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        連翹抗病毒作用文獻(xiàn)研究 *

        2022-11-23 03:52:06羅旋王薇胡本祥沈霞
        關(guān)鍵詞:皰疹病毒連翹流感病毒

        羅旋 王薇 胡本祥 沈霞

        (1.咸陽職業(yè)技術(shù)學(xué)院,陜西 咸陽 712000;2.陜西中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院,陜西 咸陽 712046)

        連翹(Forsythiasuspensa(Thunb.) Vahl)為木犀科連翹屬多年生草本植物,主要分布在我國陜西、河北、山東、四川等地,中醫(yī)理論認(rèn)為連翹性涼味苦,歸心、肝、膽經(jīng),連翹作為我國傳統(tǒng)的大宗藥材之一,具有清熱、解毒、散結(jié)、消腫的功效[1]?,F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明[2],連翹具有抗菌、抗腫瘤、抗病毒、保肝等藥理作用,此外,對(duì)神經(jīng)還具有一定的保護(hù)作用[3]。

        病毒是由DNA或RNA與蛋白質(zhì)構(gòu)成的生命體,常見的感染癥狀為發(fā)熱、頭痛、咳嗽等,一般為隱性感染,且多種病毒傳播性較強(qiáng),嚴(yán)重威脅著人類的健康以及生活水平的發(fā)展。目前對(duì)于病毒性疾病尚無特效治療,仍以全身支持療法和對(duì)癥治療為主,采用西藥治療的療程較長,長期用藥易產(chǎn)生耐藥性,且不良反應(yīng)較強(qiáng),缺乏免疫調(diào)節(jié)作用;而采用中藥治療出現(xiàn)的不良反應(yīng)較少,可以通過多靶點(diǎn)、多途徑、多環(huán)節(jié)綜合發(fā)揮藥效,能夠有效地減輕癥狀,并且可以縮短治療病程,此外還可以通過注射疫苗來預(yù)防病毒的感染。大量研究發(fā)現(xiàn),連翹及其有效成分對(duì)多種病毒性疾病具有較好的治療作用,且療效明確,本文將對(duì)連翹的抗病毒研究進(jìn)行歸納與總結(jié),為進(jìn)一步開發(fā)利用其藥用價(jià)值提供參考依據(jù)。

        1 抗流感病毒

        流感病毒(Influenza Virus)是一種具有8個(gè)獨(dú)立RNA片段的單股負(fù)鏈分節(jié)段RNA病毒,根據(jù)編碼核蛋白和編碼基質(zhì)蛋白的抗原性差異,可以分為甲、乙、丙、丁4種類型流感病毒。流感病毒的傳染性較強(qiáng),對(duì)外界抵抗力不強(qiáng),主要通過呼吸道進(jìn)行傳播,容易造成大流行,其中甲型流感病毒宿主眾多、且血清型復(fù)雜,容易發(fā)生變異,是引起流行性大感冒的最主要病原體[4]。

