陳澤維 俞世安

1.紹興文理學(xué)院醫(yī)學(xué)院，浙江紹興 312000；2.金華市中心醫(yī)院肝膽胰外科，浙江金華 321000

原發(fā)性肝癌是常見(jiàn)惡性腫瘤之一，發(fā)病率位居全球癌癥第6 位，病死率位居全球癌癥第3 位[1]。根據(jù)病理類(lèi)型，原發(fā)性肝癌可分為肝細(xì)胞癌、肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌和混合型細(xì)胞癌。對(duì)于早期肝癌，有效的治療方法包括肝移植術(shù)、肝切除術(shù)和射頻消融術(shù)。中國(guó)大多數(shù)肝癌患者就診時(shí)已處于疾病中晚期，肝切除術(shù)或射頻消融術(shù)的術(shù)后復(fù)發(fā)率均高于早期肝癌患者。肝移植術(shù)能夠治愈肝臟腫瘤，消除潛在的肝硬化，同時(shí)避免因肝切除導(dǎo)致殘肝發(fā)生肝功能障礙，是治療中晚期肝癌的有效方法之一[2]。本文將闡述肝移植治療肝癌及預(yù)后因素的研究現(xiàn)狀及進(jìn)展。

1 肝癌肝移植的移植標(biāo)準(zhǔn)

目前國(guó)內(nèi)外應(yīng)用最廣泛的移植標(biāo)準(zhǔn)仍是由Mazzaferro 等于1996 年提出的米蘭標(biāo)準(zhǔn)：①單個(gè)腫瘤≤5cm；②腫瘤數(shù)量≤3 個(gè)且最大腫瘤直徑≤3cm；③未侵犯大血管及肝外轉(zhuǎn)移[3]。符合米蘭標(biāo)準(zhǔn)的患者術(shù)后5 年生存率可達(dá)80%[4]。但米蘭標(biāo)準(zhǔn)對(duì)腫瘤的大小和數(shù)量具有嚴(yán)格的限制，未重視肝癌的生物學(xué)特性及肝臟儲(chǔ)備功能，導(dǎo)致許多肝癌患者失去肝移植機(jī)會(huì)。為使更多肝癌患者能從肝移植中獲益，全世界各地移植中心分別提出新的肝移植標(biāo)準(zhǔn)，如加州大學(xué)舊金山分校（University of California，San Francisco，UCSF）標(biāo)準(zhǔn)：①單個(gè)腫瘤≤6.5cm；②腫瘤數(shù)量≤3 個(gè)，最大腫瘤直徑≤4.5cm 且腫瘤總直徑≤8cm；③無(wú)大血管侵犯及肝外轉(zhuǎn)移[5]。該標(biāo)準(zhǔn)與米蘭標(biāo)準(zhǔn)相似，注重腫瘤的數(shù)量和大小，但擴(kuò)大了適應(yīng)范圍，能夠取得相似的術(shù)后生存率，給更多肝癌患者提供肝移植機(jī)會(huì)。此外還有以下多個(gè)單中心移植標(biāo)準(zhǔn)[3]。如突破腫瘤學(xué)特征的多倫多標(biāo)準(zhǔn)：①對(duì)腫瘤的大小及數(shù)量沒(méi)有限制；②無(wú)肝外轉(zhuǎn)移；③無(wú)血管侵犯；④無(wú)全身癥狀；⑤排除低分化腫瘤。納入腫瘤生物標(biāo)志物的京都標(biāo)準(zhǔn)：①腫瘤直徑≤5cm；②腫瘤數(shù)量≤10 個(gè)；③異常凝血酶原（protein induced by vitamin K absence or antagonist Ⅱ，PIVKAⅡ）≤400mAU/ml。結(jié)合我國(guó)肝癌情況的杭州標(biāo)準(zhǔn)：①腫瘤總直徑≤8cm 且腫瘤無(wú)大血管侵犯和肝外轉(zhuǎn)移；②腫瘤總直徑>8cm，甲胎蛋白（alpha fetoprotein，AFP）≤400ng/ml 且活檢提示高、中分化。其中杭州標(biāo)準(zhǔn)由我國(guó)鄭樹(shù)森院士團(tuán)隊(duì)提出，創(chuàng)新性結(jié)合腫瘤生物學(xué)特性，并根據(jù)AFP 和腫瘤直徑這兩個(gè)獨(dú)立預(yù)后因素將杭州標(biāo)準(zhǔn)細(xì)分為A 型和B 型[3]。A 型腫瘤總直徑≤8cm，或腫瘤總直徑>8cm 但AFP≤100ng/ml；B 型腫瘤總直徑>8cm，但AFP 在100～400ng/ml；結(jié)果顯示A 型肝癌患者5 年無(wú)瘤生存率顯著高于B 型肝癌。杭州標(biāo)準(zhǔn)同樣擴(kuò)大了適用范圍，其有效性已得到國(guó)內(nèi)多個(gè)移植中心的驗(yàn)證，但其缺點(diǎn)是術(shù)前需進(jìn)行腫瘤穿刺活檢確定腫瘤分化程度，因此可能造成針道擴(kuò)散，需慎重考慮。各類(lèi)移植標(biāo)準(zhǔn)均以米蘭標(biāo)準(zhǔn)為基礎(chǔ)進(jìn)行漸進(jìn)式擴(kuò)展，術(shù)后患者的腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)均有不同程度上升，但可為更多的肝癌患者縮短移植等待時(shí)間。我國(guó)為進(jìn)一步完善肝移植受體選擇及術(shù)前評(píng)估，將米蘭標(biāo)準(zhǔn)、UCSF 標(biāo)準(zhǔn)和杭州標(biāo)準(zhǔn)列為主要標(biāo)準(zhǔn)[6]。各移植中心可結(jié)合實(shí)際臨床情況選擇最適宜的肝移植標(biāo)準(zhǔn)。

