王嘉玲 徐巖 曹學(xué)兵

嗅覺(jué)障礙(OD)是常見(jiàn)的非運(yùn)動(dòng)癥狀，約90%帕金森病(PD)患者均存在OD[1]。根據(jù)Braak假說(shuō)，嗅球是最早受累的部位之一，在早期即可出現(xiàn)α突觸核蛋白(α-syn)相關(guān)病理變化[2]。繼而有人提出了“嗅覺(jué)載體假說(shuō)”，表明一些與疾病流行病學(xué)相關(guān)的外源性物質(zhì)可通過(guò)嗅球和嗅覺(jué)通路進(jìn)入腦內(nèi)，直接引起或催化PD等神經(jīng)退行性疾病[3]。一項(xiàng)隨訪9.8年的研究納入2 500例患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)短暫氣味鑒別試驗(yàn)(BIST)低評(píng)分與PD高風(fēng)險(xiǎn)呈相關(guān)性，可提前4～5年預(yù)測(cè)PD[4]，提示嚴(yán)重的OD或可增加PD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。按照國(guó)際帕金森病和運(yùn)動(dòng)障礙協(xié)會(huì)最新診斷標(biāo)準(zhǔn)，OD已被列入臨床PD診斷的非運(yùn)動(dòng)癥狀支持標(biāo)準(zhǔn)。隨著OD在PD診斷、臨床前期癥狀預(yù)測(cè)及輔助鑒別診斷中的作用日益受到重視，探究OD發(fā)病機(jī)制在PD中的作用也逐漸獲得重視并成為新的研究方向。

一、OD對(duì)于PD診斷的作用

1.臨床早期診斷及預(yù)測(cè)：OD與患者疾病持續(xù)時(shí)間、嚴(yán)重程度(如運(yùn)動(dòng)障礙評(píng)分UPDRS-Ⅲ增高)之間密切相關(guān)，提示OD可能是預(yù)測(cè)PD進(jìn)展的潛在標(biāo)志物[5]。除運(yùn)動(dòng)癥狀，嚴(yán)重嗅覺(jué)障礙患者往往還伴隨嚴(yán)重的非運(yùn)動(dòng)癥狀。賓夕法尼亞大學(xué)氣味識(shí)別能力測(cè)試(UPSIT)結(jié)果顯示嗅覺(jué)評(píng)分與患者認(rèn)知評(píng)分相關(guān)，較低的UPSIT得分預(yù)示著存在更低的認(rèn)知評(píng)分和更高的精神癥狀發(fā)生率。OD嚴(yán)重的PD患者往往伴隨著嚴(yán)重的淡漠癥狀[6]，但抑郁焦慮與OD間的關(guān)系尚未在PD臨床研究中獲得支持證據(jù)。評(píng)估白天嗜睡情況的帕金森病致殘量表(SCOPA)睡眠評(píng)分與UPSIT評(píng)分間存在顯著負(fù)相關(guān)[7]?？煅蹌?dòng)睡眠障礙患者的嗅覺(jué)障礙癥狀顯著，OD可能是預(yù)測(cè)快眼動(dòng)睡眠障礙的一種敏感且穩(wěn)定的生物標(biāo)志物，有助于識(shí)別早期轉(zhuǎn)化為PD的高風(fēng)險(xiǎn)特發(fā)性快眼動(dòng)睡眠障礙患者[8]。一項(xiàng)多中心觀察性隊(duì)列研究結(jié)果顯示，OD的嚴(yán)重程度與便秘的嚴(yán)重程度密切相關(guān)，低UPSIT評(píng)分與綜合便秘評(píng)分間存在顯著負(fù)相關(guān)[9]。

