謝新寶， 王建設(shè)

復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院 兒童肝病中心， 上海 201102

兒童急性肝衰竭(pediatric acute liver failure, PALF)是一種復(fù)雜、罕見的疾病，可迅速發(fā)展為多系統(tǒng)器官衰竭，甚至死亡。其特點(diǎn)是急性肝細(xì)胞損傷或死亡，導(dǎo)致肝臟功能迅速喪失，并累及多系統(tǒng)，最終導(dǎo)致多器官功能衰竭。PALF可定義為無慢性肝病證據(jù)的兒童出現(xiàn)急性肝損傷，表現(xiàn)為通過補(bǔ)充維生素K1無法糾正的凝血障礙，滿足以下兩種情況之一：(1)有肝性腦病表現(xiàn)伴凝血功能國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)≥1.5或凝血酶原時(shí)間(PT)≥15 s；(2)無肝性腦病表現(xiàn)時(shí)，INR≥2.0或PT≥20 s[1]。 PALF起病急驟，進(jìn)展快，常危及生命，一定要引起臨床醫(yī)生重視。

1 PALF發(fā)病情況

在發(fā)達(dá)國家，PALF發(fā)生率非常低，為5/100萬～6/100萬，而發(fā)展中國家發(fā)病率為70/100萬～80/100萬。美國每年約報(bào)告1600例PALF病例，在我國PALF的確切發(fā)病率尚不清楚，但估計(jì)其發(fā)病率更高[2]。

2 PALF的病因

PALF的病因多種多樣，包括感染、遺傳代謝性疾病、免疫性疾病、藥物或毒物、血管性疾病及血液腫瘤性疾病等。文獻(xiàn)[2-3]報(bào)道20%～50%甚至更多的病例不能明確病因。 病因評(píng)估時(shí)，感染性疾病除了嗜肝病毒感染(如HAV、HBV、HEV)，還應(yīng)注意排除單純皰疹病毒、腺病毒、腸道病毒、EB病毒等非嗜肝病毒感染，嚴(yán)重的細(xì)菌感染如敗血癥、結(jié)核桿菌感染等都可以引起急性肝衰竭；代謝性疾病包括半乳糖血癥、遺傳性果糖不耐受癥、線粒體病、糖基化障礙、酪氨酸血癥、有機(jī)酸尿癥、肝豆?fàn)詈俗冃缘纫彩且餚ALF的重要原因；學(xué)齡期兒童或青少年急性肝衰竭一定要注意排查自身免疫性肝炎可能。近幾年毒物(如毒蘑菇)、藥物(包括抗菌素、中成藥、中草藥等)引起的PALF也越來越引起大家的重視。血液腫瘤性疾病(如噬血細(xì)胞綜合征、淋巴瘤、白血病等)、血管性疾病(布-加綜合征、急性循環(huán)障礙、心力衰竭)是引起PALF相對(duì)少見的病因[1,4]。

不同的年代、年齡、地區(qū)，PALF的病因分布有所不同。在發(fā)展中國家感染性病因占主導(dǎo)地位[2]。美國2008年—2013年583例PALF患者，平均年齡為9.4歲，排在前十位的原因中不明原因的患兒占52.5%，對(duì)乙酰氨基酚中毒占18.7%，自身免疫性肝炎占9.3%，噬血細(xì)胞綜合征占10.4%，代謝性疾病占2.7%，病毒性肝炎占6%，藥物和毒物占2.6%[5]。另一項(xiàng)研究[6]分析了148例0～90 d嬰兒急性肝衰竭的病因，結(jié)果顯示，代謝性疾病占18.9%，其中最常見的是半乳糖血癥(8.1%)；病毒性感染占16.2%，其中皰疹病毒感染占12.8%，腸道病毒感染占2.7%；新生兒血色病占13.5%，不明原因的病例占37.8%。在臨床工作中如遇到反復(fù)發(fā)作性的發(fā)熱伴急性肝衰竭，要高度警惕基因缺陷病(例如NBAS、SCYL1、RINT1基因)[7-8]。在新生嬰兒急性肝衰竭中代謝、感染性及血色病病因更為常見，其中病毒感染性疾病中單純皰疹病毒為最常見的病因[6,9-10]，在青少年中，藥物性肝損傷和自身免疫性肝炎更為常見[1]。