        連翹酯苷A(Forsythiaside,F(xiàn)TA)為連翹的主要有效成分之一,盛楠等[5]研究發(fā)現(xiàn),感染H9N2禽流感病毒(Avian influenza virus,AIV)的老鼠經(jīng)過FTA治療后,可以抑制MyD88-NF-κB的基因表達(dá)水平,降低炎癥細(xì)胞因子IL-1β的產(chǎn)生,從而減輕了H9N2-AIV所致的炎性損傷;還有研究發(fā)現(xiàn)[6],F(xiàn)TA可以抑制MyD88、NF-κB p65、P-NF-κB p65信號(hào)通路,減少炎癥細(xì)胞因子IL-6的表達(dá),降低H9N2-AIV對(duì)小鼠造成的炎癥損傷。段林建等[7]將甲型流感病毒核蛋白(nucleoprotein,NP)基因轉(zhuǎn)染到Hela細(xì)胞,觀察NP基因轉(zhuǎn)染后連翹苷對(duì)其表達(dá)的影響,結(jié)果發(fā)現(xiàn),連翹苷可以降低甲型流感病毒NP基因的拷貝數(shù),可能是抑制甲型流感病毒NP與病毒RNA結(jié)合形成NP復(fù)合物,阻礙了NP基因的復(fù)制,也可能是抑制NP的轉(zhuǎn)錄過程或者NP翻譯后的修飾;黃芩苷聯(lián)合連翹也能夠下調(diào)甲型流感病毒NP基因的表達(dá)量,并在一定的濃度范圍內(nèi)表現(xiàn)出協(xié)同作用[8]?;诰W(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的研究發(fā)現(xiàn)[9],連翹治療流行性感冒可能是通過多靶點(diǎn)多種生物學(xué)功能進(jìn)行整體調(diào)節(jié),GO富集分析顯示半胱氨酸型內(nèi)肽酶活性與細(xì)胞凋亡的關(guān)系、泛素樣蛋白連接酶結(jié)合、泛素蛋白連接酶結(jié)合為顯著性較高的通路,KEGG富集通路分析顯示卡波西肉瘤相關(guān)皰疹病毒感染、凋亡、乙型肝炎通路顯著性較高;曲新艷[10]通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的方法探討了連翹苷對(duì)感染甲型流感病毒小鼠的保護(hù)作用,結(jié)果發(fā)現(xiàn)連翹苷可以顯著降低小鼠的肺指數(shù)以及血清中GM-CSF和IL-6的濃度,并顯著降低小鼠肺部HA蛋白的表達(dá)水平,同時(shí)能夠抑制小鼠肺部肺泡腔內(nèi)分泌物的分泌,減輕流感病毒對(duì)小鼠肺部損傷。李立[11]基于生物信息學(xué)方法研究發(fā)現(xiàn),金銀花和連翹作為藥對(duì)治療甲型H1N1流感,能夠更好的調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞中IL-8信號(hào)通路和IL-12信號(hào)的生成通路,PRKCA和MMPs可能是連翹和金銀花分別作用于免疫通路的關(guān)鍵性蛋白;FTA和連翹苷也能通過增加IFITM3和IFN-β的表達(dá),促進(jìn)甲型H1N1流感病毒的清除,減少NP的水平[12]。羅旋等[13]采用分子對(duì)接的方法,發(fā)現(xiàn)FTA與H7N9神經(jīng)氨酸酶N9和兩種突變型N9-R292K、N9-R294K受體的對(duì)接分值顯著高于對(duì)照組奧司他韋羧酸鹽,可作為流感病毒H7N9潛在抑制劑的先導(dǎo)化合物。Zheng X等[14]將流感病毒FM1株感染到小鼠,分別給予最佳劑量的FTA和奧司他韋,6 d后采集肺、脾臟和其他組織,采用rt-q PCR和Western Blot檢測關(guān)鍵因子的表達(dá),結(jié)果發(fā)現(xiàn),F(xiàn)TA可以降低小鼠肺部FM1 mRNA的表達(dá),同時(shí)可以降低RIG-I、MAVS和NF-κB的蛋白表達(dá),此外還可以降低脾臟組織中T細(xì)胞亞群Th1/Th2和Th17/Treg的比值,F(xiàn)TA可以通過下調(diào)RLRs信號(hào)通路來控制由甲型流感病毒感染引起的炎癥,并改善感染的預(yù)后。此外,連翹的水提液還可以顯著抑制禽流感病毒H5N1和H9N2在雞成纖維細(xì)胞系上的增殖,并抑制多種細(xì)胞因子和趨化因子的表達(dá)[15]。

        2 抗冠狀病毒

        冠狀病毒(Coronavirus,CoV)是自然界中廣泛存在的一類病毒,主要通過呼吸道感染引發(fā)人類疾病,傳播性較強(qiáng),可以通過注射疫苗進(jìn)行針對(duì)性預(yù)防,也可以采取通風(fēng)、勤洗手、少聚集等措施來減少感染[16]。