OD是PD癡呆發(fā)生的危險(xiǎn)因素。長(zhǎng)達(dá)十年的隨訪研究表明OD可大幅增加PD患者癡呆的患病風(fēng)險(xiǎn)，且與PD認(rèn)知能力下降存在顯著相關(guān)性，提示OD可作為認(rèn)知能力下降的預(yù)測(cè)因子[10]。UPSIT評(píng)分可作為早期預(yù)測(cè)認(rèn)知功能障礙的依據(jù)，結(jié)合β樣淀粉蛋白1-42(Aβ1-42)水平，能更準(zhǔn)確預(yù)測(cè)認(rèn)知障礙的發(fā)生及鑒別PD癡呆。

2.鑒別診斷：根據(jù)有無(wú)OD及其癥狀差異，OD可作為PD與其他退行性疾病的鑒別診斷依據(jù)。PD與多系統(tǒng)萎縮均可引起OD，前者癥狀更嚴(yán)重，后者僅出現(xiàn)輕度或中度嗅覺(jué)減退，故可先利用UPSIT評(píng)分進(jìn)行初篩[11]。由于根據(jù)UPSIT評(píng)分僅能確診約50%患者，故不建議單獨(dú)利用OD作為鑒別依據(jù)。PD與進(jìn)行性核上性麻痹比較，UPSIT評(píng)分鑒別這兩種疾病的最佳敏感度及特異度分別為75%和65.1%[12]。比較PD和血管性PD患者的嗅覺(jué)功能可發(fā)現(xiàn)，PD患者的嗅覺(jué)評(píng)分較血管性PD患者更低[13]。與特發(fā)性PD患者相比，LRRK2 G2019S PD患者可表現(xiàn)出更好的UPSIT評(píng)分[14]。攜帶α-syn基因A53T突變的PD患者可表現(xiàn)為嗅覺(jué)減退，而在α-syn E46K突變的PD患者中未觀察到OD[15]；其他常染色體隱性遺傳如PINK1基因突變、GBA基因突變的患者并不常見(jiàn)到嗅覺(jué)功能障礙[16]。藥源性PD的OD發(fā)生率遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于原發(fā)性PD。

二、OD的發(fā)病機(jī)制及與PD的關(guān)系

目前尚不清楚PD中OD的發(fā)生機(jī)制，影響因素主要涉及相關(guān)遞質(zhì)、炎癥、解剖、環(huán)境等方面，可能為多因素共同作用導(dǎo)致。

1.解剖通路：嗅覺(jué)器官在結(jié)構(gòu)上與腦組織存在密切連接，同時(shí)直接與外部環(huán)境相通。從鼻腔到腦內(nèi)存在兩條主要的解剖途徑：一是從鼻腔上皮的嗅覺(jué)受體細(xì)胞發(fā)出軸突并束化形成嗅神經(jīng)，直接通過(guò)篩板孔隙到達(dá)嗅球內(nèi)的嗅小球，形成嗅束后傳入前嗅核、梨狀皮質(zhì)、杏仁核等初級(jí)中樞，最終到達(dá)島葉前腹側(cè)部分、眶額回皮質(zhì)等高級(jí)中樞。這一途徑不經(jīng)過(guò)血腦屏障；二是腦脊液和細(xì)胞外液循環(huán)可雙向連接到鼻咽黏膜的淋巴引流通道，尤其是后副鼻竇，外源性物質(zhì)可通過(guò)淋巴管引流進(jìn)入腦內(nèi)循壞引起病理變化。向動(dòng)物的嗅球中注射α-syn預(yù)制原纖維全長(zhǎng)后1個(gè)月嗅球各部位出現(xiàn)明顯的α-syn病理學(xué)改變，進(jìn)而擴(kuò)散到皮層、黑質(zhì)、丘腦、藍(lán)斑、海馬、杏仁核等腦區(qū)[17]，同時(shí)伴隨氣味識(shí)別和運(yùn)動(dòng)功能下降，表明通過(guò)嗅球可構(gòu)建相關(guān)的PD前驅(qū)期模型。

