陳麗君，尹 伶

(1.武漢科技大學(xué)附屬天佑醫(yī)院普外科，湖北 武漢 430060；2.武漢科技大學(xué)醫(yī)院/武漢科技大學(xué)附屬天佑醫(yī)院婦科，湖北 武漢 430060)

2020年全球新發(fā)乳腺癌226萬例，居所有癌癥類型的首位[1]。15%～20%的乳腺癌是人類表皮因子受體2(human epidermal factor receptor 2,HER2)陽性乳腺癌[2]，與其他類型乳腺癌相比，該分型患者的生存率較低，復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率較高。HER2是致癌基因ErbB2編碼的一種跨膜酪氨酸激酶受體，由胞外配體結(jié)合結(jié)構(gòu)域、跨膜結(jié)構(gòu)域和胞內(nèi)蛋白酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域組成，位于乳腺細胞表面，可控制細胞的正常生長，HER2蛋白的高表達在癌細胞的增殖中發(fā)揮重要的作用。據(jù)報道，30%～50%的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者發(fā)生腦轉(zhuǎn)移[3-4]。手術(shù)切除、立體定向放射外科和全腦放射治療是目前乳腺癌腦轉(zhuǎn)移局部治療的標準方法，但局部治療策略受患者的身體狀態(tài)和腦轉(zhuǎn)移腫瘤的數(shù)量、大小、位置等影響[5-6]，易發(fā)生術(shù)后認知功能障礙等并發(fā)癥，治療效果有限?！稓W洲腫瘤醫(yī)學(xué)學(xué)會指南》建議，對于HER2陽性乳腺癌腦轉(zhuǎn)移并伴有穩(wěn)定顱外疾病患者，可以采用全身治療[7]。HER2靶向療法(如單克隆抗體曲妥珠單抗、帕妥珠單抗、酪氨酸激酶抑制劑拉帕替尼、抗體藥物偶聯(lián)物T-DM1等)的出現(xiàn)，大大提高了HER2陽性乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者的生存率。其中大分子單抗與HER2分子胞外段結(jié)合，而小分子酪氨酸激酶抑制劑可穿過血腦屏障阻斷HER2分子胞內(nèi)段的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，抗體藥物偶聯(lián)物在靶向HER2單抗的基礎(chǔ)上再偶聯(lián)細胞毒藥物，從而發(fā)揮抗腫瘤作用。但耐藥性及血腦屏障仍然是HER2陽性乳腺癌腦轉(zhuǎn)移的治療難點。因此，尋找更加安全有效的全身治療藥物對HER2陽性乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者至關(guān)重要。

1 乳腺癌腦轉(zhuǎn)移的微環(huán)境

乳腺癌是腦轉(zhuǎn)移的第二大來源，由于中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有獨特的解剖結(jié)構(gòu)[8]、細胞類型、代謝途徑和局部免疫環(huán)境，發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的細胞需穿過血腦屏障，并在這種獨特的環(huán)境中有效生長[9]。腫瘤細胞通過多種機制打破腦微血管內(nèi)皮細胞間的緊密連接，實現(xiàn)跨內(nèi)皮遷移。既往研究認為，轉(zhuǎn)移的腫瘤細胞穿過血腦屏障進入腦微循環(huán)后，星型膠質(zhì)細胞會分泌一種抑制轉(zhuǎn)移的因子抑制腫瘤細胞的侵襲轉(zhuǎn)移，從而保護腦組織及微環(huán)境[10]。近年來，有研究認為，腦轉(zhuǎn)移過程中，轉(zhuǎn)化表型的星形膠質(zhì)細胞可促進腫瘤細胞腦轉(zhuǎn)移[11]。基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases,MMPs)是一種蛋白酶家族，乳腺癌細胞可通過分泌MMP-1，從而破壞血腦屏障，增加其通透性。有研究發(fā)現(xiàn)，星形膠質(zhì)細胞可以分泌MMP-2、MMP-9主動誘導(dǎo)肺癌細胞及乳腺癌細胞腦轉(zhuǎn)移并促進腦轉(zhuǎn)移灶形成[12]。腦轉(zhuǎn)移灶形成后，由于血腦屏障的存在，藥物往往不能完全發(fā)揮其治療作用，導(dǎo)致乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者的生存率較低。血腦屏障的內(nèi)皮細胞豐富表達P-糖蛋白、乳腺癌耐藥蛋白等ATP結(jié)合轉(zhuǎn)運蛋白，ATP結(jié)合轉(zhuǎn)運蛋白是一類依賴ATP的分子轉(zhuǎn)運體，能將底物逆濃度梯度轉(zhuǎn)運。目前常用的化療或靶向藥物大多是ATP結(jié)合轉(zhuǎn)運蛋白家族中某一個或幾個蛋白的作用底物，導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)病灶藥物常常難以達到有效的治療濃度。為突破血腦屏障的限制，可采用聯(lián)合化療等方式提高藥物的治療效果。對腫瘤細胞與星形膠質(zhì)細胞、血腦屏障等結(jié)構(gòu)的相互作用及中樞神經(jīng)系統(tǒng)在腫瘤轉(zhuǎn)移過程中產(chǎn)生的適應(yīng)性變化進行研究有助于發(fā)現(xiàn)新的治療靶點。

