]?；幙诜腆w制劑混合均勻度和中控劑量單位均勻度研究技術(shù)指導(dǎo)原則(試行)建議，用于混合均勻度檢測(cè)的取樣量一般為1～3 倍藥物單位劑量。且已有研究證明，將樣品取樣至自封袋內(nèi)再進(jìn)行分樣的方式帶來的誤差會(huì)使得本身混合均勻的樣品出現(xiàn)不均勻的假象，而取樣至容量瓶全量轉(zhuǎn)移的取樣方式能夠準(zhǔn)確地評(píng)價(jià)藥物粉末的混合均勻性[9]。因此選擇取樣器時(shí)，需根據(jù)取樣量的大小，確定取樣模塊的規(guī)格，以滿足產(chǎn)品全量檢測(cè)的要求，避免出現(xiàn)取樣量不足或分樣操作。取樣模塊選擇如下：

1)粉體含量檢測(cè)所需的單份取樣量m;

2)根據(jù)取樣量m以及混合物料的松密度(ρ松)計(jì)算樣品的理論體積(V樣=m/ρ松);

3)根據(jù)計(jì)算所得的理論體積選擇合適的取樣模塊，選擇原則為V≥V樣，即選擇的取樣模塊應(yīng)不小于理論體積。

5 單點(diǎn)(三樣本)取樣器的實(shí)際應(yīng)用

我公司某口服片劑產(chǎn)品A，單劑量片重為1.2659g，使用混合容器進(jìn)行物料的混合操作，混合容器體積為800L?；旌辖Y(jié)束后用單點(diǎn)(三樣本)取樣器在混合容器內(nèi)多個(gè)不同部位取樣，將取出的樣品放入取樣容器中。取樣位點(diǎn)如圖4所示。

圖4 混合均勻度取樣位點(diǎn)示意圖

已知產(chǎn)品A混合均勻度考察時(shí)，單份樣品所需取樣量為1.2659～3.7977 g，物料的松密度(ρ松)為 0.55 g/mL，計(jì)算出樣品所需的理論體積(V樣=m/ρ松)為2.30～6.90 mL，實(shí)際選擇 4.0 mL 規(guī)格的取樣模塊進(jìn)行取樣，取樣量結(jié)果見表1。

表1 單點(diǎn)(三樣本)取樣器取樣量結(jié)果

從表1可以看出，使用單點(diǎn)(三樣本)取樣器在混合容器物料不同位點(diǎn)進(jìn)行取樣，每份樣品的取樣量均可以滿足檢測(cè)量。

對(duì)所取樣品進(jìn)行含量測(cè)定，并計(jì)算平均值和RSD值，結(jié)果見表2。

表2 含量測(cè)定結(jié)果

由表2可得，各取樣點(diǎn)含量測(cè)定RSD值為0.73%，符合“化藥口服固體制劑混合均勻度和中控劑量單位均勻度研究技術(shù)指導(dǎo)原則(試行)”中混合均勻度的標(biāo)準(zhǔn)。

6 結(jié)語

粉體混合均勻度一直以來都是制藥行業(yè)討論的難點(diǎn)和熱點(diǎn)，在粉體混合均勻度的考察過程中，取樣誤差的產(chǎn)生往往是多方面的，在實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)裝樣容器的材質(zhì)、類型等，都有可能產(chǎn)生取樣誤差。使用取樣袋作為裝樣容器時(shí)，樣品在取樣袋中分布體積較大，可能導(dǎo)致樣品出現(xiàn)分層、吸附，樣品均一性被破壞，影響檢測(cè)結(jié)果。對(duì)于引濕性的物料，取樣結(jié)束后，應(yīng)盡快進(jìn)行樣品的密封，防止物料引濕性帶來的影響。