        基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的研究方法,許嘉慧等[17]通過GO功能富集分析以及KEGG通路富集分析,發(fā)現(xiàn)疏風(fēng)解毒膠囊中連翹所含有的甾醇類和黃酮類活性成分可以調(diào)節(jié)IL1B、IL6、CCL2、MAPK1、MAPK8、MAPK14、FOS、CASP3、ALB等關(guān)鍵靶點(diǎn),調(diào)控氧化應(yīng)激損傷、肺纖維化增生、炎癥反應(yīng)、細(xì)胞凋亡等過程,來減輕新型冠狀病毒(Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2,SARS-CoV-2)引起的肺部損傷;疏風(fēng)解毒膠囊中的荷包牡丹堿、大黃素甲醚葡萄糖苷、甘草異黃烷酮等有效成分還可以與ACE2及SARS-CoV-2 3CL水解酶結(jié)合,作用于ESR1、PTGS2、AR等靶點(diǎn)調(diào)節(jié)卡波西肉瘤相關(guān)皰疹病毒感染、人巨細(xì)胞病毒感染、IL-17信號(hào)通路、小細(xì)胞肺癌等,發(fā)揮治療新型冠狀病毒肺炎的作用[18]。韓彥琪等[19]研究發(fā)現(xiàn),痰熱清膠囊中連翹苷、連翹酯苷D、連翹酯苷E、黃芩苷等主要有效成分,可能作用于TNF、NOS3、EGFR、IL2、PTGS2等關(guān)鍵性蛋白,干預(yù)IL-17信號(hào)通路、cAMP信號(hào)通路、T細(xì)胞受體信號(hào)通路以及花生四烯酸代謝等生物過程,從而發(fā)揮治療新型冠狀病毒肺炎的作用。姚運(yùn)秀等[20]研究發(fā)現(xiàn),中成藥抗病毒顆粒中連翹所含有的槲皮素、木犀草素等活性成分可以與血管緊張素轉(zhuǎn)化酶Ⅱ結(jié)合,并作用于PTGS1、PTGS2、HSP90AB1等靶點(diǎn)調(diào)節(jié)多條信號(hào)通路,有效地治療新型冠狀病毒肺炎。一些經(jīng)典的清熱解毒藥對(duì),如蔓荊子-連翹[21]、金銀花-連翹[22]等對(duì)新型冠狀病毒肺炎均能發(fā)揮出較好的治療作用。此外,連翹苷和連翹苷元對(duì)豬傳染性胃腸炎病毒(swine transmissible gastroenteritis virus,TGEV)還有一定的抑制作用,金修哲等[23]采用細(xì)胞病變觀察法、MTT法、病毒滴度的測量等方法,結(jié)果發(fā)現(xiàn)連翹苷、連翹苷元等中藥成分對(duì)感染TGEV的豬睪丸細(xì)胞的直接殺滅效果均好于復(fù)制阻斷作用和吸附阻斷作用,說明中藥有效成分能夠準(zhǔn)確、高效、靈敏地發(fā)揮藥效。

        3 抗皰疹病毒

        皰疹病毒(Herpes Virus)是一類具有包膜,基因組為雙鏈DNA的病毒,目前共發(fā)現(xiàn)了100多種,可分為α、β、γ三大類,其感染宿主較廣泛,主要侵犯組織、黏膜以及神經(jīng)組織,嚴(yán)重影響著人類的健康。能夠感染人的皰疹病毒主要有8種,包括單純皰疹病毒1型、單純皰疹病毒2型、水痘-帶狀皰疹病毒、人類巨細(xì)胞病毒等,目前用于治療皰疹病毒感染的公認(rèn)首選藥物為阿昔洛韋,還可以采取中醫(yī)治療,尚無特效藥物[24]。

        單純皰疹病毒1型(Herpes Simplex Virus-1,HSV-1)侵犯中樞神經(jīng)系統(tǒng)后能夠引起相應(yīng)的炎性改變,臨床上稱之為單純皰疹病毒性腦炎(Herpes Simplex Encephalitis,HSE),自然病死率高達(dá)70%。研究發(fā)現(xiàn)[25],連翹提取物能夠延長HSE小鼠的存活時(shí)間,可以顯著降低TNF-α、IL-1β和IFN-α的基因表達(dá)水平,并且對(duì)于腦組織中NO的含量具有明顯的抑制作用,通過控制HSE的炎癥因子表達(dá)水平來減輕炎癥病理損傷。張丹丹等[26]采用細(xì)胞病變法和MMT法,研究連翹及主要有效成分槲皮素的體外抗人巨細(xì)胞病毒(Human Cytomegalovirus,HCMV)活性,結(jié)果發(fā)現(xiàn),連翹、槲皮素及更昔洛韋的最小有效濃度分別為30、0.3、10 mg·L-1,最大無毒濃度分別為30、30、10 mg·L-1,槲皮素的抗HCMV效果明顯優(yōu)于連翹和更昔洛韋,且細(xì)胞毒性更低,說明槲皮素具有良好的抗HCMV效果,具有較好的臨床應(yīng)用前景,有希望成為臨床上抗HCMV的藥物。偽狂犬病病毒(Pesudorabies Virus,PRV)又稱豬皰疹病毒Ⅰ型,豬是PRV的唯一自然宿主,該病毒可以感染多種家畜,其傳播途徑多、傳播速度快、流行范圍廣、死亡率高,胡梅[27]采用中性紅染料吸收法測定細(xì)胞OD值,通過OD值的變化來篩選體外抗PRV較好的中藥,結(jié)果表明,連翹、穿心蓮、板藍(lán)根、大青葉、地錦草等多種中藥粗提物對(duì)PRV感染均有顯著的抑制作用。