2 新型靶向單克隆抗體相關(guān)藥物

2.1 馬格妥昔單抗(MGAH22)

MGAH22是第二代抗HER2蛋白的單克隆抗體，目前主要用于HER2陽性乳腺癌、胃癌和胃食管交界處癌的治療。MGAH22是一種新型Fc結(jié)構(gòu)域優(yōu)化免疫增強的IgG1單克隆抗體，其通過與HER2胞外區(qū)域靶向結(jié)合阻斷HER2的功能，從而發(fā)揮抗腫瘤作用，相對于曲妥珠單抗，MGAH22與Fcγ受體ⅢA(CD16A)的親和性較高，而與Fcγ受體ⅡB(CD32B)的親和性較低，因而具有比曲妥珠單抗更好的細胞毒性作用[13]。目前MGAH22已在美國獲批可與化療藥物聯(lián)合用于既往接受過兩種或兩種以上抗HER2方案的成人HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的治療[14]。在一項Ⅲ期SOPHIA試驗中，對既往接受化療后進展的HER2陽性晚期乳腺癌患者隨機使用MGAH22聯(lián)合單藥化療和曲妥珠單抗聯(lián)合單藥化療治療，2組的無進展生存期分別為5.8個月和4.9個月(HR=0.76,95%CI:0.59～0.98，P=0.03)[15]，表明與曲妥珠單抗聯(lián)合單藥化療相比，MGAH22聯(lián)合單藥化療對該類患者的療效更顯著。但這項研究不包括HER2陽性乳腺癌腦轉(zhuǎn)移的患者，因此，MGAH22對HER2陽性乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者的治療效果還需進一步研究。目前關(guān)于MGAH22的多項研究正在進行中，一項Ⅱ期MARGOT試驗擬比較術(shù)前12周紫杉醇、MGAH22和帕妥珠單抗聯(lián)合治療與紫杉醇、曲妥珠單抗和帕妥珠單抗聯(lián)合治療的效果；另一項Ⅱ期研究正在評估MGAH22聯(lián)合化療在我國HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中的療效和安全性[14]。這些研究正積極地探討MGAH22的治療價值，但目前還沒有結(jié)論。Swain等[16]研究發(fā)現(xiàn)，與僅使用曲妥珠單抗的患者相比，使用曲妥珠單抗聯(lián)合帕妥珠單抗的患者發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的時間顯著延長(15.0個月vs.11.9個月)，且發(fā)生腦轉(zhuǎn)移患者的總生存期也有延長趨勢(34.4個月vs.26.3個月)?；贛GAH22具有更好的細胞毒性作用[17]，MGAH22聯(lián)合帕妥珠單抗雙靶治療對HER2陽性乳腺癌腦轉(zhuǎn)移可能有更好的效果。

2.2 DS-8201(T-DXd)

DS-8201是一種靶向HER2抗體藥物偶聯(lián)物。DS-8201由人源化的抗HER2單克隆抗體與拓撲異構(gòu)酶Ⅰ抑制劑載荷DXd通過可酶解的肽基連接子偶聯(lián)而成[18]，其抗體與腫瘤細胞表面抗原特異性結(jié)合，進入靶細胞后進一步釋放所偶聯(lián)的細胞毒性藥物從而發(fā)揮抗腫瘤作用。與T-DM1相比，DS-8201具有更高的抗體藥物比[8vs.(3～4)]，其有效載荷的特性可促進其穿透靶細胞或鄰近細胞的細胞膜，比T-DM1更有效[19]。一項DESTINY-Breast 01Ⅱ期試驗評估了DS-8201的療效，在既往接受T-DM1治療的不可切除或HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中，DS-8201的整體反應(yīng)率為60.9%，中位無進展生存期為16.4個月[20]。有研究在關(guān)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移乳腺癌患者的亞組分析中發(fā)現(xiàn)，有24例患者在治療前已出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移灶，中位無進展生存期為18.1個月，整體反應(yīng)率為58.3%[21]。有腦轉(zhuǎn)移的24例HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者接受DS-8201治療后仍有8%的患者發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，而既往無腦轉(zhuǎn)移的160例患者中有1.3%發(fā)生腦轉(zhuǎn)移[20-22]。對于已經(jīng)接受TDM-1治療的轉(zhuǎn)移性或不可切除的HER2陽性乳腺癌患者，DS-8201可能是一個不錯的選擇。這些研究的結(jié)果有望進一步闡明DS-8201的顱內(nèi)活性。雖然DS-8201在腦轉(zhuǎn)移灶中療效顯著，但間質(zhì)性肺病發(fā)生率較高，其在HER2陽性乳腺癌腦轉(zhuǎn)移中的應(yīng)用仍有待進一步研究。

