王新宇 張文宏

2021年6月30日,WHO宣布中國(guó)通過消除瘧疾認(rèn)證,成為WHO西太平洋區(qū)域30余年來第一個(gè)獲得無瘧疾認(rèn)證的國(guó)家。從20世紀(jì)40年代每年報(bào)告的約3 000萬瘧疾患者、經(jīng)過70年不懈努力到如今完全消除瘧疾,WHO發(fā)文稱這是一項(xiàng)了不起的壯舉[1]。

然而,消除瘧疾并不意味著我國(guó)再也沒有瘧疾患者,隨著國(guó)際交流合作的日益頻繁,國(guó)際旅行入境人員的增加,我國(guó)瘧疾防輸入的壓力變得愈來愈大[2]。2017年和2018年我國(guó)境外輸入性瘧疾患者人數(shù)分別為2 858例和2 671例,死亡人數(shù)均為7例,病死率分別為0.2%和0.3%[3-4]。2019年我國(guó)境外輸入性瘧疾病例為2 673例,死亡19例,病死率為0.7%[5]。2019年在輸入性瘧疾患者例數(shù)和前2年基本持平的情況下,死亡患者例數(shù)和病死率明顯上升。即便是在新型冠狀病毒肺炎(簡(jiǎn)稱新冠肺炎)疫情發(fā)生后,國(guó)際旅行大幅減少的2020年,全國(guó)累計(jì)報(bào)告境外輸入性瘧疾患者1 085例,仍有死亡6例,病死率為0.6%[6]。可見,近年在本地瘧疾患者數(shù)量為零的情況下,我國(guó)每年依然有較多的輸入性瘧疾死亡患者。更為令人擔(dān)憂的是,新冠肺炎疫情的流行似乎只是減少了輸入性瘧疾的患者例數(shù),而病死率并沒有明顯下降,且已經(jīng)有輸入性瘧疾合并新型冠狀病毒感染的患者出現(xiàn)。輸入性瘧疾的防治已經(jīng)成為我國(guó)保持消除瘧疾狀態(tài)的重中之重[7],而提高臨床醫(yī)生對(duì)瘧疾的診治能力,降低瘧疾的病死率是其中的重要一環(huán)。

回顧文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，延遲診斷、延遲給藥、抗瘧藥物使用不規(guī)范及重癥瘧疾綜合搶救能力不足是導(dǎo)致瘧疾死亡的幾點(diǎn)關(guān)鍵因素[8]。

延遲診斷一直被認(rèn)為是導(dǎo)致瘧疾死亡的重要原因[9],并且以往多把延遲診斷的主要原因歸咎于檢驗(yàn)人員瘧疾診斷能力的退步。然而我們認(rèn)為，延遲診斷的關(guān)鍵在于臨床醫(yī)生,而并非檢驗(yàn)人員。當(dāng)臨床醫(yī)生接診患者時(shí),首先需要想到瘧疾的可能,特別是那些臨床表現(xiàn)不典型、又沒有提供流行病學(xué)史的患者。單從臨床表現(xiàn)來看,瘧疾的臨床表現(xiàn)可以說是多種多樣。如果醫(yī)生只是把“打擺子”作為瘧疾特有的表現(xiàn),那就可能造成漏診。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，在瘧疾特別是惡性瘧的臨床表現(xiàn)中,規(guī)律地畏寒寒戰(zhàn)通常并不明顯[10]。而常以頭痛、乏力、腹瀉、惡心、嘔吐等為主要表現(xiàn)的瘧疾患者就診時(shí)，臨床醫(yī)生如果不仔細(xì)詢問流行病學(xué)史,沒有懷疑到輸入性瘧疾,就不會(huì)想到送檢,從而可能造成漏診和誤診。近幾年我國(guó)的輸入性瘧疾大部分主要來自撒哈拉以南的非洲國(guó)家,死亡患者也主要來自非洲,且以青壯年的男性勞工為主[11-12]。因此,對(duì)于所有近期從瘧疾流行國(guó)家入境的就診者,如果臨床醫(yī)生首先想到排除瘧疾,甚至對(duì)于1次瘧疾檢查陰性的患者反復(fù)多次送檢,就不易漏診。

其次才是檢驗(yàn)?zāi)芰Φ膯栴}。由于我國(guó)瘧疾已消除,多數(shù)臨床檢驗(yàn)一線工作者很少有實(shí)戰(zhàn)機(jī)會(huì)。在這種情況下,要求所有檢驗(yàn)人員都能保持“火眼金睛”并不現(xiàn)實(shí)。在目前的情況下,除了加強(qiáng)檢驗(yàn)人員的鏡檢能力培訓(xùn)外,還應(yīng)在基層大力推廣快速檢測(cè)(RDT)和分子檢測(cè)方法，后者有助于瘧原蟲的分型和血液中微量瘧原蟲的檢出。

導(dǎo)致瘧疾患者死亡的另一個(gè)原因是延遲給藥。延遲給藥是指臨床醫(yī)生在已確診或高度懷疑瘧疾的情況下,沒有及時(shí)給予患者抗瘧藥物,從而導(dǎo)致病情加重甚至死亡。如何避免延遲給藥,有兩種具體情況應(yīng)分別應(yīng)對(duì)：首先,應(yīng)強(qiáng)調(diào)對(duì)于有流行病學(xué)史、臨床高度懷疑瘧疾的患者,即使受限于診斷能力,不能短時(shí)間內(nèi)確診瘧疾,也可經(jīng)驗(yàn)性抗瘧治療,不應(yīng)因?yàn)榈却栃越Y(jié)果而喪失救治的最佳時(shí)機(jī)。其次,由于瘧疾目前已成為相對(duì)少見的傳染病,我國(guó)很多醫(yī)院沒有抗瘧藥物的儲(chǔ)備,當(dāng)需要用藥時(shí),往往不能及時(shí)獲取。對(duì)于該問題,我們建議在全國(guó)范圍內(nèi)構(gòu)建起抗瘧藥物的保障體系,確保在需要時(shí)可在最短時(shí)間獲取抗瘧治療藥物。

