李俊宏(綜述)，劉菊英(審校)

(湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬太和醫(yī)院麻醉科，湖北 十堰 442000)

神經(jīng)元對能量的需求很高，尤其是在被激活的時候需要大量能量供應(yīng)，但是整個大腦的血液供應(yīng)不能一直保持高水平，因此為了確保工作中的神經(jīng)元能夠獲得充足的氧氣和營養(yǎng)物質(zhì)，及時區(qū)域性地增加被激活的大腦區(qū)域的血流量(cerebral blood flow,CBF)至關(guān)重要，這種緊密的調(diào)節(jié)機制則被定義為神經(jīng)血管耦合(neurovascular coupling，NVC)。大腦正常功能的行使就取決于神經(jīng)血管耦合,即神經(jīng)活動迅速增加局部血流量以滿足局部腦能量需求的瞬時變化[1]。神經(jīng)血管單元是由神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細胞和由周細胞、平滑肌細胞和內(nèi)皮細胞組成的腦血管共同構(gòu)成的一個動態(tài)的單元，其控制著神經(jīng)遞質(zhì)、神經(jīng)調(diào)節(jié)劑和血管活性介質(zhì)的釋放，由此形成了NVC機制。由于腦血管節(jié)段及其神經(jīng)支配不同，NVC機制存在三種不同的通路：皮質(zhì)內(nèi)神經(jīng)元-神經(jīng)遞質(zhì)調(diào)控、皮質(zhì)下核團-神經(jīng)遞質(zhì)調(diào)控、外周交感/副交感神經(jīng)節(jié)后神經(jīng)元-血管活性物質(zhì)調(diào)控。其中，神經(jīng)血管耦合既能夠既通過神經(jīng)元與星形膠質(zhì)細胞信號通路介導(dǎo)，也能夠通過皮質(zhì)下核團和外周神經(jīng)節(jié)后神經(jīng)元內(nèi)分泌通路的調(diào)控，這些激活途徑存在交替的級聯(lián)。例如，皮質(zhì)內(nèi)神經(jīng)元受皮質(zhì)下核團調(diào)節(jié)通路的控制，皮質(zhì)下核團產(chǎn)生并釋放特異性神經(jīng)調(diào)節(jié)劑，如乙酰膽堿(acetylcholine，ACh)，去甲腎上腺素(noradrenaline，NA)或血清素(serotonin，5-HT)，它們通過選擇性受體作用于神經(jīng)血管單元中的組分，從而驅(qū)動皮質(zhì)腦血流的變化，這種變化與皮質(zhì)活動在睡眠或清醒狀態(tài)下發(fā)生的變化相對應(yīng)[2]。NVC機制的研究不僅需要了解神經(jīng)元活動和神經(jīng)調(diào)節(jié)過程中的通路，也需要觀測神經(jīng)元活動和血流動力學(xué)信號在感覺刺激反應(yīng)中的變化，通過測量特定神經(jīng)元直接激活后的血流動力學(xué)信號，可以進一步了解神經(jīng)血管單元中每個細胞成分的作用。例如目前已有研究指出，錐體細胞即為軀體感覺皮層NVC的“神經(jīng)中樞”[3]；γ-氨基丁酸(γ-aminobu tyric acid,GABA)神經(jīng)元在協(xié)調(diào)來自皮層下區(qū)域的神經(jīng)調(diào)節(jié)信號、塑造皮層活動和隨后的血流動力學(xué)反應(yīng)方面的作用尤其突出[4]。在簡要概述了NVC的構(gòu)成及其一般機制之后，將闡述以下問題:①當(dāng)釋放不同神經(jīng)遞質(zhì)的不同腦通路被激活時，神經(jīng)元活動和血流動力學(xué)之間的緊密耦合會發(fā)生什么變化；②當(dāng)大腦狀態(tài)改變時，NVC會發(fā)生什么改變；③疾病狀態(tài)對NVC的可靠性是否有改變。

