劉彥權(quán)(綜述)，陳玉婷，唐煥文(審校)

(廣東醫(yī)科大學(xué)研究生院第一臨床醫(yī)學(xué)院血液內(nèi)科，廣東省環(huán)境與職業(yè)醫(yī)學(xué)研究所，東莞市環(huán)境醫(yī)學(xué)重點實驗室，廣東 東莞 523808)

趨化因子是一類小分泌型蛋白(相對分子質(zhì)量8 000～12 000)及其特異性受體在整個遺傳樹中具有高度保守的序列，根據(jù)NH2末端附近保守的半胱氨酸殘基的數(shù)量和位置，趨化因子可分為4類(C、CC、CXC和CX3C)。大多數(shù)趨化因子以高親和力與多種受體結(jié)合，誘導(dǎo)活化第二信使產(chǎn)生強烈的信號級聯(lián)反應(yīng)，進而導(dǎo)致靶細胞趨化轉(zhuǎn)運以完成多種生物學(xué)功能。CXC趨化因子受體(CXC chemokine receptor，CXCR)作為G蛋白偶聯(lián)受體超家族的重要成員，CXCR家族由CXCR1～7小分子蛋白所組成，CXCR與各自特異性配體(CXC chemokine ligand，CXCL)相結(jié)合進而完成“受體-配體”之間的相互作用，在誘導(dǎo)炎性趨化與腫瘤細胞惡性生物學(xué)行為中發(fā)揮關(guān)鍵作用[1-2]。本文通過系統(tǒng)性闡述、分析并探討CXCR家族在各類惡性腫瘤中的作用及其機制，以期為腫瘤學(xué)領(lǐng)域的基礎(chǔ)與臨床研究提供新的借鑒與參考。

1 CXCR家族與消化系統(tǒng)腫瘤

1.1食管癌 食管癌是全球第八大常見的惡性腫瘤，亦是全球癌癥死亡的第六大原因，其5年生存率僅12%[3]。Inoue 等[4]研究發(fā)現(xiàn)，在食管鱗癌(esophageal squamous cell cancer，ESCC)患者中，CXCL8/CXCR2通路激活與較短的總生存期(overall survival，OS)和無進展生存時間(progression-free survival，PFS)相關(guān)，且CXCL8/CXCR2表達是手術(shù)治療ESCC的獨立預(yù)后因素，體外實驗過表達CXCL8能顯著促進ESCC細胞增殖，而通過CXCR2特異性靶向抑制劑SB225002干預(yù)ESCC細胞，可顯著抑制細胞增殖。Lukaszewicz-Zajac等[5]在另一項研究中發(fā)現(xiàn)，食管癌患者血清中CXCL8和CXCR2的濃度均升高，CXCL8/CXCR2軸可促進血管生成、腫瘤發(fā)展并與不良預(yù)后相關(guān)，CXCL8/CXCR1是食管癌的潛在診斷性腫瘤標(biāo)志物。與此同時，Yue等[6]研究證實，CXCR4在ESCC進展中起關(guān)鍵作用，且 CXCR4陽性的ESCC細胞更具干細胞特性，此外該學(xué)者發(fā)現(xiàn)抗瘧藥氯喹(chloroquine，CQ)可通過轉(zhuǎn)錄激活因子3(signal transducer and activator of transcription-3，STAT3)通路靶向CXCR4陽性ESCC細胞，具有抗腫瘤干細胞(cancer stem cells，CSCs)作用的CQ可能是當(dāng)前 ESCC化療方案的有效輔助手段。Qiao等[7]研究分析了ESCC患者化療耐藥的相關(guān)因素和分子機制，其發(fā)現(xiàn)CXCL6通過信號轉(zhuǎn)導(dǎo)激活STAT3/核因子κB(nuclear factor kappa-B，NF-κB)通路并上調(diào) CXCR7的表達，在化學(xué)抗性中發(fā)揮重要作用，通過敲低CXCR7可抑制CXCL6介導(dǎo)的癌細胞增殖和化學(xué)抗性；此外，CXCR7和CXCL6高表達的ESCC患者在術(shù)后接受順鉑治療后OS和PFS明顯較差，表明CXCL6-CXCR7軸可能是ESCC治療的潛在靶點。