3 新型靶向酪氨酸激酶抑制劑

3.1 圖卡替尼

圖卡替尼是一種對HER2激酶結(jié)構(gòu)域具有高度選擇性的可逆酪氨酸激酶抑制劑。一項HER2 CLIMB Ⅲ期試驗顯示，圖卡替尼與曲妥珠單抗和卡培他濱聯(lián)合相較于曲妥珠單抗和卡培他濱延長了HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的無進展生存期(7.8個月vs.5.6個月)和總生存期(21.9個月vs.17.4個月)，并提高了整體反應(yīng)率(40.61%vs.22.83%)[23]。基于該試驗結(jié)果，歐美多個藥品監(jiān)管局批準圖卡替尼與曲妥珠單抗和卡培他濱聯(lián)合使用治療成人轉(zhuǎn)移性(包括腦轉(zhuǎn)移)或晚期HER2陽性乳腺癌[23-24]。一項研究發(fā)現(xiàn)，與使用安慰劑相比，使用圖卡替尼的患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)整體反應(yīng)率提高了2倍以上(47%vs.20%)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)中位無進展生存期(9.9個月vs.4.2個月)更長[25]。在整體研究人群中，圖卡替尼延長了出現(xiàn)新的中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變或死亡結(jié)局患者的生存時間[25]。DeBusk等[26]的一項關(guān)于圖卡替尼對經(jīng)HER2靶向治療后HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌療效的Meta分析顯示，圖卡替尼聯(lián)合曲妥珠單抗和卡培他濱可延長患者的無進展生存期和總生存期。目前圖卡替尼是第一個被證明在HER2陽性乳腺癌患者中抗腦轉(zhuǎn)移活性較高的酪氨酸激酶抑制劑，其可能會成為HER2陽性乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者治療的重要策略。

3.2 吡咯替尼

吡咯替尼是一種新開發(fā)的不可逆的表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor,EGFR)及HER2和HER4酪氨酸激酶抑制劑[27]。在我國，吡咯替尼已被批準用于與卡培他濱聯(lián)合治療曾接受蒽環(huán)類或紫杉烷化療的HER2陽性晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者[28]。在PHENIX Ⅲ期試驗中，與單藥卡培他濱相比，吡咯替尼和卡培他濱聯(lián)合使用顯著延長了HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的無進展生存期(6.9個月vs.4.2個月)[29]。值得注意的是，在接受放療和/或腦外科手術(shù)治療并同時接受吡咯替尼和卡培他濱治療的患者中，有3例(33.3%)患者腦轉(zhuǎn)移灶獲得了完全緩解[30]。Li等[31]的研究顯示，吡咯替尼聯(lián)合長春瑞濱在HER2陽性乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者中有一定的療效，23例腦轉(zhuǎn)移患者的中位無進展生存期為6.3個月。一項關(guān)于吡咯替尼治療HER2陽性晚期乳腺癌患者的研究顯示，吡咯替尼組中位無進展生存期(12.0個月)高于曲妥珠單抗組(10.9個月)和T-DM1組(10.0個月)；在發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的患者中，吡咯替尼治療后6個月和12個月的無進展生存率分別為70.0%和60.0%，效果優(yōu)于曲妥珠單抗治療[32]，說明吡咯替尼是治療HER2陽性乳腺癌腦轉(zhuǎn)移的有效方法。Tian等[33]的研究顯示，吡咯替尼治療可以提高HER2陽性乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者的放療敏感性。田武國等[34]將吡咯替尼聯(lián)合全腦放射放療用于HER2陽性乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者，結(jié)果顯示，8例患者中有4例部分緩解，有3例穩(wěn)定，1例為疾病進展，中位無進展生存期為8個月；其中1例患者在治療3個月后腦轉(zhuǎn)移腫瘤幾乎完全消失，無進展生存期長達14個月。小分子酪氨酸激酶抑制劑易透過血腦屏障，其聯(lián)合化療或放療在HER2陽性乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者中都有較好的療效。