1 NVC研究簡史

大腦功能的維持和神經(jīng)元的存活依賴于來自腦循環(huán)的恒定血液供應(yīng)，并且大腦具有幾種機制可以將腦血流量維持在整個生理狀態(tài)的正常范圍內(nèi)。主要機制是腦自動調(diào)節(jié)，使腦血流量在平均動脈血壓的變化中保持穩(wěn)定[5]。此外，NVC指的是在活動引起的神經(jīng)元活動增加的區(qū)域內(nèi)，腦血流量快速和局部增加。近年來，NVC的潛在分子和細胞機制以及信號級聯(lián)已經(jīng)有了很大的發(fā)展，下面將介紹一些關(guān)鍵性工作。

1890年，Roy和Sherrington首次提出了感覺刺激與腦血流量變化存在緊密聯(lián)系的內(nèi)在大腦機制，從而提出了NVC的概念[6]。自19世紀末開創(chuàng)性的研究以來，神經(jīng)血管單元解剖學(xué)和功能的知識增長以及實驗技術(shù)的同步進步，人們對腦血流量和神經(jīng)元活動之間關(guān)系的理解已經(jīng)有了很大的發(fā)展。早期，通過使用可擴散示蹤劑進行放射自顯影，血流動力學(xué)信號可以在整個大腦中得到空間解析[7]。后來，激光多普勒血流測量法通過利用速度變化的高時間分辨率作為大腦血流的一項指標(biāo)，集成在一個體積通常接近1 mm3的組織中[8]。近年來，基于含氧血紅蛋白和脫氧血紅蛋白的含量變化或其吸收光譜不同的原理，血氧水平依賴(blood-oxygen level dependent,BOLD)功能磁共振成像和雙光子顯微鏡成像技術(shù)誕生，可以繪制出大腦表面含氧信號的圖譜和顯現(xiàn)大腦皮層各層微血管直徑的變化[9]。

血流動力學(xué)信號的變化是神經(jīng)血管單元各組分如神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細胞、周細胞等在NVC中所發(fā)揮的相應(yīng)功能的體現(xiàn)。有研究發(fā)現(xiàn)，對中間神經(jīng)元的單細胞刺激能夠轉(zhuǎn)化為皮質(zhì)微血管中的血管舒縮反應(yīng)，并且通過藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，對大腦微血管產(chǎn)生血管活性作用的相關(guān)化合物為GABA中間神經(jīng)元共同表達的肽，如血管活性腸肽(vasoactive intestinal peptide，VIP)、生長抑素(somatostatin，SOM)和神經(jīng)肽Y(neuropeptide Y，NPY)，由此證實了GABA中間神經(jīng)元是NVC的皮質(zhì)中繼，并且GABA中間神經(jīng)元的特異性光遺傳學(xué)靶向更加證實了其在皮質(zhì)NVC中的作用[10]。此外，最近的研究中表明，星形膠質(zhì)細胞是激活的神經(jīng)元和血管之間通信的關(guān)鍵參與者。NVC中的星形膠質(zhì)細胞的功能與其釋放血管活性物質(zhì)有關(guān)，如花生四烯酸衍生物環(huán)氧二十碳三烯酸(epoxyeicosatrienoic acids，EETs)和K+，其通過多種途徑起作用，如大電導(dǎo)Ca2+激活的K+(large-conductance Ca2+-activated K+channels，BK)通道、微血管上的內(nèi)向整流器K+(inward rectifier K+，Kir)和TRPV4通道[11]。還有研究指出，周細胞具有改變毛細血管直徑的能力，因此也被認為是NVC的積極參與者。通過對血管樹內(nèi)的NVC動態(tài)信號的檢測發(fā)現(xiàn)，在毛細血管水平上存在一個初始的由周細胞擴張引起的血流動力學(xué)反應(yīng)，并向上傳遞到小動脈，除了實質(zhì)小動脈的上游擴張之外，由膠質(zhì)界膜水平的星形膠質(zhì)細胞信號傳導(dǎo)并通過內(nèi)皮細胞傳遞也引起軟膜小動脈擴張，兩者均能夠?qū)⒆銐虻难狠斔偷綌U張的下游血管[12]，由此可見，一個最佳的NVC反應(yīng)需要在實質(zhì)血管和軟膜血管之間進行協(xié)調(diào)的響應(yīng)。

