徐學(xué)麟 張永妍

寧波大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科，浙江寧波 315000

宮腔粘連是臨床上常見的因子宮內(nèi)膜損傷而導(dǎo)致宮腔閉塞的婦科疾病，臨床表現(xiàn)為月經(jīng)減少、無月經(jīng)、不孕不育等，嚴(yán)重威脅女性生殖健康[1]。目前臨床治療多采用宮腔鏡直視下宮腔粘連分離術(shù)。既往報(bào)道稱，宮腔鏡操作系統(tǒng)（hysteroscopy endo–operative system，HEOS）冷刀技術(shù)使用3mm 微型鉗，在分離宮腔粘連方面效果顯著，且可最大限度保護(hù)正常子宮內(nèi)膜[2]。研究顯示，重組人生長激素具有增加子宮內(nèi)膜厚度、預(yù)防宮腔粘連復(fù)發(fā)的作用[3]。因此，本研究使用HEOS 結(jié)合重組人生長激素治療中重度宮腔粘連患者并探究其療效，為臨床治療提供參考，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2021 年1 月至2022 年1 月寧波大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院收治的120 例中重度宮腔粘連患者，根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法將其分為對照組和研究組，每組各60 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《宮腔粘連臨床診療中國專家共識》[4]中的中重度宮腔粘連診斷標(biāo)準(zhǔn)，且經(jīng)宮腔鏡確診，基礎(chǔ)激素值處于正常范圍，近4 周未行疾病相關(guān)治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并心、肝、腎等臟器嚴(yán)重衰竭者；合并惡性腫瘤者；合并子宮內(nèi)膜息肉、子宮肌瘤者；先天性子宮發(fā)育畸形者。所有患者均自愿參與本研究，患者及家屬均知情同意，本研究經(jīng)寧波大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)（批件號：180412XXL）。兩組患者的一般資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性，見表1。

表1 兩組患者的一般資料比較

1.2 治療方法

兩組患者均給予HEOS 冷刀系統(tǒng)治療，選擇患者月經(jīng)結(jié)束3～7d 內(nèi)手術(shù)，術(shù)前12h 在陰道內(nèi)放置米索前列醇400μg 軟化宮頸。所有手術(shù)及麻醉均在B超監(jiān)視下由同一術(shù)者進(jìn)行?；颊甙螂捉厥?，外陰、宮頸、陰道消毒，宮頸擴(kuò)張器擴(kuò)張宮腔至9 號，膨?qū)m壓力80～120mmHg（1mmHg=0.133kPa），流速150～300ml/min。檢查宮腔粘連位置，并對宮頸管和宮腔形態(tài)進(jìn)行觀察。擴(kuò)張后的宮腔置入HEOS，操作孔置入微型剪，逐一剪除宮體部至宮底部粘連，如出現(xiàn)堅(jiān)硬大片粘連，通過剪刀剪除粘連帶，直至分離至宮底部。術(shù)后均行常規(guī)抗感染治療。研究組患者在HEOS 治療后皮下注射重組人生長激素[批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字S20063010，生產(chǎn)單位：安徽安科生物工程（集團(tuán)）股份有限公司，規(guī)格：4.5U/1.5mg/支]4.5U，1 次/d，連續(xù)治療14d。