3 PALF的臨床表現(xiàn)

PALF的臨床表現(xiàn)個(gè)體差異很大，患兒常常在類似病毒感染后，出現(xiàn)進(jìn)行性加重的黃疸，凝血功能異常，腎臟受損的表現(xiàn)(少尿、無尿、肝腎綜合征、液體負(fù)荷過多)；部分兒童可以表現(xiàn)為上消化道出血、胰腺炎、腹水；部分兒童可伴有溶血性貧血、出血、彌漫性血管內(nèi)凝血障礙。急性肝衰竭易發(fā)生敗血癥、自發(fā)性腹膜炎；在急性期或恢復(fù)期出現(xiàn)肝炎后再障；嚴(yán)重的患者可能出現(xiàn)腦水腫、驚厥等肝性腦病表現(xiàn)；呼吸系統(tǒng)的重要表現(xiàn)為肺水腫、肺出血，甚至呼吸衰竭。在生化檢查方面，AST水平高于ALT水平，肝臟的合成功能降低，表現(xiàn)為前白蛋白、膽堿酯酶、凝血酶原活度低下，血白蛋白由于半衰期長，所以早期正常。急性肝衰竭時(shí)，很容易發(fā)生低血糖，酸堿平衡紊亂(代謝性酸中毒、呼吸性堿中毒)，電解質(zhì)異常(低鈉血癥或高鈉血癥、低鉀血癥、低鈣血癥等)[1]。

4 PALF的評(píng)估

所有PALF患兒都應(yīng)該進(jìn)行系統(tǒng)的評(píng)估，以確定肝衰竭的原因和病情進(jìn)展。臨床醫(yī)生應(yīng)全面詳細(xì)地詢問病史，重點(diǎn)包括發(fā)作癥狀、精神狀態(tài)的改變、傳染病史、輸血、用藥和/或肝病家族史、嬰兒死亡、自身免疫狀況以及血緣關(guān)系。全面系統(tǒng)的體格檢查和神經(jīng)狀態(tài)評(píng)估對(duì)病因診斷及病情評(píng)估也至關(guān)重要。急性肝衰竭的實(shí)驗(yàn)室評(píng)估包括全面的代謝指標(biāo)、肝腎功能全套、電解質(zhì)、血糖、血氨、凝血功能、血常規(guī)、Coomb’s試驗(yàn)、血培養(yǎng)、肝炎病毒、非嗜肝病毒、HIV、血毒物檢查、自身抗體、免疫球蛋白、銅藍(lán)蛋白、淀粉酶、脂肪酶；尿毒物檢查、有機(jī)酸及24 h尿銅；眼科K-F環(huán)檢查；影像學(xué)盡早完善腹部B超檢查[2,4]，腦電圖檢查有助于評(píng)估患兒肝性腦病腦水腫情況[11]。臨床醫(yī)生應(yīng)根據(jù)患兒的年齡及臨床表現(xiàn)進(jìn)行相應(yīng)的病因?qū)W檢查。

5 PALF的治療

PALF屬于危重癥，患兒隨時(shí)面臨著失去生命或需要肝移植的風(fēng)險(xiǎn)，因此需積極治療。其治療包括一般治療、病因治療、持續(xù)性血液凈化治療和肝移植治療。入院后一方面應(yīng)積極內(nèi)科保守治療，另一方面需積極對(duì)病因和病情予以診斷，尋找原因，盡早開始針對(duì)病因治療，密切進(jìn)行病情評(píng)估，并列入等待肝移植名單，進(jìn)行肝移植術(shù)前評(píng)估。PALF患兒需要高級(jí)生命支持，保持氣道通暢，充足的氧供，建立靜脈通道。最好能在安靜的隔離病房，避免鎮(zhèn)靜，密切觀察神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，并進(jìn)行營養(yǎng)支持[12]。肝衰竭患兒需要密切監(jiān)測(cè)并及時(shí)處理低血糖、高血糖、電解質(zhì)或酸堿平衡紊亂、高血氨；凝血功能異?？梢赃m當(dāng)補(bǔ)充維生素K1。但在臨床中部分醫(yī)師因過度擔(dān)心患兒的凝血異常，從而濫用血漿、凝血酶原復(fù)合物等。急性肝衰竭時(shí)由于急性期反應(yīng)血小板升高或正常，纖維蛋白原正常；另外僅有不足5%的急性肝衰竭患兒可能發(fā)生活動(dòng)性出血，<1%的患兒出現(xiàn)顱內(nèi)出血，且INR是最有效的預(yù)后評(píng)估監(jiān)測(cè)指標(biāo)，因此急性肝衰竭的患者，一般不輸注血漿、凝血酶原復(fù)合物等血制品，以免影響病情嚴(yán)重程度觀察；同時(shí)由于某些凝血因子的半衰期非常短，如Ⅶ因子，故輸注血漿和凝血酶原復(fù)合物并不能真正降低患者的出血風(fēng)險(xiǎn)；此外，輸注血制品可能迅速增加血容量導(dǎo)致血管損傷，出現(xiàn)肺水腫、腦水腫，所以對(duì)于急性肝衰竭患者，不主張輸注血漿等血制品，但如果患者有活動(dòng)性出血，或者需要進(jìn)行高風(fēng)險(xiǎn)操作時(shí)，則應(yīng)輸注新鮮冰凍血漿[12-15]。凝血酶原復(fù)合物中因不可避免含有少量激活的凝血因子，可誘導(dǎo)彌漫性血管內(nèi)凝血，因此肝衰竭患者禁忌使用。PALF患者血紅蛋白較低時(shí)可以輸血治療，使血紅蛋白水平保持在70～90 g/L[15]。高血氨時(shí)可應(yīng)用精氨酸、門冬氨酸鳥氨酸降血氨；如果患者出現(xiàn)肝性腦病癥狀，需要用甘露醇降顱壓。可以采用質(zhì)子泵抑制劑，預(yù)防消化道出血。通常選用頭孢三代抗菌素預(yù)防感染。