通過結(jié)合電生理記錄，能夠發(fā)現(xiàn)誘發(fā)的血流動力學(xué)反應(yīng)與生理條件下神經(jīng)元活動的變化有關(guān)。誘發(fā)的血流動力學(xué)變化與局部場電位(local field potentials，LFPs)之間的相關(guān)性更強，這與神經(jīng)元信息的局部處理相對應(yīng)。此外，血流動力學(xué)信號的變化與神經(jīng)活動的變化在LFP信號的高頻率功率下相關(guān)性最好，即伽馬帶，它被描述為參與神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的一個特征[13]?？傮w而言，血流動力學(xué)反應(yīng)與精確的神經(jīng)元相關(guān)性的鑒定是復(fù)雜的，因為它不僅可以反映單個神經(jīng)元事件，而且可以反映神經(jīng)元活動的動態(tài)整合，其中LFP或多單元活動的α、β和γ范圍內(nèi)的振蕩可以解釋血液動力學(xué)反應(yīng)的不同組成，例如信號的幅度或時間[14]。但是由于不同腦區(qū)產(chǎn)生的振蕩是不同的，因此血流動力學(xué)信號可能至少是區(qū)域特異性的。

綜上所述，因為血液流動的變化比神經(jīng)元活動更容易體現(xiàn)，通過測量腦血流量的變化，以血流動力學(xué)為基礎(chǔ)的神經(jīng)元活動可以在整個大腦中被展現(xiàn)，而且是無創(chuàng)的、可重復(fù)的，這種緊密的關(guān)系形成了現(xiàn)代大腦功能成像技術(shù)的基礎(chǔ)，，這些腦功能成像技術(shù)已經(jīng)將神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域推向了一個新的時代。

2 腦血流量和神經(jīng)元活動之間的聯(lián)系依賴于激活的大腦通路

皮質(zhì)神經(jīng)血管單元接收多種來源的信號輸入，例如源自局部皮質(zhì)區(qū)域和釋放各種神經(jīng)活性分子的皮質(zhì)下核。皮質(zhì)神經(jīng)元可以對主要興奮性神經(jīng)遞質(zhì)-谷氨酸產(chǎn)生反應(yīng)，也可以對乙酰膽堿、鈉、5-HT或多巴胺等神經(jīng)調(diào)節(jié)劑產(chǎn)生反應(yīng)[15]。神經(jīng)遞質(zhì)或神經(jīng)調(diào)節(jié)劑的初始釋放是否會改變皮質(zhì)活動，從而導(dǎo)致不同的NVC機制，這是一個相對未知的問題?？梢酝ㄟ^比較由皮質(zhì)內(nèi)谷氨酸能通路(感覺刺激)或神經(jīng)調(diào)節(jié)通路(皮質(zhì)下膽堿能或去甲腎上腺素能通路)的激活而誘導(dǎo)的NVC反應(yīng)的細胞機制來解決這個問題。如下所述，募集神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)和激活這些通路后釋放的血管活性介質(zhì)都表明，NVC的機制略有不同，這取決于在激活的皮層區(qū)域釋放的神經(jīng)遞質(zhì)或神經(jīng)介質(zhì)的性質(zhì)。

2.1腦血流反應(yīng)與特定神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的激活有關(guān) NVC通常是通過刺激感覺通路來研究的，在這個通路中，物理刺激被感覺受體接收，并通過腦干和丘腦的繼電器傳遞到感覺皮層的相應(yīng)區(qū)域，這一途徑會在皮層中產(chǎn)生強烈地NVC反應(yīng)。例如，刺激一根胡須就會在相應(yīng)的桶狀體感皮層中產(chǎn)生精確的局部血流動力學(xué)反應(yīng),這種反應(yīng)是由谷氨酸的釋放介導(dǎo)的，谷氨酸可局部激活錐體細胞和GABA中間神經(jīng)元，GABA中間神經(jīng)元含有共同定位于中間神經(jīng)元的VIP和(或)乙酰膽堿轉(zhuǎn)移酶(choline acetyltransferase，ChAT)，而SOM中間神經(jīng)元在很大程度上是不會被激活的[16]。這個網(wǎng)絡(luò)與光遺傳學(xué)的研究結(jié)果相匹配，這些結(jié)果支持VIP中間神經(jīng)元在選擇性抑制SOM中間神經(jīng)元活動中的關(guān)鍵作用。