2 肝移植供體來(lái)源與處理

受公民傳統(tǒng)的死亡觀念、文化氛圍及宗教影響，死亡供體數(shù)量短缺是所有移植中心面臨的普遍問(wèn)題?；铙w捐獻(xiàn)仍是肝移植供體的主要來(lái)源，尤其在亞洲及其他發(fā)展中國(guó)家，如印度、埃及等[7]。目前對(duì)活體供體標(biāo)準(zhǔn)沒(méi)有統(tǒng)一的定義，為確保供體生命安全，通常以符合下述標(biāo)準(zhǔn)作為首選：①供體年齡為20～50 歲；②與受體血型相符；③體質(zhì)量指數(shù)<30kg/m2；④肝臟無(wú)脂肪變性及其他基礎(chǔ)疾??；⑤預(yù)計(jì)殘肝體積超過(guò)原肝體積的35%[8]。隨著肝移植技術(shù)創(chuàng)新及手術(shù)經(jīng)驗(yàn)積累，無(wú)肝中靜脈的右肝移植物已成為成人肝移植中最常用的移植類(lèi)型，但小肝綜合征仍十分常見(jiàn)[9]。門(mén)靜脈高壓是造成小體積移植物損傷的主要因素[10]。當(dāng)門(mén)靜脈壓力超過(guò) 20mmHg（1mmHg=0.133kPa）可通過(guò)半門(mén)腔靜脈分流術(shù)、脾動(dòng)脈結(jié)扎術(shù)、脾切除術(shù)、脾腎分流術(shù)、腸腔分流術(shù)等術(shù)式調(diào)節(jié)門(mén)靜脈血流[11]。Hibi 等[12]首次提出通過(guò)雙葉移植技術(shù)降低受體發(fā)生小肝綜合征的風(fēng)險(xiǎn)，即從兩個(gè)供體中取出左肝移植給同一受體，經(jīng)過(guò)研究發(fā)現(xiàn)雙葉和單葉肝移植的長(zhǎng)期術(shù)后結(jié)果無(wú)明顯差異，但雙葉肝移植術(shù)中輸血需求增大，手術(shù)時(shí)間延長(zhǎng)，術(shù)后并發(fā)癥增多。此外，為克服供受體血型不符問(wèn)題，提高活體移植物利用率，現(xiàn)常采用利妥昔單抗聯(lián)合全血漿置換的脫敏方案[5,12]。但移植排斥反應(yīng)尚未根除，最佳的移植免疫方案尚未確定，仍需進(jìn)一步研究和探索。

相較于亞洲其他國(guó)家，我國(guó)過(guò)去10 年在公民逝世后器官捐獻(xiàn)事業(yè)方面得到快速發(fā)展[13]。腦死亡供體（donors after brain death，DBD）和心死亡供體（donors after cardiac death，DCD）逐步成為我國(guó)肝移植的主要來(lái)源之一。與DBD 移植物相比，DCD移植物熱缺血時(shí)間較長(zhǎng)，缺血再灌注損傷更嚴(yán)重，移植術(shù)后發(fā)生缺血性膽道并發(fā)癥的可能性更大。有學(xué)者提出組織型纖溶酶原激活劑可消除膽管周?chē)⑿⊙苤械难ǎ仉x體保存方法可恢復(fù)膽道缺血區(qū)域，改善缺血性膽道并發(fā)癥[14]。有研究表明接受DCD 移植物的患者與接受DBD 移植物的患者相比，兩者術(shù)后生存率無(wú)明顯差異[15]，但亦有研究得出相反結(jié)果[14]。現(xiàn)關(guān)于不同類(lèi)型死亡供體移植物對(duì)患者造成的術(shù)后生存差異尚未得到證實(shí)，具體影響仍待研究。