連接組學(xué)方法揭示了嗅覺(jué)系統(tǒng)中許多中樞(前嗅核、嗅覺(jué)內(nèi)嗅皮層和皮質(zhì)杏仁核)是與神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)功能障礙的主要中樞(內(nèi)嗅—海馬—皮質(zhì)和杏仁核—背側(cè)運(yùn)動(dòng)迷走神經(jīng)核)相互聯(lián)系的關(guān)鍵樞紐[18]。通過(guò)腺相關(guān)病毒誘導(dǎo)嗅球中A53T和A30P雙突變?chǔ)?syn過(guò)表達(dá)后除了損害氣味檢測(cè)和感知能力，聚集的α-syn還可通過(guò)降低顆粒細(xì)胞放電活動(dòng)和損害抑制性突觸功能引起單個(gè)僧帽細(xì)胞和簇狀細(xì)胞過(guò)度活躍，如自發(fā)放電活動(dòng)和氣味誘發(fā)放電頻率增加，氣味誘發(fā)的高γ振蕩波幅增加[19]。這一電生理活動(dòng)改變也可影響到其他神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的功能異常。嗅覺(jué)α-syn病理學(xué)的發(fā)展程度與嗅球大小有一定相關(guān)性，主要表現(xiàn)為腹側(cè)嗅小球丟失[20]。此外，接收主要嗅球投射的杏仁核皮質(zhì)核，顯示出比杏仁核中的其他核團(tuán)更多的α-syn病理改變和神經(jīng)元丟失[21]。以上結(jié)果提示嗅覺(jué)途徑可能是一種病理載體，且嗅球的α-syn病理改變可影響到其他腦區(qū)。

除了α-syn病理外，還在PD患者的前嗅核中發(fā)現(xiàn)了tau病理。有趣的是，患有皮質(zhì)基底節(jié)變性(CBD)和進(jìn)行性核上性麻痹(PSP)的PD患者很少或沒(méi)有嗅覺(jué)喪失，在前嗅核中沒(méi)有表現(xiàn)出tau病理[22]，這表明tau病理可能是另一種導(dǎo)致OD發(fā)病的原因，或是tau與α-syn共同導(dǎo)致OD。

2.中樞神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)肽水平改變：嗅覺(jué)通路中存在多巴胺能傳遞，而其中進(jìn)行傳遞的多巴胺主要調(diào)控嗅球中神經(jīng)回路調(diào)節(jié)氣味辨別和檢測(cè)的功能。多巴胺能在PD患者腦內(nèi)黑質(zhì)區(qū)域顯著減少，但病理狀態(tài)下PD患者或PD動(dòng)物模型中的嗅球球旁細(xì)胞沒(méi)有減少反而出現(xiàn)數(shù)量增加，酪氨酸氫化酶的表達(dá)也同時(shí)增加[23]。這一多巴胺能神經(jīng)元的增加，可能為基底節(jié)黑質(zhì)區(qū)域多巴胺能神經(jīng)元丟失的相關(guān)補(bǔ)償機(jī)制，因?yàn)槎喟桶纺苌窠?jīng)元通過(guò)D2受體抑制并通過(guò)D1受體刺激嗅覺(jué)知覺(jué)，與之對(duì)應(yīng)的嗅球多巴胺能增加可能為出現(xiàn)嗅覺(jué)障礙的原因。近來(lái)的研究通過(guò)從新型冠狀病毒肺炎和PD與OD間的關(guān)系提出了新的病理發(fā)生機(jī)制，即嗅球和嗅上皮的神經(jīng)干細(xì)胞補(bǔ)充再生為多巴胺能失敗可能為OD的發(fā)病機(jī)制[24]。因此，對(duì)多巴胺水平在嗅覺(jué)障礙發(fā)展中的變化仍需進(jìn)一步研究探索。