與精確定位的谷氨酸介導(dǎo)的感覺反應(yīng)相反，神經(jīng)調(diào)節(jié)通路的刺激會導(dǎo)致廣泛的皮層區(qū)域的血流增加,這適用于基底前腦膽堿能通路、中縫核5-羥色胺能通路、多巴胺能通路和藍斑去甲腎上腺素能通路[17]。這些神經(jīng)調(diào)節(jié)通路支配著神經(jīng)血管單元的所有細胞，即錐體細胞、GABA中間神經(jīng)元、血管平滑肌細胞和內(nèi)皮細胞，以及血管周圍星形膠質(zhì)細胞。通過藥物作用或電刺激基底前腦而釋放于皮層的ACh募集了谷氨酸能錐體細胞和膽堿能GABA中間神經(jīng)元，主要是那些含有SOM的中間神經(jīng)元[18]。相比之下，藍斑-去甲腎上腺素能通路的激活需要錐體細胞和廣泛的皮質(zhì)GABA中間神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)。不過目前為止，由其他已知可以引起腦血流量改變的神經(jīng)調(diào)節(jié)通路(如5-羥色胺和多巴胺能通路)所募集的精確的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)和血管活性信號級聯(lián)還尚不清楚。

2.2腦血流反應(yīng)與特定的血管活性介質(zhì)有關(guān) 除了釋放血管活性介質(zhì)(包括NO、K+和腺苷)之外，NVC對感覺刺激的反應(yīng)需要在錐體細胞中通過環(huán)氧化酶2(cyclooxygenase-2,COX-2)合成和釋放花生四烯酸代謝物前列腺素E2(prostaglandin,PGE2)，或在星形膠質(zhì)細胞中合成和釋放來自細胞色素CYP450環(huán)加氧酶的EETs，還需要激活谷氨酸和GABA-A受體[17]。類似地，對基底前腦和藍斑刺激后誘發(fā)的ACh和NA的NVC反應(yīng)，需要激活錐體細胞和GABA中間神經(jīng)元，從而激活谷氨酸和GABA受體，以及EETs的釋放[19]。因此，參與從不同神經(jīng)元途徑誘發(fā)的NVC反應(yīng)的血管活性介質(zhì)存在共性。

然而，NVC信號級聯(lián)的差異也是顯而易見的。例如，刺激基底前腦膽堿能通路或局部應(yīng)用乙酰膽堿時的血流動力學(xué)反應(yīng)不依賴于COX-2衍生的血管活性代謝產(chǎn)物。谷氨酸通過N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartic acid,NMDA)受體激活COX-2，而ACh不激活COX-2，這提示PGE2并不介導(dǎo)ACh介導(dǎo)的血流動力學(xué)反應(yīng)。COX-2代謝物在NVC對NA能通路激活的反應(yīng)中也發(fā)揮了不同的作用，COX-2的抑制作用增強而不是減弱[5]。此外，星形膠質(zhì)細胞中的信號級聯(lián)反應(yīng)在毛細血管和小動脈之間存在不同，這表明星形膠質(zhì)細胞在血管樹中的位置可能決定了其信號級聯(lián)反應(yīng)。

總之，這些研究表明皮質(zhì)血流量的變化是由特定神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)的激活和信使的釋放引起的，這取決于傳入神經(jīng)元釋放的神經(jīng)介質(zhì)，且隨后可能導(dǎo)致神經(jīng)元的和星形膠質(zhì)細胞釋放不同的血管活性信使。該發(fā)現(xiàn)與NVC和BOLD-fMRI信號模型一致，表明存在著影響血流動力學(xué)反應(yīng)的多個神經(jīng)通路，這種血管活性途徑的多樣性可以反映大腦的高度專業(yè)化功能和針對特定途徑失效的保護機制。