1.2胃癌 胃癌是全球范圍內(nèi)最常見的消化道惡性腫瘤之一，亦是全球癌癥死亡的第三大主要原因，與正常人群相比，伴腸化生的慢性萎縮性胃炎與胃癌的發(fā)生率增加有關(guān)，而學(xué)術(shù)界公認(rèn)幽門螺桿菌(helicobacter pylori，HP)在胃癌發(fā)病機制中扮演著重要角色，HP引起的慢性炎癥在胃癌的發(fā)生和發(fā)展中起著重要作用[8-9]。Li等[10]研究發(fā)現(xiàn)，LPS-TLR4-MD-2通路的激活可上調(diào)胃癌細胞中CXCR7的表達，而TLR4/MD-2介導(dǎo)CXCR7水平的增加可調(diào)節(jié)腫瘤細胞的增殖和遷移，在胃癌組織中CXCR7表達高于癌旁正常組織，且CXCR7的表達水平與胃癌的TNM分期和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，表明CXCR7通過炎癥機制在胃癌的進展中發(fā)揮著重要作用，CXCR7可能成為胃癌靶向藥物的開發(fā)和臨床應(yīng)用新基石。Xin等[11]研究證實，CXCR7在胃癌組織中高表達，CXCR7/CXCL12軸參與胃癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和肝轉(zhuǎn)移，CXCR7可能是治療胃癌的潛在治療靶標(biāo)。此外，Gong等[12]研究發(fā)現(xiàn)，SDF-1/CXCR4通過激活NF-κB信號通路并上調(diào)SERPINB3表達以促進胃癌細胞的遷移和侵襲，可能是胃癌治療的潛在靶點。然而，Yu等[13]通過生物信息學(xué)技術(shù)研究表明，與正常人相比，CXCR3、CXCR4和CXCR5在胃癌中的表達顯著上調(diào)，CXCR2～6 mRNA高表達與胃癌患者良好的OS密切相關(guān)，而CXCR7的高表達與較差的OS顯著相關(guān)，此外，CXCR5、CXCR7 與Ⅰ期胃癌的顯著關(guān)聯(lián)，是早期胃癌潛在的預(yù)測因子。

1.3肝癌 肝細胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)是全球范圍最常見的癌癥之一，其具有高發(fā)病率、高病死率、預(yù)后差等特點。Bi等[14]研究發(fā)現(xiàn)，與肝硬化患者或正常人群相比，肝癌患者外周血單個核細胞中CXCL8、CXCR1和CXCR2 mRNA水平上調(diào)，且較高水平的CXCR1、CXCR2和CXCL8與晚期腫瘤分期和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或遠處轉(zhuǎn)移的高風(fēng)險密切相關(guān)，靶向CXCR1/2可能是治療肝癌的潛在策略。Wu等[15]利用shRNA下調(diào)CXCR7的表達，其可顯著抑制HCC腫瘤內(nèi)皮細胞(tumor endothelial cells，TECs)的遷移和侵襲，且沉默CXCR7可導(dǎo)致Tyr705及其下游靶基因，如基質(zhì)金屬蛋白酶2和血管內(nèi)皮生長因子的磷酸化信號轉(zhuǎn)導(dǎo)活化，并使STAT3信號通路受到抑制，為此，CXCR7可能通過抑制STAT3信號通路進而調(diào)控HCC的TECs遷移和侵襲，CXCR7 可能是HCC抗血管治療的潛在靶點。國內(nèi)學(xué)者研究報道，SDF-1/CXCR4軸在原發(fā)性肝癌中表達顯著上調(diào)，進而誘導(dǎo)趨化內(nèi)皮細胞，促進新生血管的形成，其很有可能是原發(fā)性肝癌侵襲、轉(zhuǎn)移的重要調(diào)控機制之一[16]。此外，LncRNA HULC通過抑制miR-372表達，上調(diào)CXCR4的表達水平，進而促進肝癌細胞的增殖、侵襲以及使其凋亡受抑，并促進上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化進程[17]。