1.3 指標(biāo)觀察

①根據(jù)美國生育學(xué)會（American Fertility Society，AFS）評分標(biāo)準(zhǔn)評定兩組患者的宮腔粘連狀況，評價(jià)內(nèi)容包括粘連范圍、粘連性質(zhì)、月經(jīng)類型，并依據(jù)內(nèi)容進(jìn)行具體量化評分，每項(xiàng)最高得分4 分，總分為各項(xiàng)得分相加之和，分值越高表明患者疾病越嚴(yán)重。②于患者治療前后月經(jīng)周期的黃體中期行超聲檢查，評價(jià)內(nèi)膜容積、內(nèi)膜厚度、內(nèi)膜下血流。③分別于治療前后采集患者空腹靜脈血2ml，使用酶標(biāo)儀測定血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、腫瘤壞死因子–α（tumor necrosis factor–α，TNF–α）、基質(zhì)金屬蛋白酶–9（matrix metalloproteinase–9，MMP–9）、轉(zhuǎn)化生長因子–β1（transforming growth factor–β1，TGF–β1）水平以評價(jià)患者內(nèi)膜損傷情況，測定結(jié)締組織生長因子（connective tissue growth factor，CTGF）、血小板衍生生長因子（platelet–derived growth factor，PDGF）、胰島素樣生長因子1（insulin–like growth factor 1，IGF–1）水平以評價(jià)患者的內(nèi)膜纖維化程度。④統(tǒng)計(jì)兩組患者治療期間的不良事件發(fā)生情況，包括陰道流血、感染、乳房脹感等。⑤治療后通過復(fù)查宮腔鏡判定療效。痊愈：宮腔內(nèi)膜表面光滑，兩側(cè)輸卵管開口清晰可見，且形態(tài)正常，月經(jīng)量恢復(fù)正常水平且臨床癥狀基本改善；有效：宮腔增大，宮腔有部分粘連，月經(jīng)量逐漸恢復(fù)，少于正常月經(jīng)量，臨床癥狀改善效果明顯；無效：宮腔仍有粘連，且沒有改善效果，無月經(jīng)，甚至臨床癥狀有所加重?？傆行?（痊愈例數(shù)＋有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。⑥治療后對兩組痊愈患者進(jìn)行為期3 個(gè)月的隨訪，統(tǒng)計(jì)痊愈患者治療后3 個(gè)月的復(fù)發(fā)率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用SPSS 22.0 軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）描述，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)（百分率）[n（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后的AFS 評分比較

治療前，兩組患者的AFS 評分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后，兩組患者的AFS 評分均顯著低于本組治療前，且研究組患者的AFS 評分顯著低于對照組（P<0.05），見表2。

表2 兩組患者治療前后的AFS 評分比較（，分）

表2 兩組患者治療前后的AFS 評分比較（，分）

注：與本組治療前比較，*P<0.05

2.2 兩組患者治療前后的超聲指標(biāo)比較

治療前，兩組患者的超聲指標(biāo)比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后，兩組患者的超聲指標(biāo)均高于本組治療前，且研究組患者的超聲指標(biāo)均顯著高于對照組（P<0.05），見表3。

表3 兩組患者治療前后的超聲指標(biāo)比較（）

表3 兩組患者治療前后的超聲指標(biāo)比較（）

注：與本組治療前比較，*P<0.05

2.3 兩組患者治療前后的子宮內(nèi)膜修復(fù)因子表達(dá)比較

治療前，兩組患者的VEGF、MMP–9、TNF–α、TGF–β1 水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后，兩組患者的MMP–9 水平均高于本組治療前，VEGF、TNF–α、TGF–β1 水平均低于本組治療前（P<0.05）；研究組患者的MMP–9 水平顯著高于對照組，VEGF、TNF–α、TGF–β1 水平均顯著低于對照組（P<0.05），見表4。

表4 兩組患者治療前后的子宮內(nèi)膜修復(fù)因子表達(dá)比較（）

表4 兩組患者治療前后的子宮內(nèi)膜修復(fù)因子表達(dá)比較（）

注：與本組治療前比較，*P<0.05

2.4 兩組患者治療前后的CTGF、PDGF、IGF–1 水平比較

治療前，兩組患者的CTGF、PDGF、IGF–1 水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后，兩組患者的CTGF、PDGF、IGF–1 水平均低于本組治療前，且研究組患者的上述指標(biāo)均顯著低于對照組（P<0.05），見表5。

表5 兩組患者治療前后的CTGF、PDGF、IGF–1 水平比較（，μg/L）

表5 兩組患者治療前后的CTGF、PDGF、IGF–1 水平比較（，μg/L）

注：與本組治療前比較，*P<0.05

2.5 兩組患者治療期間的不良事件比較

研究組患者的不良事件總發(fā)生率略高于對照組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表6。

表6 兩組患者治療期間的不良事件比較[n（%）]

2.6 兩組患者的總有效率比較

研究組患者的總有效率顯著高于對照組（P<0.05），見表7。

表7 兩組患者的總有效率比較[n（%）]

2.7 兩組痊愈患者治療后3 個(gè)月的復(fù)發(fā)率比較

研究組痊愈患者治療后3 個(gè)月的復(fù)發(fā)率顯著低于對照組（P<0.05），見表8。

表8 兩組痊愈患者治療后3 個(gè)月的復(fù)發(fā)率比較[n（%）]

3 討論

宮腔內(nèi)手術(shù)和子宮內(nèi)膜病變均可損傷子宮內(nèi)膜，從而形成子宮內(nèi)膜粘連，子宮內(nèi)膜的粘連范圍與粘連程度均可影響子宮內(nèi)膜的容受性，影響生殖健康[5]。

