近期，侖伐替尼聯(lián)合派姆單抗(Pembrolizumab)治療肝細(xì)胞癌(HCC)的臨床試驗(yàn)顯示出驚人的客觀緩解率(46%)。來自復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院的Yi等進(jìn)行了一項(xiàng)研究，旨在闡明聯(lián)合機(jī)制篩選最優(yōu)獲益的患者人群。

首先，在HCC患者中，侖伐替尼治療的復(fù)發(fā)性腫瘤和原發(fā)腫瘤相比，表達(dá)程序性死亡配體1(PD-L1)較低，浸潤調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞(Treg)較少。在接受抗PD-1治療的C57BL/6野生型小鼠中，當(dāng)聯(lián)合侖伐替尼治療時(shí)，皮下腫瘤中的PD-L1表達(dá)和Treg浸潤減少。探索機(jī)制發(fā)現(xiàn)：一方面，成纖維細(xì)胞生長因子受體4(FGFR4)是體外侖伐替尼下調(diào)PD-L1最關(guān)鍵的靶點(diǎn)。侖伐替尼阻斷FGFR4-GSK3β促進(jìn)了PD-L1的蛋白酶體途徑降解，從而增強(qiáng)了IFNγ預(yù)處理的HCC細(xì)胞對T淋巴細(xì)胞殺傷的敏感性。另一方面，抗PD-1治療后IL-2水平升高，但侖伐替尼治療可以阻斷FGFR4，抑制其下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子5磷酸化，減少Na?ve T淋巴細(xì)胞向Treg分化。通過調(diào)節(jié)C57BL/6-Foxp3DTR小鼠中Treg數(shù)量和腫瘤FGFR4水平，發(fā)現(xiàn)高表達(dá)FGFR4和高Treg浸潤的肝癌對聯(lián)合治療更敏感。最后，對患者隊(duì)列進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，雖然高表達(dá)FGFR4和高Treg浸潤的肝癌擁有免疫耐受微環(huán)境，但在接受聯(lián)合治療時(shí)有更高的反應(yīng)率。

研究表明，侖伐替尼通過阻斷FGFR4降低腫瘤PD-L1水平和Treg分化以提高抗PD-1療效。腫瘤中FGFR4表達(dá)水平和Treg浸潤水平可作為指導(dǎo)侖伐替尼聯(lián)合抗PD-1治療HCC的生物標(biāo)志物。

摘譯自YI C, CHEN L, LIN Z, et al. Lenvatinib targets FGF receptor 4 to enhance antitumor immune response of anti-programmed cell death-1 in HCC[J]. Hepatology, 2021, 74(5): 2544-2560. DOI: 10.1002/hep.31921.

(復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院普外科 陸錄 報(bào)道)