1.4胰腺癌 眾所周知，由于胰腺癌隱匿性與惡性度高、缺乏有效的治療方法，一直是世界范圍內(nèi)常見且高致命性的消化系統(tǒng)惡性腫瘤之一，其在2017年被列為美國癌癥相關(guān)死亡的第四大主要原因，其5年生存率僅6%[18]，胰腺癌的常見組織學(xué)類型是胰腺導(dǎo)管腺癌(pancreatic ductal adenocarcinoma，PDAC)，約占95%以上[19]。由于PDAC早期臨床癥狀不明顯和缺乏有效的生物標(biāo)志物，大多數(shù)患者在診斷時即為晚期，僅10%的患者能手術(shù)治療[20]。Zhang等[21]研究表明，CXCR4/CXCL12與胰腺癌的腫瘤浸潤和轉(zhuǎn)移有關(guān)，其研究發(fā)現(xiàn)胰腺癌組織中的CXCR4/CXCL12表達水平顯著高于癌旁組織，且CXCR4/CXCL12的表達與腫瘤分級和淋巴轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。Wu等[22]利用生信技術(shù)分析和探討CXCR家族在PDAC中的表達水平和生物學(xué)功能，結(jié)果顯示，在PDAC腫瘤組織中，CXCR表達水平升高，早期PDAC中CXCR2表達水平最高，而CXCR4和CXCR6表達水平與更有利的預(yù)后有關(guān)，表明CXCR與PDAC患者的預(yù)后相關(guān)，可能將是胰腺癌診療的關(guān)鍵潛在靶標(biāo)。

1.5結(jié)直腸癌 結(jié)直腸癌位居全球癌癥發(fā)病率的第三位，是癌癥死亡的最常見腫瘤類型，近年來發(fā)病率逐年升高，并呈年輕化趨勢。Paczek等[23]研究發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，結(jié)直腸癌患者血清CXCR2水平較低，而癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)和 C反應(yīng)蛋白水平明顯較高，且CXCR2的診斷敏感度高于CEA，認(rèn)為血清CXCR2水平在結(jié)直腸癌患者診斷、治療及預(yù)后評估中有重要意義。Song等[24]研究證實，CXCR7、CXCR4可在體內(nèi)形成異源二聚體，并通過組蛋白去甲基化促進結(jié)直腸腫瘤發(fā)生，與癌旁組織相比，人結(jié)直腸癌組織中CXCR4、CXCR7高表達，CXCR/CXCR4異源二聚化與組蛋白去甲基化酶 JMJD2A 增加有關(guān)，而靶向抑制CXCR7/CXCR4異二聚體誘導(dǎo)的組蛋白去甲基化是預(yù)防和治療結(jié)直腸癌的有效策略。Li等[25]研究發(fā)現(xiàn)，CXCR7在四種結(jié)腸癌細胞系中差異表達，通過功能學(xué)實驗證實，過表達CXCR7可增強細胞增殖、遷移等惡性生物學(xué)特性，而敲低CXCR7能顯著抑制上述惡性生物學(xué)行為，此外，CXCR7的表達通過激活蛋白激酶B(protein kinase B，PKB)、胞外信號調(diào)節(jié)激酶(extracellular signal-regulated kinase，ERK)信號通路促進結(jié)腸癌的生長和血管生成，表明CXCR7是結(jié)腸癌潛在治療靶點。Cabrero-de Las Heras等[26]通過生信技術(shù)分析CXCL和CXCR家族在結(jié)直腸癌的表達及預(yù)后的關(guān)聯(lián)，發(fā)現(xiàn)炎性反應(yīng)和抗腫瘤免疫是結(jié)直腸癌進展的關(guān)鍵因素，尤其是CXCR1/CXCR2軸、CXCR4/CXCR7軸以及CXCR3都在結(jié)直腸癌組織中異常表達，與激活相關(guān)信號通路、產(chǎn)生化學(xué)抗性且與結(jié)直腸癌患者不良預(yù)后密切相關(guān)，靶向上述CXCR調(diào)控軸將成為結(jié)直腸癌診療及預(yù)后評估的重要分子標(biāo)記物。