3 肝移植術(shù)前橋接及降期治療

由于肝臟供體來(lái)源不足，肝移植隊(duì)列等待時(shí)間長(zhǎng)，部分患者可能因肝臟腫瘤進(jìn)展無(wú)法始終保持在等待名單中。橋接治療能減少活性腫瘤的大小和數(shù)目，避免患者因腫瘤進(jìn)展超出移植標(biāo)準(zhǔn)而被移出等待名單，并能降低腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，提高移植術(shù)后生存率[4]。治療方式包括肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)、肝動(dòng)脈放療栓塞術(shù)、經(jīng)皮乙醇注射、射頻消融、局部手術(shù)切除及靶向治療等。一般肝移植術(shù)前等待時(shí)間超過(guò)6個(gè)月的患者需進(jìn)行橋接治療[14]。但是目前沒(méi)有關(guān)于各種橋接治療方法有效性的大型數(shù)據(jù)研究，橋接治療方法的選擇主要由各移植中心的臨床經(jīng)驗(yàn)及患者腫瘤情況決定，對(duì)橋接治療成功的標(biāo)準(zhǔn)仍無(wú)統(tǒng)一定義，對(duì)移植術(shù)后的影響仍待研究。

降期治療適用于不符合肝移植標(biāo)準(zhǔn)的肝癌患者，通過(guò)與橋接治療相似的治療方法減少腫瘤的大小和數(shù)量以達(dá)到肝移植標(biāo)準(zhǔn)，進(jìn)而加入移植等待名單。Mazzaferro 等[16]研究結(jié)果提示，對(duì)超出米蘭標(biāo)準(zhǔn)的肝癌患者經(jīng)降期治療后再行肝移植的術(shù)后生存率與最初即符合米蘭標(biāo)準(zhǔn)的肝癌肝移植患者相似。目前關(guān)于降期治療的成功標(biāo)準(zhǔn)沒(méi)有統(tǒng)一共識(shí)，通常以符合米蘭標(biāo)準(zhǔn)作為成功標(biāo)志。由于部分侵襲性腫瘤接受降期治療后仍有進(jìn)展可能，降期治療成功的患者均需進(jìn)行至少3 個(gè)月的觀察，定期復(fù)查腹部CT 或磁共振成像以便及時(shí)發(fā)現(xiàn)腫瘤進(jìn)展并采取進(jìn)一步治療措施[17]。對(duì)AFP>1000ng/ml 的肝癌患者，其降期治療成功的另一標(biāo)志是AFP 降至500ng/ml 以下[17]。

4 肝癌肝移植術(shù)后復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)因素

肝癌肝移植術(shù)后復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)因素可分為兩大類(lèi)：腫瘤相關(guān)因素和血清標(biāo)志物。腫瘤相關(guān)因素包括腫瘤的直徑和數(shù)量、腫瘤血管侵犯、衛(wèi)星結(jié)節(jié)和腫瘤分化程度。腫瘤的直徑和數(shù)量在一定程度上反映移植時(shí)的疾病負(fù)擔(dān)。Li 等[2]研究表明腫瘤直徑>5cm 和腫瘤數(shù)量≥3 個(gè)與腫瘤復(fù)發(fā)相關(guān)。但這兩項(xiàng)指標(biāo)無(wú)法準(zhǔn)確反映腫瘤的生物學(xué)特性。腫瘤血管侵犯嚴(yán)重、存在衛(wèi)星結(jié)節(jié)、腫瘤分化程度低均預(yù)示腫瘤復(fù)發(fā)概率大[14]?？稍谝浦残g(shù)前通過(guò)穿刺活檢進(jìn)行評(píng)估，但術(shù)前穿刺活檢的準(zhǔn)確性較低，并存在針道轉(zhuǎn)移及因腫瘤高度異質(zhì)性而造成假陰性的風(fēng)險(xiǎn)。