目前，宮腔粘連的治療多以手術(shù)為主，包括機(jī)械分離和電切分離，其中電切分離方案在分離過程中產(chǎn)生的熱效應(yīng)不可避免地對子宮內(nèi)膜造成損傷，從而影響患者的生育功能[6]。而機(jī)械分離方案通過傳統(tǒng)的宮腔鏡僅能置入約1mm 的軟性微型鉗，其操作性和力量傳導(dǎo)性較差，手術(shù)時(shí)間較長，無法單純使用此方案分離宮腔粘連[7]。HEOS 屬新型操作系統(tǒng)，其將傳統(tǒng)的直鏡視野系統(tǒng)轉(zhuǎn)變?yōu)槠叫幸曇跋到y(tǒng)，在一定程度上擴(kuò)大器械操作空間，方便醫(yī)生靈活操作器械，與常規(guī)宮腔鏡相比，HEOS 可避免子宮內(nèi)膜的熱損傷[8]。HEOS 冷刀系統(tǒng)可置入3mm 的硬性手術(shù)剪，在剪切粘連部分時(shí)避免電切手術(shù)產(chǎn)生的熱效應(yīng)對子宮內(nèi)膜造成損傷，且HEOS 冷刀系統(tǒng)在術(shù)中的操作性、力量傳導(dǎo)性均較好，可縮短手術(shù)時(shí)間，所使用的器械為冷切器械、雙極電鉤，可在一定程度上降低子宮穿孔發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[9]。研究指出，重組人生長激素可提高子宮內(nèi)膜血液循環(huán)及增加雌孕激素受體敏感性，可促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞有絲分裂和顆粒細(xì)胞分泌雌孕激素促進(jìn)內(nèi)膜增長[10,11]。何琪等[12]研究發(fā)現(xiàn)，加用重組人生長激素治療的患者宮腔粘連復(fù)發(fā)率處于較低水平。本研究為最大限度促進(jìn)患者疾病恢復(fù)，預(yù)防復(fù)發(fā)，使用HEOS 結(jié)合重組人生長激素治療，結(jié)果顯示，使用二者聯(lián)合的患者各項(xiàng)指標(biāo)改善更顯著，且復(fù)發(fā)率較低，與上述研究結(jié)果相似。

研究顯示，在宮腔粘連過程中內(nèi)膜修復(fù)相關(guān)指標(biāo)水平異常，在內(nèi)膜損傷過程中TNF–α、TGF–β1、VEGF 等合成分泌增加與組織損傷和修復(fù)有關(guān)，且促進(jìn)內(nèi)膜纖維化[13-15]。MMP–9 在宮腔粘連過程中表達(dá)降低，其降低可抑制纖維蛋白合成，促使胞外基質(zhì)沉積，進(jìn)而導(dǎo)致內(nèi)膜纖維化[16]。本研究結(jié)果顯示，治療后兩組患者的VEGF、TNF–α、TGF–β1水平降低，而MMP–9 水平升高，且研究組患者的上述指標(biāo)改善更為明顯，說明HEOS 結(jié)合重組人生長激素修復(fù)宮腔粘連所致的內(nèi)膜損傷效果更為理想。

另有報(bào)道稱，子宮內(nèi)膜基底層損傷后，內(nèi)膜功能層對增生的修復(fù)能力明顯減弱，而纖維細(xì)胞活性提高，此時(shí)纖維增生，最終形成宮腔粘連，在此過程中CTGF、PDGF、IGF–1 發(fā)揮著重要的作用[17,18]。CTGF、PDGF 均對成纖維細(xì)胞的增生具有促進(jìn)作用，可促使膠原沉積而加重粘連程度[19,20]。IGF–1 對膠原纖維的合成和分泌具有促進(jìn)作用，與CTGF、PDGF作用相似，可增加成纖維細(xì)胞活性，但I(xiàn)GF–1 除上述作用外還可抑制MMP–9 水平升高，加重內(nèi)膜纖維化[21]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，上述指標(biāo)在治療后水平均降低，且研究組更為明顯，提示HEOS 結(jié)合重組人生長激素對內(nèi)膜纖維化的抑制作用較單純行HEOS治療效果更優(yōu)。

綜上所述，HEOS 結(jié)合重組人生長激素可降低中重度宮腔粘連患者的CTGF、PDGF、IGF–1 水平，抑制內(nèi)膜纖維化，降低治療后復(fù)發(fā)率，效果理想。