急性肝衰竭患者需要更多的熱卡，是正常人的120%～150%，盡可能腸道營養(yǎng)，不能進(jìn)食者需要給予靜脈營養(yǎng)。一般無蛋白限制，密切監(jiān)測(cè)血氨；若有高氨血癥，限制蛋白1 g·kg-1·d-1；當(dāng)患者發(fā)生肝性腦病或者血氨>150 μmol/L需暫停蛋白攝入24～48 h，直到血氨得到控制。靜脈營養(yǎng)不需禁用脂肪乳，除非考慮患者有脂肪酸氧化障礙疾病的可能[12]。急性肝衰竭患兒出現(xiàn)以下情況時(shí)需持續(xù)性腎臟替代治療[16-17]：(1)并發(fā)腎功能不全，出現(xiàn)少尿或者無尿、高鉀血癥、液體負(fù)荷過多；(2)血氨>150 μmol/L治療無緩解，或血氨>200 μmol/L以及Ⅱ度以上的肝性腦病；(3)血清Na+<130 mmol/L或者經(jīng)內(nèi)科治療無效的代謝性酸中毒。針對(duì)病因治療尤為重要，如對(duì)乙酰氨基酚中毒需要應(yīng)用N-乙酰半胱氨酸；酪氨酸血癥的患兒特殊飲食(不含酪氨酸和苯丙氨酸的食物)，同時(shí)給予尼替西農(nóng)治療，可改善預(yù)后；自身免疫性肝炎的患兒需要及時(shí)應(yīng)用激素治療；皰疹病毒感染引起的急性肝衰竭，需用阿昔洛韋抗感染；半乳糖血癥的患兒需要及時(shí)給予無乳糖飲食[1,12-15]。激素治療用于病因不明的急性肝衰竭患兒一直存在爭議，考慮到激素的副作用還需要更多的研究[18]。

肝移植是治療急性肝衰竭的有效措施，但手術(shù)時(shí)機(jī)、手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)、術(shù)后并發(fā)癥、患兒的長期健康存活等仍是嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)，需要兒童肝病專業(yè)醫(yī)生、重癥監(jiān)護(hù)室醫(yī)生、移植外科醫(yī)生協(xié)作進(jìn)行多學(xué)科救治[19-21]。臨床醫(yī)生對(duì)PALF患兒持續(xù)的病情評(píng)估并采取相應(yīng)措施至關(guān)重要，兒童肝病專業(yè)醫(yī)生在PALF肝移植術(shù)前評(píng)估及術(shù)后管理等過程中可以發(fā)揮重要的作用。

綜上，PALF與成人相比在病因?qū)W和臨床表現(xiàn)上均有顯著差異，該病需要全面的病因評(píng)估，并密切監(jiān)測(cè)、預(yù)測(cè)和管理繼發(fā)于PALF的多系統(tǒng)并發(fā)癥，以避免多器官衰竭、肝移植和死亡。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：謝新寶確定文章的框 架，撰寫稿件；王建設(shè)審核稿件并補(bǔ)充部分內(nèi)容。