血清標(biāo)志物作為動(dòng)態(tài)變化指標(biāo)，可提供更精準(zhǔn)的腫瘤生物學(xué)特性和反映移植術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，主要包括AFP、脫γ–羧基凝血酶原（des–γ–carboxy prothrombin，DCP）和中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞比值（neutrophil to lymphocyte ratio，NLR）?，F(xiàn)在越來(lái)越多的證據(jù)表明術(shù)前AFP 是一種預(yù)測(cè)肝癌肝移植術(shù)復(fù)發(fā)的有效指標(biāo)。有研究報(bào)道術(shù)前經(jīng)局部區(qū)域治療AFP 從>1000ng/ml降至<100ng/ml 和100～499ng/ml 的患者，其術(shù)后5年生存率分別可達(dá)88%和67%[18,19]。DCP 即異常凝血酶原，是一種因肝癌細(xì)胞對(duì)凝血酶原前體的合成發(fā)生異常，凝血酶原前體羧化不足而產(chǎn)生的蛋白質(zhì)。研究表明與AFP 相比，DCP 對(duì)肝癌的診斷具有更高的靈敏度，但特異性稍低，術(shù)后常規(guī)檢測(cè)DCP 能有效發(fā)現(xiàn)肝癌的早期復(fù)發(fā)，尤其是乙型肝炎相關(guān)性肝癌[20]。研究報(bào)道DCP>400mAU/ml 是肝癌肝移植術(shù)后復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素[14]。Xu 等[21]研究發(fā)現(xiàn)NLR 升高與腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞的聚集、浸潤(rùn)及腫瘤中炎癥因子的產(chǎn)生有關(guān)，能促進(jìn)全身中性粒細(xì)胞產(chǎn)生，同時(shí)提出 NLR≥4 與肝癌肝移植患者術(shù)后的總生存（overall survival，OS）時(shí)間和無(wú)病生存（disease free survival，DFS）時(shí)間密切相關(guān)。

5 肝癌肝移植術(shù)后復(fù)發(fā)的預(yù)防

肝癌肝移植術(shù)后最常見(jiàn)的死亡因素是肝癌復(fù)發(fā)，大多數(shù)發(fā)生在術(shù)后2 年內(nèi)，最常見(jiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移部位依次為肺（44.0%）、骨（29.8%）、肝（26.2%）和腹膜（26.2%）[22]。早期采取預(yù)防復(fù)發(fā)的措施對(duì)延長(zhǎng)患者術(shù)后的OS 和DFS 時(shí)間具有重大意義。

索拉非尼是一種多激酶抑制劑，能直接抑制肝癌細(xì)胞增殖，并通過(guò)抑制腫瘤新生血管形成間接抑制肝癌細(xì)胞生長(zhǎng)，現(xiàn)已作為晚期肝癌的一線治療藥物。研究報(bào)道索拉非尼能降低移植術(shù)后肝癌復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，延長(zhǎng)患者術(shù)后的OS 和DFS 時(shí)間[19]。但Satapathy等[23]研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)具有高風(fēng)險(xiǎn)因素（腫瘤直徑>5cm；腫瘤數(shù)量<3 個(gè)且至少有1 個(gè)腫瘤直徑>3cm；腫瘤數(shù)量>3 個(gè)；腫瘤血管侵犯；存在肝外轉(zhuǎn)移；存在衛(wèi)星結(jié)節(jié)）的肝癌患者，索拉非尼不能提高其移植術(shù)后的OS 率和DFS 率。目前關(guān)于肝癌肝移植術(shù)后預(yù)防性使用索拉非尼的研究較少，其有效性需進(jìn)一步多中心隨機(jī)對(duì)照研究驗(yàn)證。

移植術(shù)后使用免疫抑制劑，如鈣調(diào)磷酸酶抑制劑能減少排斥反應(yīng)發(fā)生，避免移植物損傷，但同時(shí)可導(dǎo)致機(jī)體免疫力下降，監(jiān)測(cè)和抑制腫瘤的功能減弱。研究表示以環(huán)孢霉素為核心的免疫抑制方案會(huì)增加肝癌肝移植術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，可能是通過(guò)抑制機(jī)體免疫系統(tǒng)，降低機(jī)體檢測(cè)并消除血液循環(huán)中殘留肝癌細(xì)胞的功能[24]。目前他克莫司已逐步替代環(huán)孢霉素，鈣調(diào)磷酸酶抑制劑如何在排斥反應(yīng)和免疫抑制間取得平衡是下一步研究重點(diǎn)?；诓溉閯?dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）的抑制劑西羅莫司和依維莫司為術(shù)后免疫抑制策略提供新的方向。體內(nèi)外研究均表明此類(lèi)藥物可通過(guò)干擾血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子抑制肝癌增殖活性，同時(shí)多項(xiàng)研究表示西羅莫司能抑制肝癌的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，延長(zhǎng)患者生存時(shí)間[14]。目前mTOR 抑制劑的療效研究大多為回顧性研究，其在肝癌肝移植術(shù)后的真實(shí)療效需大量前瞻性研究證實(shí)。

6 小結(jié)

肝移植作為治療肝癌的最佳方法，應(yīng)嚴(yán)格掌握和選擇適合各移植中心的肝移植指征。適當(dāng)?shù)囊浦参锾幚砗褪荏w的橋接或降期治療能夠提高患者受益。掌握術(shù)后復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)因素并開(kāi)展適宜的預(yù)防措施能減少患者的術(shù)后復(fù)發(fā)率。