3 腦血流和神經(jīng)元活動之間的聯(lián)系取決于大腦狀態(tài)

在感覺刺激時，皮質(zhì)活動不僅受到來自環(huán)境的刺激的影響，而且還受到內(nèi)部信號的影響，特別是對應(yīng)于不同大腦狀態(tài)的信號。由不同程度的覺醒、睡眠、興奮或注意力改變引起的大腦狀態(tài)變化是由神經(jīng)調(diào)節(jié)通路驅(qū)動的，其中包括基底前腦膽堿能通路和藍斑去甲腎上腺素能通路[20]。鑒于它們對皮質(zhì)活動的強大影響以及它們與神經(jīng)血管單元的所有細胞的密切聯(lián)系，確定神經(jīng)調(diào)節(jié)通路對感覺刺激時NVC反應(yīng)的影響顯得至關(guān)重要。

最近的研究表明，增強ACh的釋放可以通過跨皮層的LFP的更高的功率增強感覺刺激誘發(fā)的血流動力學(xué)和神經(jīng)元活動的變化[1]。這種增強的NVC反應(yīng)是由于皮層神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)內(nèi)的活動增加，包括含有COX-2的錐體細胞，以及共表達VIP和(或)ChAT的GABA中間神經(jīng)元，但是沒有或幾乎沒有膽堿感受性SOM中間神經(jīng)元。相反，感覺刺激的同時，NA水平的急性升高將會降低皮層感覺誘發(fā)的血流動力學(xué)反應(yīng)，這主要是通過減少反應(yīng)的擴散來實現(xiàn)的。

通過對基底前腦神經(jīng)元的急性藥理學(xué)抑制或皮質(zhì)的慢性膽堿能去神經(jīng)支配而減少對皮質(zhì)的膽堿能輸入，會導(dǎo)致感覺刺激的血液動力學(xué)反應(yīng)急劇下降(約40%)，因為慢性皮層膽堿能缺乏會導(dǎo)致桶狀皮層的感覺映射范圍變小，導(dǎo)致感覺誘發(fā)的神經(jīng)元反應(yīng)減弱[21]。值得注意的是，皮質(zhì)膽堿能和NA能神經(jīng)終末的丟失是阿爾茨海默病(Alzheimer′s disease，AD)的早期特征，記憶和認知障礙相關(guān)的皮質(zhì)膽堿能去神經(jīng)支配可能和AD中早期大腦狀態(tài)的改變相關(guān)，進一步的研究應(yīng)探討NA能調(diào)節(jié)丟失對AD所體現(xiàn)的NVC反應(yīng)損害的確切影響。

總之，急性和慢性增強或損害大腦的注意力狀態(tài)、覺醒狀態(tài)，以及通過操縱膽堿能和NA能皮質(zhì)下通路而模擬的睡眠/覺醒周期的改變，都能調(diào)節(jié)NVC對感覺刺激的反應(yīng)。NVC對膽堿能去神經(jīng)或NA調(diào)節(jié)刺激的反應(yīng)減弱，進一步強調(diào)了膽堿能和NA能調(diào)節(jié)是神經(jīng)元活動和血流動力學(xué)反應(yīng)充分耦合所必需的。這些結(jié)果表明，感覺誘發(fā)的NVC反應(yīng)受損可能反映了感覺通路的中斷，或神經(jīng)調(diào)節(jié)輸入受損，或兩者兼而有之，這個結(jié)果對進一步研究基礎(chǔ)機制以解釋不同大腦狀態(tài)下基于血流動力學(xué)反應(yīng)的成像數(shù)據(jù)提供新的思路。

4 在腦血管病變情況下腦血流與神經(jīng)元活動有關(guān)

依賴于血流動力學(xué)信號和NVC反應(yīng)的諸如BOLD-fMRI的技術(shù)越來越多地用作各種腦疾病的診斷工具，并在AD、血管性認知障礙和癡呆(vascular cognitive impairment and dementia,VCID)以及中風(fēng)中顯示出相關(guān)變化。盡管這些腦血管疾病中出現(xiàn)的神經(jīng)功能障礙可能導(dǎo)致NVC受損，但伴隨的腦實質(zhì)內(nèi)血管結(jié)構(gòu)的改變?nèi)绾斡绊懽鳛樯窠?jīng)元活動變化標(biāo)志的血流動力學(xué)信號機制目前尚不清楚，軟腦膜微動脈功能的改變可能對其有影響。