2 CXCR家族與呼吸及內(nèi)分泌系統(tǒng)腫瘤

2.1肺癌 肺癌目前仍位居全球癌癥發(fā)病率和死亡的首位，而非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)是肺癌最常見的類型，大多數(shù)NSCLC患者被診斷時己為晚期，即使早期診斷并接受手術(shù)治療，通常亦伴隨全身轉(zhuǎn)移和擴散，病死率仍居高不下。Katsura等[27]研究認(rèn)為，CXCR4/CXCR7/CXCL12軸通過調(diào)節(jié)位點特異性遠距離轉(zhuǎn)移(如轉(zhuǎn)移到區(qū)域淋巴結(jié))，在NSCLC病情進展及腫瘤細胞遷移中發(fā)揮關(guān)鍵作用，該研究發(fā)現(xiàn)NSCLC的原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)(metastatic lymph node，MLN)標(biāo)本中均存在CXCR4、CXCR7及CXCL12的表達，且CXCR4高表達和MLN中CXCL12的高表達與總體生存率低有關(guān)，MLN中CXCL12的表達為獨立危險因素，CXCR4/CXCL12可能在肺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及進展中起作用，并且與淋巴結(jié)陽性NSCLC患者的不良預(yù)后有關(guān)。Hu等[28]研究證實，CXCL16和CXCR6在肺癌組織中共表達，利用CXCL16拮抗劑或靶向抑制CXCR6的表達能顯著抑制肺癌細胞的增殖和侵襲，提示CXCL16-CXCR6軸很可能參與肺癌細胞的增殖與侵襲的調(diào)節(jié)。Wald[29]通過系統(tǒng)性綜述介紹了CXCL12/CXCR4軸在肺癌的致病機制中所發(fā)揮的重要作用，通過靶向 CXCL12/CXCR4的抑制劑類藥物將對于肺癌新型治療方案提供選擇。值得關(guān)注的是，盡管表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)突變選擇性酪氨酸激酶抑制劑在臨床有效，但由于重新激活ERK通路將誘發(fā)NSCLC發(fā)生耐藥，為此，Becker等[30]利用具有間充質(zhì)表型的獲得性EGFR TKI抗性的體外模型，即通過β-抑制蛋白激活MAPK-ERK通路的CXCR7，其研究發(fā)現(xiàn)CXCR7的過表達對于 ERK1/2的重新激活繼而產(chǎn)生EGFR TKI抗性至關(guān)重要，且許多攜帶EGFR激酶結(jié)構(gòu)域突變的NSCLC患者在接受EGFR抑制劑治療后發(fā)生疾病進展，表現(xiàn)出CXCR7的高表達，通過抑制CXCR7可有效延遲甚至防止EGFR突變的NSCLC中出現(xiàn)獲得性EGFR TKI耐藥。此外，Liu等[31]研究表明，CXCR7在正常組織中幾乎不表達，但在臨床肺癌樣本中顯著上調(diào)，而CXCR4在正常組織和腫瘤組織中均高表達。CXCR7可促進肺腺癌A549細胞的增殖、轉(zhuǎn)移，表明CXCR7可能是一種惡性腫瘤標(biāo)志物，為抗癌治療提供了新型靶點。

