鄒 輝，杜 鑫

(四川省南充市中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，四川 南充 637000)

缺血性腦卒中又稱腦梗死，由動脈粥樣硬化導(dǎo)致腦部缺血、缺氧引起，以中老年患者多見，男女比例1∶1[1,2]。腦出血轉(zhuǎn)化是缺血性腦卒中溶栓治療后常見的并發(fā)癥之一，血管壁缺血性損傷嚴(yán)重，組織區(qū)域血管失去支撐，出現(xiàn)梗死區(qū)域滲血，部分大面積腦梗死或者血壓異常高的患者可以出現(xiàn)血腫等嚴(yán)重并發(fā)癥，甚至威脅患者生命[3,4]。血清D-二聚體(D-D)屬特異性交聯(lián)纖維蛋白降解產(chǎn)物，可反映纖溶的激活與血栓形成[5]。膽紅素是人體正常代謝產(chǎn)物，由衰老破壞了紅細(xì)胞中血紅素轉(zhuǎn)化而來[6]。間接膽紅素(IBIL)又稱為非結(jié)合膽紅素，有研究發(fā)現(xiàn)，其具有抗氧化作用，在一定程度上參與了腦組織氧化應(yīng)激損傷過程[7]。二者均對缺血性腦卒中溶栓后腦出血轉(zhuǎn)化有一定的提示意義。本研究探討IBIL和血清D-D水平在預(yù)測缺血性腦卒中溶栓后腦出血轉(zhuǎn)化的臨床價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料2019年6月至2021年12月我院神經(jīng)內(nèi)科及重癥監(jiān)護(hù)病房行溶栓治療的193例缺血性腦卒中患者，納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合腦梗死相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[9,10]：急性發(fā)??；腦部CT或MRI提示出現(xiàn)梗死病灶；局部或全身神經(jīng)功能缺損(偏癱或構(gòu)語障礙等)；排除腦出血或非血管性病因；②年齡>18歲；③溶栓前頭部CT排除顱內(nèi)出血，即圖像低密度影<1/3大腦半球。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并嚴(yán)重器官功能障礙；②有精神類疾?。虎垡蝻B腦外傷所致的腦卒中；④臨床資料不全；⑤患者難以配合診斷治療。參考溶栓后腦出血轉(zhuǎn)化分類方法[8]，并依據(jù)MRI結(jié)果判斷患者是否存在溶栓后腦出血轉(zhuǎn)化，將52例發(fā)生出血轉(zhuǎn)化患者作為轉(zhuǎn)化組，141例未發(fā)生出血轉(zhuǎn)化患者作為未轉(zhuǎn)化組。轉(zhuǎn)化組男27例，女25例，年齡(61.50±5.60)歲；未轉(zhuǎn)化組男76例，女65例，年齡(60.90±5.10)歲，兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。所有患者及家屬均知情同意，并通過醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 方法取患者溶栓治療前與治療結(jié)束后次日清晨的空腹靜脈血3 ml，以3000 r/min離心20 min，將血清置于-20 ℃冷庫保存待用。使用酶聯(lián)免疫吸附法測定血清D-D水平，檢驗(yàn)方法：將D-D單抗包被于反應(yīng)板，隨后將受檢血漿加入，依此加入酶標(biāo)記的D-D抗體和底物顯色，隨后記錄檢測結(jié)果，試劑盒購自上海雅心生物技術(shù)有限公司。運(yùn)用全自動生化分析儀(貝克曼IS-20)使用酶法測定IBIL、總膽紅素(TBIL)、直接膽紅素(DBIL)水平，用標(biāo)準(zhǔn)液定標(biāo)后，加入測定試劑與血清/標(biāo)準(zhǔn)液混合，讀取吸光度，計(jì)算膽紅素濃度。試劑盒購自上海原鑫生物科技有限公司。運(yùn)用全自動生化分析儀(貝克曼IS-20)酶法測定兩組溶栓前與溶栓后6 (T1)、12 (T2)、24 h(T3)血清纖維蛋白原水平。