3.3 阿法替尼

阿法替尼是一種不可逆的泛表皮生長因子受體小分子酪氨酸激酶抑制劑，對EGFR具有很高的親和力，可與EGFR的Cys773位點及HER2的Cys805位點進行不可逆結(jié)合，主要通過抑制EGFR/PI3K/Akt信號通路轉(zhuǎn)導(dǎo)進而發(fā)揮抑制癌細胞增殖的作用，目前已被批準用于非小細胞肺癌的治療。趙穎等[35]通過Annexin-V/PI雙染法發(fā)現(xiàn)，阿法替尼可抑制乳腺癌細胞增殖，并可促進乳腺癌細胞的caspase-3對PARP的剪切，從而通過caspase途徑促進細胞凋亡。一項Ⅱ期LUX-Breast 3試驗對阿法替尼在HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌和經(jīng)治療的進行性腦轉(zhuǎn)移患者中的效果進行了研究，其中單獨使用阿法替尼治療的有30%的患者獲益，使用阿法替尼聯(lián)合長春瑞濱治療的有34%的患者獲益，接受曲妥珠單抗聯(lián)合化療、曲妥珠單抗聯(lián)合拉帕替尼和化療、拉帕替尼聯(lián)合化療、拉帕替尼單獨或化療的有42%的患者獲益，3組無進展生存期分別為11.9周、12.3周、18.4周[36]。目前并沒有證據(jù)表明阿法替尼在HER2陽性乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者中的顯著療效，但阿法替尼是EGFR、HER2的不可逆雙靶點酪氨酸激酶抑制劑，其對HER2陽性乳腺癌腦轉(zhuǎn)移可能有一定的治療作用，但還有待更多研究加以證實。

4 其他治療

目前，針對HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌的藥物及各種新型治療方式正在開發(fā)中。在一項SYD 985.001研究中，SYD 985治療T-DM1耐藥的HER2陽性晚期乳腺癌的整體反應(yīng)率為29%，無進展生存期為8.3個月，因此美國食品藥品監(jiān)督管理局已經(jīng)給予其加速批準資格。多項試驗正在研究HER2靶向治療聯(lián)合免疫治療對HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌的效果，有望為HER2陽性乳腺癌腦轉(zhuǎn)移的治療提供新的策略。大量病例報告和回顧性隊列研究對鞘內(nèi)曲妥珠單抗、鞘內(nèi)化療和全腦放射治療進行了比較，結(jié)果表明，鞘內(nèi)曲妥珠單抗對部分患者有效[37]。血腦屏障會阻礙藥物進入大腦，目前幾種不同的治療策略正在研究中，以期暫時破壞血腦屏障，從而向大腦輸送更高濃度的抗HER2藥物。微氣泡輔助聚焦超聲技術(shù)正在測試中，該技術(shù)通過振蕩微氣泡產(chǎn)生微米級的機械流體效應(yīng)以增強藥物運輸，與曲妥珠單抗聯(lián)合應(yīng)用在大鼠腦內(nèi)表現(xiàn)出抗腫瘤活性，并可顯著減小腫瘤平均體積，延長生存期[38]。曲妥珠單抗、帕妥珠單抗和微氣泡輔助聚焦超聲聯(lián)合使用可以延緩實驗性腦轉(zhuǎn)移的進展[39]。Patil等[40]的研究證實，與磷酸緩沖鹽溶液相比，攜帶EGFR或HER2分子抑制劑的腫瘤靶向納米偶聯(lián)物顯著延長了HER2陽性乳腺癌腦轉(zhuǎn)移小鼠的生存時間。

5 總結(jié)與展望

腦轉(zhuǎn)移是HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者死亡的主要原因之一。目前消融(手術(shù))或姑息(放療)等局部治療一直是治療腦轉(zhuǎn)移腫瘤的首選方法，但副作用大，可能會使患者的認知功能進一步惡化[41]。除了抗HER2單克隆抗體，酪氨酸激酶抑制劑和抗體藥物偶聯(lián)物都表現(xiàn)出顱內(nèi)抗腫瘤活性。由于血腦屏障阻礙了多數(shù)細胞毒性藥物和大分子靶向藥物進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，給HER2陽性乳腺癌腦轉(zhuǎn)移的臨床治療帶來了很大挑戰(zhàn)。HER2是一種跨膜酪氨酸激酶受體，其胞外段和胞內(nèi)段可以與不同的藥物結(jié)合，從而發(fā)揮抗腫瘤作用，大分子單抗具有較高的抗腫瘤活性，酪氨酸激酶抑制劑具有高血腦屏障通透性，兩種藥物聯(lián)合使用是否具有更好的療效還需要更多的研究加以驗證。酪氨酸激酶抑制劑聯(lián)合全腦放射放療也是一種潛在的療法。這些治療可以替代或補充局部治療策略，從而延長患者發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的時間，并實現(xiàn)對中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的最佳控制。隨著研究的深入，更多安全及高效的靶向治療藥物將應(yīng)用于臨床，HER2陽性乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后也會越來越好。