2.2甲狀腺癌 甲狀腺癌是內(nèi)分泌系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤，而甲狀腺乳頭狀癌(papillary thyroid carcinoma，PTC)則是甲狀腺癌中最常見的類型。Cui等[32]研究發(fā)現(xiàn)，CXCL5和CXCR2在PTC中高表達，利用重組人CXCL5可促進PTC細胞的增殖，而使用CXCR2拮抗劑SB225002將減弱PTC細胞的惡性生物學(xué)行為，表明CXCL5-CXCR2軸在PTC發(fā)揮了重要作用。Urra等[33]研究認(rèn)為，甲狀腺炎患者PTC的發(fā)生率增加，并且PTC中頻繁出現(xiàn)免疫浸潤，提示炎癥可能是PTC發(fā)生的危險因素，而CXCR3配體系統(tǒng)參與甲狀腺炎性反應(yīng)，其中CXCR3配體(CXCL4、CXCL9、CXCL10和CXCL11)觸發(fā)拮抗反應(yīng)，部分原因是存在兩個剪接變體CXCR3A和CXCR3B，通常CXCR3A促進細胞增殖，而CXCR3B誘導(dǎo)細胞凋亡，在非轉(zhuǎn)移性PTC中CXCR3A和CXCL10 mRNA水平上調(diào)，CXCR3A高表達對于促進PTC細胞的增殖、轉(zhuǎn)移及浸潤起到重要作用，通過激活CXCR3A-CXCL10信號轉(zhuǎn)導(dǎo)可上調(diào)CXCL10表達，促進PTC腫瘤的發(fā)展。甲狀腺髓樣癌(medullary thyroid carcinoma，MTC)是一種臨床較罕見且難治易復(fù)發(fā)的內(nèi)分泌惡性腫瘤，Werner等[34]研究發(fā)現(xiàn)，CXCR4在MTC中高表達，且CXCR4高表達與MTC腫瘤大小和轉(zhuǎn)移性密切相關(guān)，通過拮抗CXCR4顯著降低MTC細胞的侵襲性，表明CXCR4/CXCR7/CXCL12軸在MTC中發(fā)揮著重要的作用，其可作為晚期MTC患者的潛在治療靶點，并為轉(zhuǎn)移性MTC的潛在分子機制提供新的見解。同樣，Werner等[35]通過研究甲狀腺濾泡癌(follicular thyroid cancer，F(xiàn)TC)中CXCR4、CXCR7的表達和功能機制，其發(fā)現(xiàn)CXCR4/7表達與FTC腫瘤大小、晚期國際抗癌聯(lián)盟分期及較短的OS和PFS密切相關(guān)，且CXCR4高表達的患者易發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移，體外利用CXCR4拮抗劑可顯著降低FTC細胞的侵襲性，表明CXCR4/CXCR7/CXCL12軸在晚期FTC中具備良好的靶向治療前景，并為轉(zhuǎn)移性FTC的發(fā)生、發(fā)展提供了新的認(rèn)識。

3 CXCR家族與泌尿生殖系統(tǒng)惡性腫瘤

3.1腎癌 腎細胞癌(renal cell carcinoma，RCC)起源于腎實質(zhì)細胞，是腎癌最常見類型，亦是泌尿系常見且高病死率的惡性腫瘤。Kremer等[36]研究發(fā)現(xiàn)，與RCC患者血漿相比，RCC腫瘤中高表達CXCR2配體，且CXCL5水平與CXCR2陽性自然殺傷細胞(natural killer cell，NK)細胞的腫瘤內(nèi)浸潤相關(guān)。與外周血NK細胞相比，浸潤性RCC患者腫瘤的NK細胞表達CXCR2更低，健康供者NK細胞在體外培養(yǎng)和擴增后迅速喪失其CXCR2表達，表明CXCR2轉(zhuǎn)導(dǎo)的NK細胞提升了其自身黏附特性，并與靶細胞形成了更多的結(jié)合物，利用過繼性NK細胞以表達CXCR2從而增強其遷移歸巢到腫瘤部位介導(dǎo)殺傷RCC腫瘤細胞，可能是極具希望和潛力治療RCC的抗腫瘤策略。Wu等[37]通過研究腫瘤微環(huán)境中CXCR家族在腎透明細胞癌(clear cell renal cell carcinoma,ccRCC)預(yù)后中的作用，發(fā)現(xiàn)ccRCC患者CXCR4、CXCR6、CXCR7 mRNA表達顯著升高，所有CXCR均與ccRCC的腫瘤分期密切相關(guān)，且ccRCC患者中較高的CXCR3～6表達水平與較差的總體生存率相關(guān)，但CXCR2高表達卻與較好的OS相關(guān)，表明CXCR4和CXCR6可能是ccRCC患者的預(yù)后重要生物標(biāo)志物。

