對(duì)乙酰氨基酚(APAP)過量仍然是急性肝功能衰竭的常見原因，在患者中通常伴隨著血清膽汁酸(BA)水平的升高。然而，BA的病理生理作用仍不清楚。來自德國多特蒙德工業(yè)大學(xué)的Ghallab等研究了BA在APAP誘導(dǎo)的肝毒性中的作用。

研究者進(jìn)行了活體顯像，研究了BA在小鼠體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)，定量了APAP過量的小鼠和患者血清中內(nèi)源性BA的濃度，并用MS和MALDI-MSI分析了肝組織和膽汁的BA濃度。通過緊密連接蛋白的免疫染色和熒光標(biāo)記物的活體成像，評(píng)估血膽汁屏障的完整性和氧化應(yīng)激的作用，確定BA的細(xì)胞毒性濃度，并進(jìn)行干預(yù)以阻止BA從血液中攝取到肝細(xì)胞。在細(xì)胞死亡開始之前，APAP過量會(huì)在中心小葉周圍區(qū)域引起大量的氧化應(yīng)激，這與血膽汁屏障的破壞是一致的。結(jié)果，BA從膽小管滲漏到肝竇血液中，隨后BA通過基底膜被肝細(xì)胞攝取，分泌到膽小管并重復(fù)循環(huán)。這就是所謂的BA的“無效循環(huán)”，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)BA濃度升高，高到足以導(dǎo)致肝細(xì)胞死亡。然而，重要的是，使用Myrcludex B和Oatp基因敲除的藥物NTCP阻斷BA的再攝取大大降低了APAP誘導(dǎo)的肝毒性。

綜上所述，APAP過量會(huì)導(dǎo)致血膽汁屏障的破壞，引起無效的BA循環(huán)，從而導(dǎo)致肝細(xì)胞死亡。預(yù)防BA循環(huán)可能是APAP中毒后的一種治療選擇。

摘譯自GHALLAB A, HASSAN R, HOFMANN U, et al. Interruption of bile acid uptake by hepatocytes after acetaminophen overdose ameliorates hepatotoxicity[J]. J Hepatol, 2022. DOI: 10.1016/j.jhep.2022.01.020. [Online ahead of print]