1.3 腦損傷嚴(yán)重程度評價(jià)于溶栓前與溶栓后48 h根據(jù)卒中量表(NIHSS)[11]評定兩組患者神經(jīng)功能缺損情況，該量表圍繞患者肢體功能、感覺等11個(gè)維度設(shè)計(jì)，滿分為42分，評分越高，表示患者腦損傷程度越嚴(yán)重。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)。計(jì)數(shù)資料以百分率表示，比較采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，比較采用LSD-t檢驗(yàn)或重復(fù)測量數(shù)據(jù)的方差分析；采用ROC曲線分析血清膽紅素、D-D及其聯(lián)合預(yù)測缺血性腦卒中溶栓后腦出血轉(zhuǎn)化的效能；D-D、膽紅素水平與NIHSS評分的相關(guān)性采用Pearson相關(guān)分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組血清D-D水平比較治療前兩組血清D-D水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P>0.05)；治療后轉(zhuǎn)化組血清D-D水平為(3.01±0.30)mg/L，未轉(zhuǎn)化組為(2.23±0.22)mg/L，轉(zhuǎn)化組血清D-D水平高于未轉(zhuǎn)化組(t=19.707，P<0.05)。

2.2 兩組血清膽紅素水平比較治療后轉(zhuǎn)化組血清TBIL、IBIL水平高于未轉(zhuǎn)化組(P<0.05)；兩組血清DBIL水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P>0.05)。見表1。

表1 兩組血清膽紅素水平比較 (μmol/L)

2.3 兩組纖維蛋白原水平比較兩組入院時(shí)纖維蛋白原水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；未轉(zhuǎn)化組T1、T2、T3時(shí)纖維蛋白原指標(biāo)水平均高于轉(zhuǎn)化組(P<0.01)。見表2。

表2 兩組纖維蛋白原水平比較 (g/L)

2.4 兩組NIHSS評分比較兩組入院時(shí)NIHSS評分對比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；轉(zhuǎn)化組入院48 h后NIHSS評分高于入院時(shí)(P<0.05)，未轉(zhuǎn)化組入院48 h后NIHSS評分與入院時(shí)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，轉(zhuǎn)化組入院48 h后NIHSS評分高于未轉(zhuǎn)化組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組入院時(shí)、入院48 h NIHSS評分比較 (分)

2.5 血清IBIL、D-D與NIHSS評分的相關(guān)性分析D-D、IBIL均與NIHSS評分呈正相關(guān)(r分別為0.584、0.447，P<0.05)。

2.6 D-D、IBIL水平及二者聯(lián)合預(yù)測缺血性腦卒中溶栓后腦出血轉(zhuǎn)化的效能分析D-D預(yù)測缺血性腦卒中溶栓后腦出血轉(zhuǎn)化敏感度及特異度略優(yōu)于IBIL，但兩者聯(lián)合可提高預(yù)測的特異度(P<0.05)。見表4、圖1。

表4 D-D、IBIL水平及二者聯(lián)合預(yù)測缺血性腦卒中溶栓后腦出血轉(zhuǎn)化的效能分析

圖1 D-D、IBIL水平及二者預(yù)測缺血性腦卒中溶栓后腦出血轉(zhuǎn)化的ROC曲線

3 討論

腦出血轉(zhuǎn)化是指疾病導(dǎo)致缺血區(qū)域血管破損，血流重新恢復(fù)灌注，導(dǎo)致梗死組織區(qū)域滲血[12,13]。腦出血轉(zhuǎn)化可發(fā)生于缺血性腦卒中溶栓后，與未發(fā)生出血轉(zhuǎn)化的腦卒中患者相比，有出血轉(zhuǎn)化的患者病情更重，治療的難度更大，預(yù)后更差，將來遺留的后遺癥也更多[14]。血清D-D屬纖維蛋白降解產(chǎn)物，主要來源于纖維蛋白，由纖維蛋白經(jīng)過活化水解后產(chǎn)生，機(jī)體出現(xiàn)纖溶亢進(jìn)或當(dāng)處于高凝狀態(tài)時(shí)，血清D-D水平會增高。IBIL是不與葡萄糖醛酸結(jié)合的膽紅素，主要與各種溶血疾病相關(guān)，當(dāng)血細(xì)胞大量被破壞時(shí)，含量升高。