導(dǎo)致瘧疾患者死亡的還有一個(gè)原因是臨床醫(yī)生對(duì)目前全球瘧原蟲耐藥狀況不了解,抗瘧藥物的選擇和使用存在不規(guī)范[13]，如對(duì)于耐氯喹的惡性瘧仍給予氯喹治療；對(duì)于間日瘧和卵形瘧沒有給予抗復(fù)發(fā)治療；對(duì)于葡萄糖-6-磷酸脫氫酶(G6PD)缺陷的患者使用伯氨喹導(dǎo)致溶血；對(duì)于惡性瘧使用青蒿注射劑的劑量不足,療程過短,以及沒有序貫給于青蒿復(fù)方制劑(ACT)等。非洲和東南亞地區(qū)的經(jīng)驗(yàn)告訴我們,不規(guī)范治療不但可能導(dǎo)致瘧疾治療失敗和患者死亡,還可導(dǎo)致抗瘧藥物敏感性下降和誘導(dǎo)耐藥株出現(xiàn),后果非常嚴(yán)重。

最后,對(duì)于重癥瘧疾的綜合救治能力不足同樣會(huì)造成重癥瘧疾患者的搶救成功率偏低。如果負(fù)責(zé)救治重癥瘧疾的臨床醫(yī)生沒有深入了解重癥瘧疾的發(fā)病機(jī)制和病理生理、做好伴發(fā)細(xì)菌感染的搶先治療[14]及液體容量管理[15],沒有及時(shí)給予血液凈化治療[16]和正確給予腦型瘧患者抗癲癇治療,盲目長(zhǎng)時(shí)間使用大劑量糖皮質(zhì)激素造成繼發(fā)細(xì)菌和真菌感染等問題,都會(huì)大大降低重癥瘧疾的救治成功率。因此,我們建議對(duì)于重癥瘧疾的救治,需要在全國(guó)范圍內(nèi)建設(shè)多個(gè)重癥瘧疾救治中心,建立會(huì)診和轉(zhuǎn)診體系,確保重癥瘧疾患者得到及時(shí)、充分、有效的治療。

上述多重因素導(dǎo)致重癥瘧疾病死率難以降低,而我們同樣需要從多個(gè)環(huán)節(jié)共同努力才能有效降低重癥瘧疾的病死率。要讓臨床一線醫(yī)生遇到瘧疾患者時(shí)做到想得到、能診斷、快用藥,規(guī)范治療就顯得尤為重要。

那如何規(guī)范瘧疾的診治流程呢？目前,WHO的瘧疾指南是全世界瘧疾治療的共同規(guī)范[17],具有一定的普適性,但不一定完全符合各國(guó)實(shí)際情況。歐美一些非瘧疾流行國(guó)家也已經(jīng)根據(jù)本國(guó)的具體情況發(fā)布了本國(guó)的瘧疾治療指南[18-19]。而我國(guó)現(xiàn)今為止尚無一部真正的“瘧疾診治指南”,所以制定一部貼合中國(guó)國(guó)情的“瘧疾診治指南”就顯得尤為迫切。

我國(guó)的“瘧疾診治指南”應(yīng)該是基于中國(guó)目前已經(jīng)消除瘧疾狀態(tài),專門針對(duì)輸入性瘧疾這個(gè)特定環(huán)境,成立多學(xué)科人員組成的指南制定小組,按照制定指南的規(guī)范進(jìn)行[20]。與WHO瘧疾指南不同,我國(guó)指南中的抗瘧藥物要以目前中國(guó)已經(jīng)獲批并且可及的抗瘧藥物為主。同時(shí)指南還需要對(duì)重癥瘧疾如何合理使用抗生素和糖皮質(zhì)激素、血小板減少時(shí)血小板輸注的指征把握、血液凈化的時(shí)機(jī)選擇、腦型瘧是否應(yīng)該使用甘露醇、懷疑抗瘧藥物敏感性下降和耐藥時(shí)如何處理等焦點(diǎn)問題進(jìn)行說明和推薦。制定指南后,發(fā)布、推廣和運(yùn)用同樣重要,而?？茖W(xué)會(huì)和國(guó)家醫(yī)學(xué)中心等單位和機(jī)構(gòu)在這些過程中應(yīng)該起到引領(lǐng)作用。

總之,我國(guó)經(jīng)過70年不懈努力,本土瘧疾已經(jīng)消除,防治輸入性瘧疾已經(jīng)成為鞏固消除成果的重中之重。對(duì)于輸入性瘧疾,由于種種原因造成臨床診治的水平近年來并沒有明顯提高,重癥的救治依舊存在諸多短板,存在診斷不及時(shí)、用藥延遲、抗瘧藥給藥不規(guī)范和重癥瘧疾綜合診治能力不足等問題。對(duì)此,相關(guān)部門和單位制定一部匯集最新研究結(jié)果和符合我國(guó)國(guó)情的“瘧疾診治指南”并且將其推廣和實(shí)施是提高瘧疾診治水平和重癥瘧疾救治成功率、向著輸入性瘧疾零死亡目標(biāo)邁進(jìn)的重要舉措。