1-[11C]甲基哌啶-4-基丙酸酯正電子發(fā)射型計(jì)算機(jī)斷層顯像(PMP-PET)示蹤表明UPSIT評(píng)分與海馬、杏仁核和皮質(zhì)的乙酰膽堿酯酶信號(hào)呈正相關(guān)[25]，且產(chǎn)生乙酰膽堿的基底核在PD中受損嚴(yán)重。此外，乙酰膽堿缺乏的重癥肌無(wú)力患者中存在明顯OD[26]。吸煙對(duì)PD患者氣味識(shí)別的保護(hù)作用可以反映尼古丁對(duì)膽堿能系統(tǒng)的激動(dòng)作用[27]。以上證據(jù)均提示低水平的乙酰膽堿可引起OD，而激動(dòng)膽堿能系統(tǒng)可對(duì)OD有一定改善作用，或可成為OD治療的一個(gè)方向。PD患者嗅球、尾狀核、扣帶回、內(nèi)嗅皮層等部位的5-羥色胺水平均檢測(cè)到顯著下降[28]，但在PD小鼠模型中可觀察到嗅球5-羥色胺水平的增加[29]。因此，5-羥色胺在OD中的作用仍需更多研究證據(jù)來(lái)支持。

此外，神經(jīng)肽可能也參與了OD的發(fā)病。與對(duì)照組相比，PD患者的前嗅核中神經(jīng)肽生長(zhǎng)抑素水平顯著降低，小清蛋白水平增加[30]。在嗅球、前嗅核和嗅覺(jué)皮層中，受α-syn病理影響的細(xì)胞經(jīng)常與鈣結(jié)合蛋白、鈣調(diào)蛋白、小清蛋白、P物質(zhì)共存[31]。

3.環(huán)境因素：各種空氣污染物包括臭氧、PM10、PM2.5、PM2.5-10、NOx、NO2、CO、交通空氣污染、二手煙、空氣中的金屬等?？諝馕廴九cOD發(fā)生、PD發(fā)病率上升相關(guān)。暴露于NO2(OR=1.41，95%CI1.02～1.95)與PD發(fā)病率間有顯著正相關(guān)性，而暴露于PM10及CO、O3、SO2與PD發(fā)病率間沒(méi)有顯著相關(guān)性[32]。在空氣污染地區(qū)人群的嗅球中存在α-syn病理改變。通過(guò)對(duì)生活在極端空氣污染條件下的墨西哥城居民進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)其嗅覺(jué)功能顯著降低，并在嗅球中發(fā)現(xiàn)路易病理學(xué)改變和高磷酸化tau[33]。此外，空氣中的有害金屬如Fe、Zn、Cu、Mn等也可以在鼻腔等部位蓄積，促進(jìn)α-syn聚集和錯(cuò)誤折疊，并在含有α-syn聚集體的路易小體中大量富集[34]，同時(shí)可引起局部金屬穩(wěn)態(tài)失調(diào)從而影響嗅覺(jué)功能。在PD患者嗅球中檢測(cè)到Fe(P<0.05)和Na(P<0.01)濃度升高；在前嗅核中游離Zn和α-syn的共定位表明Zn與PD發(fā)病機(jī)制相關(guān)[34]。環(huán)境因素引起的金屬穩(wěn)態(tài)失調(diào)并非導(dǎo)致單一金屬水平改變，且金屬混合物比單一金屬帶來(lái)的危害更廣更大，因此需要綜合考慮各金屬離子的作用。