3.2卵巢癌 卵巢癌是女性常見且治療難度大的惡性腫瘤，缺乏可靠的診斷分子標(biāo)記物，多數(shù)患者在診斷時即為晚期或是已轉(zhuǎn)移擴散，是嚴(yán)重威脅女性生命健康的惡性腫瘤。Taki等[38]研究表明，卵巢癌患者血清中CXCL1/2高水平，與Snail基因表達、MDSC浸潤以及OS短有關(guān)，Snail基因通過上調(diào)CXCR2配體和募集MDSC來誘導(dǎo)卵巢癌疾病進展，阻斷CXCR2表達是卵巢癌患者可行的免疫治療方法。Benhadjeba等[39]研究證實，CXCR7被鑒定為雌激素反應(yīng)性基因，通過在卵巢癌細胞中直接募集ERα和轉(zhuǎn)錄活性組蛋白修飾，雌激素表達可顯著增強，編碼CXCR7趨化因子配體I-TAC/CXCL11亦被雌激素上調(diào)，導(dǎo)致Ser-118的磷酸化活化，并在CXCR7啟動子位點募集雌激素受體α(estrogen receptor α，ERα)進行正反饋調(diào)節(jié)，且CXCR7/CXCL11軸在介導(dǎo)間質(zhì)標(biāo)記的雌激素上調(diào)以誘導(dǎo)卵巢癌細胞侵襲中起關(guān)鍵作用。此外，Zhang等[40]通過生信技術(shù)比較卵巢腫瘤組織與正常組織以及不同病理類型卵巢腫瘤組織中CXCR家族mRNA的表達、與卵巢癌臨床病理分期以及預(yù)后的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)CXCR3、CXCR4、CXCR7 mRNA在卵巢癌組織中的表達高于正常卵巢組織，且以CXCR4的表達最高，但只有CXCR5表達水平與腫瘤分期相關(guān)，此外，CXCR7 mRNA高表達、CXCR5、CXCR6低表達與OS縮短有關(guān)，CXCR4、CXCR7高表達、CXCR5、CXCR6低表達與PFS縮短有關(guān)，CXCR2、CXCR4高表達、CXCR5、CXCR6低表達與進展后生存期縮短密切相關(guān)，通過蛋白質(zhì)互作網(wǎng)絡(luò)分析表明，GNB1、PTK2、MAPK1、PIK3CA、GNB4、GNA11、KNG1和ARNT蛋白與CXCR家族密切相關(guān)，值得關(guān)注的是，CXCR3、CXCR4、CXCR7是卵巢癌潛在的治療靶點，而CXCR2、CXCR4、CXCR5、CXCR6、CXCR7是卵巢癌預(yù)后的新型標(biāo)志物。

3.3前列腺癌 前列腺癌作為近年來男性的高發(fā)腫瘤之一，其發(fā)病常為局部且可通過手術(shù)切除治愈，但部分前列腺癌可轉(zhuǎn)移至淋巴結(jié)或骨骼，預(yù)后欠佳。Naoya等[41]研究發(fā)現(xiàn)，CXCL10/CXCR3的共表達與前列腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)有關(guān)。Hoy等[42]利用CRISPR-Cas9技術(shù)研究表明，前列腺癌細胞依賴CXCR7進行增殖，存活和克隆形成潛能，CXCR7是與雄激素剝奪療法結(jié)合使用的輔助療法的潛在靶標(biāo)，可預(yù)防非雄激素依賴性腫瘤細胞存活。Sbrissa等[43]研究證實，CXCL12及其受體CXCR4是前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵介質(zhì)，在前列腺癌細胞中，雄激素激活CXCR4表達并介導(dǎo)完成相應(yīng)信號傳導(dǎo)，從而誘導(dǎo)蛋白酶表達和癌細胞浸潤，通過敲低CXCR4的表達可有效較少前列腺癌細胞的增殖、侵襲，CXCR4可能是前列腺癌患者潛在的治療靶點。去勢抵抗性前列腺癌是前列腺癌患者接受去勢治療后病情迅速進展的晚期階段。Guan等[44]研究證實，腫瘤相關(guān)巨噬細胞(tumor-associated macrophage，TAM)可被多西紫杉醇干預(yù)的前列腺癌細胞分泌的集落刺激因子1募集，并促進癌細胞對化療耐藥、存活，而多西他賽和雄激素剝奪療法聯(lián)合治療后，前列腺癌細胞可以招募并誘導(dǎo)TAM極化釋放CXCL12，進而通過CXCR4促進癌細胞存活并介導(dǎo)耐藥性的產(chǎn)生。