4.1AD中的神經(jīng)血管耦合改變 AD是一種神經(jīng)退行性疾病，其特點是神經(jīng)元和突觸的改變、過度磷酸化的tau蛋白的神經(jīng)原纖維纏結(jié)和腦實質(zhì)內(nèi)的淀粉樣蛋白(Aβ)沉積，此外，AD也影響神經(jīng)血管單元的每個組分。研究證實了早期AD中大腦激活和NVC的改變，以及具有AD遺傳風(fēng)險因素的認知的改變[22]。fMRI信號的變化也可見于靜息狀態(tài)(測量大腦的“功能連接性”，沒有任何刺激或任務(wù))，特別是在AD患者的“默認模式網(wǎng)絡(luò)”中。AD的血管結(jié)構(gòu)改變是多方面的，包括毛細血管扭曲、毛細血管稀薄、基底膜增厚和毛細血管退化(弦狀血管)。其他改變包括由Aβ引起的血管氧化應(yīng)激和血管周圍Aβ沉積，促進大腦血管的收縮性張力，從而降低了對NVC反應(yīng)至關(guān)重要的血管擴張能力[23]?？傊?，這些改變共同導(dǎo)致了在疾病早期可觀察到的慢性腦灌注不足。此外，周細胞在AD中也受到影響，這可能與CBF減少、神經(jīng)血管解偶聯(lián)和大腦供氧受限有關(guān)。

因此，神經(jīng)血管單元的改變似乎導(dǎo)致了NVC缺陷，與神經(jīng)元功能的改變無關(guān)。這對從血流動力學(xué)信號解釋臨床影像學(xué)數(shù)據(jù)以直接推斷腦血管病患者神經(jīng)活動改變提出了警告。事實上，功能磁共振成像在AD早期檢測到的灌注信號減少可能反映了血管功能障礙，而不是神經(jīng)活動的改變。

4.2VCID中的神經(jīng)血管耦合改變 VCID包括因不同來源的與年齡有關(guān)的腦血管疾病導(dǎo)致的認知功能減退，這些腦血管疾病會損害CBF。即使CBF的輕微降低也會對大腦功能產(chǎn)生重大影響，包括老年人的認知能力，這也可以在衰老的動物模型中看到[24]。VCID腦血管系統(tǒng)的改變包括動脈粥樣硬化和血管壁完整性的喪失，動脈基底膜增厚，曲度增加，毛細血管數(shù)量減少等。VCID最常見的形式與影響白質(zhì)的小血管疾病(small vessel disease,SVD)引起的血管損傷有關(guān)，這種改變將體現(xiàn)為功能缺陷[25]。在VCID中，實驗研究發(fā)現(xiàn)NVC缺陷與氧化應(yīng)激增加有關(guān)，氧化應(yīng)激可能通過引起血管結(jié)構(gòu)的氧化損傷而導(dǎo)致疾病的發(fā)生。在一種沒有神經(jīng)元或認知功能缺陷、過度表達細胞因子轉(zhuǎn)化生長因子β1的轉(zhuǎn)基因腦血管病小鼠模型中，F(xiàn)DGmicroPET發(fā)現(xiàn)了胡須誘發(fā)的NVC反應(yīng)，表明NVC反應(yīng)的減弱是由于腦血管功能障礙所致[26]。這些臨床和臨床前的研究結(jié)果表明受損的腦血管將影響NVC反應(yīng)，在根據(jù)患者的血流動力學(xué)反應(yīng)和神經(jīng)元活動進行相關(guān)性分析時，應(yīng)該考慮到這種變化。