4.神經(jīng)炎癥：神經(jīng)炎癥與PD的病因及進(jìn)展相關(guān)。由解剖可知嗅球是外部毒素或病原體的主要進(jìn)入點(diǎn)之一，可促進(jìn)腦內(nèi)相應(yīng)的炎癥反應(yīng)。使用脂多糖構(gòu)建PD動(dòng)物模型發(fā)現(xiàn)，通過(guò)激活小膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生白細(xì)胞介素、腫瘤壞死因子α(TNF-α)等促炎因子，產(chǎn)生有神經(jīng)毒性的氧自由基，可導(dǎo)致神經(jīng)元凋亡[35]。Vroon等[36]報(bào)道了1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氫吡啶(MPTP)小鼠的嗅球小膠質(zhì)細(xì)胞增生增加，而小膠質(zhì)細(xì)胞已被證明可調(diào)節(jié)大腦炎癥。除尼古丁外具有潛在抗炎特性的治療靶點(diǎn)還有n-3多不飽和脂肪酸(n-3PUFA)化合物、咖啡因、褪黑激素和大麻素等，可預(yù)防或減少與PD相關(guān)的炎癥過(guò)程以改善PD癥狀，但關(guān)于治療的有效性和安全性仍需進(jìn)一步的臨床前和臨床研究來(lái)驗(yàn)證。

三、總結(jié)與展望

基于上述嗅覺(jué)通路在PD嗅覺(jué)功能障礙中的重要作用和相應(yīng)的α-syn病理改變，我們認(rèn)為嗅覺(jué)通路是在PD臨床前期發(fā)生病理改變的重要結(jié)構(gòu)，而這一病理改變的發(fā)生可能與環(huán)境因素和炎癥相關(guān)。Braak假說(shuō)提出腸道可能是PD病理發(fā)生的重要部位之一，但其在PD發(fā)病中的作用仍存在一定爭(zhēng)議。一些研究表明PD中OD與便秘間存在顯著正相關(guān)，提示嗅覺(jué)功能改變與胃腸道癥狀相關(guān)，但機(jī)制不明。最近的在非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物中的研究表明，腦內(nèi)α-syn病理變化可引起腸道α-syn聚集等病理改變，而在腸道聚集的α-syn可上傳到腦內(nèi)并進(jìn)行擴(kuò)散，從而誘發(fā)PD相關(guān)病理改變[37]。α-syn可通過(guò)迷走神經(jīng)、交感神經(jīng)、體液等途徑實(shí)現(xiàn)腦腸軸的雙循環(huán)。據(jù)此，我們進(jìn)一步推測(cè)，從嗅球開(kāi)始的病理改變逐漸在腦內(nèi)擴(kuò)散累積，并可通過(guò)腦腸軸雙循環(huán)到達(dá)胃腸道等部位。目前關(guān)于嗅球起病與后續(xù)腦腸軸循環(huán)的聯(lián)系尚未見(jiàn)報(bào)道，從嗅球和腦腸軸切入可能是研究PD發(fā)病機(jī)制的一個(gè)新視角。

正確認(rèn)識(shí)OD或?yàn)樘剿鱌D治療及發(fā)病機(jī)制的一大突破口。OD在PD中不但早于運(yùn)動(dòng)癥狀出現(xiàn)，可預(yù)測(cè)運(yùn)動(dòng)癥狀及PD疾病進(jìn)展，且與其他非運(yùn)動(dòng)癥狀密切相關(guān)，因此，及早發(fā)現(xiàn)OD并借助OD進(jìn)行輔助診斷有利于PD的管理及治療。目前，對(duì)于OD的機(jī)制研究仍未完善，且未見(jiàn)特異性治療藥物；對(duì)OD的研究證據(jù)級(jí)別有限，亟待大型前瞻性臨床研究及深入的基礎(chǔ)研究以增加證據(jù)強(qiáng)度、闡釋OD與PD的關(guān)系。本研究概述了OD在PD中的標(biāo)志物作用和預(yù)測(cè)診斷的價(jià)值，進(jìn)而分析了主要參與OD發(fā)病的可能機(jī)制，以一個(gè)新視角提出嗅球可能是研究PD的重要病理起點(diǎn)，推測(cè)嗅球與腦腸軸的聯(lián)動(dòng)可能成為一個(gè)新的PD發(fā)病途徑研究方向，OD研究證據(jù)的完善可能會(huì)對(duì)PD發(fā)病機(jī)制帶來(lái)更新的理解。