本研究中轉(zhuǎn)化組的血清D-D水平檢測高于未轉(zhuǎn)化組；治療后與未轉(zhuǎn)化組相比，轉(zhuǎn)化組血清TBIL、IBIL水平較高；且溶栓后6、12、24 h纖維蛋白原指標(biāo)水平高于未轉(zhuǎn)化組，說明缺血性腦卒中溶栓后腦出血轉(zhuǎn)化后，機(jī)體內(nèi)血清D-D、總膽紅素、IBIL水平增高?？紤]原因?yàn)槟X梗死患者溶栓后，參與凝血及止血過程的纖維蛋白原降低，人體交聯(lián)纖維蛋白降解，產(chǎn)生大量D-D，紅細(xì)胞大量破壞，超出肝臟處理能力后，血液中的IBIL升高，血管承受支撐力下降，血管破損，血液滲漏，易造成腦出血轉(zhuǎn)化。

本研究顯示，入院48小時(shí)后轉(zhuǎn)化組的NIHSS評分高于未轉(zhuǎn)化組；血清IBIL、D-D水平與NIHSS評分呈正相關(guān)。說明患者血清D-D和IBIL與缺血性腦卒中溶栓后腦出血轉(zhuǎn)化存在緊密聯(lián)系，且與患者腦損傷程度有關(guān)。分析原因?yàn)镹IHSS評分較高的患者常伴有肢體不協(xié)調(diào)、吞咽困難、容易誤吸，患者全身應(yīng)激反應(yīng)嚴(yán)重，刺激全身血管收縮，血流運(yùn)行不暢，彌散性血管內(nèi)凝血被誘發(fā)，纖維蛋白與蛋白原被分解，產(chǎn)生大量D-D，易引起血管損傷，灌注出血血液流入組織，紅細(xì)胞進(jìn)入組織后裂解，導(dǎo)致IBIL上升，增加腦出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)。

本研究還發(fā)現(xiàn)D-D預(yù)測缺血性腦卒中溶栓后腦出血轉(zhuǎn)化敏感度及特異度略優(yōu)于IBIL，二者聯(lián)合可提高預(yù)測的特異度，說明血清D-D和IBIL對預(yù)測缺血性腦卒中溶栓后腦出血轉(zhuǎn)化有重要價(jià)值，且單獨(dú)預(yù)測中D-D效能更高，聯(lián)合診斷則可提高特異度。分析原因?yàn)椋喝毖阅X卒中患者血液處于高凝狀態(tài)，溶栓后有一定的栓子脫落風(fēng)險(xiǎn)，若栓子脫落至小血管，則可能加重血栓形成，使纖維蛋白溶解系統(tǒng)激活，促使纖維蛋白降解，釋放大量D-D進(jìn)入血液，D-D水平持續(xù)上升。高水平D-D在一定程度上能夠激活機(jī)體凝血和纖溶活性，可靈敏的反應(yīng)機(jī)體纖維蛋白溶解系統(tǒng)是否被激活[15]。而血栓的形成主要因局部血液的滯留，機(jī)體凝血過程激活，致使凝塊或血栓形成。另一方面，D-D主要由纖維蛋白經(jīng)過活化水解后產(chǎn)生，在一定程度上可判斷纖維蛋白是否形成。作為血栓的主要成分，纖維蛋白能夠吸附纖溶酶原及其激活物，血栓形成后，纖溶酶原活性被激活，導(dǎo)致大量纖溶酶形成，纖維蛋白原及血漿凝血因子發(fā)生降解，血栓發(fā)生溶解液化，在一定程度上增加溶栓后腦出血轉(zhuǎn)化發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。而當(dāng)機(jī)體中有血栓形成、溶解發(fā)生，腦組織反復(fù)損傷，大量紅細(xì)胞由于環(huán)境變化，不耐受而破裂，進(jìn)而釋放大量IBIL。即當(dāng)機(jī)體血清D-D和IBIL水平發(fā)生大的波動，可預(yù)測缺血性腦卒中患者溶栓后腦出血轉(zhuǎn)化。

綜上，血清D-D和TBIL、IBIL、纖維蛋白原水平與缺血性腦卒中溶栓后腦出血轉(zhuǎn)化存在緊密聯(lián)系，且與患者腦損傷程度有關(guān)，在一定程度上對缺血性腦卒中溶栓后出現(xiàn)腦出血轉(zhuǎn)化有一定的預(yù)測價(jià)值，便于臨床初步判斷患者出現(xiàn)腦出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)，故臨床應(yīng)更加關(guān)注患者血清IBIL及D-D水平，但因本研究轉(zhuǎn)化組樣本量較少，需后期設(shè)計(jì)更加嚴(yán)謹(jǐn)?shù)难芯糠桨讣皵U(kuò)大樣本量行進(jìn)一步研究。