4.3中風(fēng)的神經(jīng)血管耦合改變 腦缺血后，血液供應(yīng)的急劇減少會導(dǎo)致缺血核心的神經(jīng)元死亡，而周圍的半暗區(qū)是一個可能被挽救的區(qū)域，基于NVC的腦成像技術(shù)(例如fMRI-BOLD信號)有助于評估中風(fēng)后的腦恢復(fù)情況。卒中的有害級聯(lián)與NVC信號通路有共同之處，例如前列腺素、NO、鈣和K+通路的改變。因此，在腦缺血后，多項研究報告了NVC對感覺刺激的反應(yīng)或?qū)Ω咛妓嵫Y受損的腦血管反應(yīng)的改變，這種反應(yīng)包括重疊的信號級聯(lián)，如NO或ATP的釋放[27]。目前，結(jié)合電生理和血流動力學(xué)的研究主要集中在確定腦缺血后NVC信號受損的時間、范圍和性質(zhì)，以及研究NVC在恢復(fù)期的長期機制。在腦組織微梗死后數(shù)周，病灶周圍組織表現(xiàn)出受損的血流動力學(xué)反應(yīng)，但用c-fos免疫組織化學(xué)方法檢測到神經(jīng)元活動的恢復(fù)，顯示了神經(jīng)血管的解耦性，表明其血流與潛在的神經(jīng)元活動并不完全匹配[28]。

腦功能成像技術(shù)，無論是PET還是fMRI，都顯示了中風(fēng)后急性到慢性階段皮質(zhì)激活模式的改變，這樣的改變可能轉(zhuǎn)化為血流動力學(xué)信號下的神經(jīng)元相關(guān)性改變，這將對基于NVC的神經(jīng)成像數(shù)據(jù)的解釋產(chǎn)生很大的影響。目前已有研究證實，對運動皮質(zhì)或丘腦V層神經(jīng)元進行光遺傳刺激能夠促進卒中后神經(jīng)元回路的重新布線，并改善卒中的結(jié)局，類似地，針對NVC所涉及的特定神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)和皮質(zhì)下輸入進行研究或許可以為促進卒中后恢復(fù)提供新的治療手段?；谀壳皩χ酗L(fēng)NVC和潛在的代償機制仍然知之甚少，深入地理解與探究中風(fēng)急性期與恢復(fù)期后NVC信號改變的潛在機制至關(guān)重要。

5 結(jié) 論

NVC是一個動態(tài)的過程，在這個過程中，神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)和血管活性介質(zhì)的信號級聯(lián)可以對各類刺激(如視覺、聽覺、嗅覺或體感刺激)產(chǎn)生相應(yīng)的血流動力學(xué)反應(yīng)，大腦因此能夠?qū)Σ煌愋偷拇碳ぷ龀鎏囟ǚ磻?yīng)。但是由于腦血管的病理改變能夠顯著影響血流動力學(xué)信號作為神經(jīng)元活動反應(yīng)的有效性，因此在評估血管變化背后的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的完整性和破譯特定血流動力學(xué)信號中相應(yīng)的興奮性和抑制性神經(jīng)元的改變之前，還需對腦血管生理和病理機制進行更加深入的研究，這仍然是一個漫長的探索過程。

腦功能成像技術(shù)基于血流動力學(xué)信號變化來映射大腦神經(jīng)元活動變化，盡管任務(wù)腦功能成像技術(shù)具有一定的缺陷，例如大腦激活區(qū)域有限、患者執(zhí)行任務(wù)困難等，但是神經(jīng)元活動增強與血流動力學(xué)信號改變是一個動態(tài)過程，任務(wù)腦功能成像技術(shù)能夠從整體和動態(tài)的角度考察參與任務(wù)過程中的腦區(qū)及它們的時空關(guān)系和反應(yīng)模式，并能夠建立腦內(nèi)與信息加工相關(guān)的網(wǎng)絡(luò)模型，所以相比于靜息態(tài)腦成像技術(shù)的未知可靠性，探索一種更完善的任務(wù)腦功能成像技術(shù)更具有研究意義。因此，對NVC機制的深入研究不僅為探索神經(jīng)系統(tǒng)生理病理學(xué)機制提供了窗口，也為中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病探索更精準的診療手段提供了更廣闊的思路。