3.4乳腺癌 乳腺癌作為女性最常見的惡性腫瘤，是僅次于肺癌的全球第二大與癌癥相關(guān)死亡原因，其發(fā)病率和病死率居高不下，乳腺癌的靶向治療與生物標(biāo)記物等相關(guān)研究一直受到學(xué)術(shù)界的廣泛關(guān)注。近年來相關(guān)研究證實，乳腺癌中CXCR2表達顯著上調(diào)，通過對CXCR2的生物學(xué)功能及其調(diào)控機制的深入研究可能有助于改善乳腺癌的預(yù)后，靶向CXCR2可能成為乳腺癌臨床治療策略的潛在有效方法[45-46]。CXCR4作為惡性腫瘤中最常見的過表達CXC趨化因子受體，其與配體CXCL12共同作為乳腺癌腫瘤發(fā)生的主要調(diào)節(jié)因子，CXCL12/CXCR4軸可誘導(dǎo)單核細胞轉(zhuǎn)化為支持腫瘤的TAM，并通過Tregs募集誘發(fā)免疫抑制，進而促進腫瘤生長。Zieliska等[47]研究發(fā)現(xiàn)，CXCL12/CXCR4信號軸在誘導(dǎo)乳腺癌細胞增殖、分化并參與所有類型的乳腺癌轉(zhuǎn)移中發(fā)揮至關(guān)重要的作用，是乳腺癌重要的治療靶點。與此同時，Guo等[48]通過研究CXCR家族的表達及其對乳腺癌發(fā)生、發(fā)展的影響，其研究發(fā)現(xiàn)較其他CXCR相比，乳腺癌組織中CXCR4和CXCR3在轉(zhuǎn)錄本層面過表達，高表達CXCR3/4與乳腺癌的復(fù)發(fā)、總生存率低、化療耐藥等密切相關(guān)，CXCR3/4將是乳腺癌有潛在價值的預(yù)后分子標(biāo)志物和治療靶標(biāo)。

4 總結(jié)與展望

腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過程中伴隨著許多復(fù)雜的分子事件，而在腫瘤微環(huán)境中，多種趨化因子或細胞因子參與的炎癥反應(yīng)與免疫調(diào)控，在促進腫瘤發(fā)生與進展、化療耐藥以及逃逸機體免疫監(jiān)視中扮演了重要角色。CXCR家族在眾多惡性腫瘤中異常表達，其通過各式復(fù)雜的分子生物學(xué)調(diào)控機制在腫瘤惡性生物學(xué)行為發(fā)揮了不可或缺的作用，通過靶向CXCRs或CXCL/CXCR生物軸，都將使腫瘤細胞的惡性生物學(xué)功能受抑，起到良好的抗腫瘤效應(yīng)，CXCR家族很有可能成為在腫瘤診斷、抗腫瘤治療、預(yù)后評估等多方面臨床決策或基礎(chǔ)研究領(lǐng)域中頗具潛力的重要分子標(biāo)記物。相信CXCR家族在腫瘤中的作用及其機制值得深入研究，其定會為腫瘤學(xué)領(lǐng)域開拓新的前景。