        在臨床上也經(jīng)常使用連翹復(fù)方藥物治療多種皰疹病毒引起的不同疾病,盛玲燕等[28]對(duì)57例孕婦宮內(nèi)感染單純皰疹病毒IgM-陽性患者采用中藥治療,主方為連翹、當(dāng)歸、貫眾、金銀花、黃芪、黨參等,另外39例患者采用α-干擾素和阿昔洛韋治療,觀察其療效,結(jié)果表明,采用中藥治療的總有效率為92.5%,而采用α-干擾素和阿昔洛韋治療的總有效率為78.9%,說明采用中藥治療孕婦宮內(nèi)感染單純皰疹病毒患者更安全、有效。張大雷[29]采用大青連翹湯并聯(lián)合西藥鹽酸萬乃洛韋片治療帶狀皰疹患者,治療兩周后,患者血清中IL-2、IL-6、IL-10的水平明顯得到改善,相比于對(duì)照組,觀察組的癥狀消退更快,療效更佳,說明大青連翹湯聯(lián)合鹽酸萬乃洛韋片更有利于抑制患者的炎癥反應(yīng)。還有研究發(fā)現(xiàn)[30],大青連翹湯聯(lián)合梅花針治療帶狀皰疹患者也能提升治療效果,并且能夠較好的改善機(jī)體的炎性因子水平。單純皰疹性角膜炎是臨床上常見的一種眼病,采用連翹、金銀花、黃芩等,并聯(lián)合抗生素滴眼液等西藥治療,可以明顯縮短治療病程,具有較好的治療效果[31]。

        4 抗呼吸道合胞病毒

        呼吸道合胞病毒(Respiratory Syncytial Virus,RSV)屬于副黏病毒科病毒屬,傳染性較強(qiáng),在冬季和早春的發(fā)病率較高,有明顯的季節(jié)性,主要是引起6個(gè)月以下的嬰兒患細(xì)支氣管炎與肺炎等下呼吸道感染,還可以引起較大兒童和成人鼻炎以及感冒等上呼吸道感染,目前尚無特異性的治療藥物以及預(yù)防疫苗,主要以對(duì)癥治療為主[32]。

        早期研究發(fā)現(xiàn)[33],連翹的水提液對(duì)感染呼吸道合胞病毒的人宮頸癌傳代細(xì)胞(Hela)具有一定的抑制作用,并存在明顯的量效關(guān)系。陳楊等[34]將連翹水提液經(jīng)水提醇沉后,采用大孔吸附樹脂層析法洗脫得到不同的有效部位,結(jié)果發(fā)現(xiàn)有效部位LC-4能夠明顯的抑制呼吸道合胞病毒在Hela細(xì)胞內(nèi)的復(fù)制,并且在病毒復(fù)制的早期和中晚期都具有一定的抑制作用。覃黎葵[35]將呼吸道合胞病毒分別感染到小鼠體內(nèi)和小鼠肺上皮細(xì)胞,探討銀翹散對(duì)其的治療效果及作用機(jī)制,結(jié)果表明,在體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)中,銀翹散均能顯著抑制炎癥因子TNF-α、IL-1β、IL-6的表達(dá),同時(shí)能顯著抑制NALP3炎性體相關(guān)蛋白NALP3、ASC以及caspase-1的表達(dá)水平,對(duì)炎癥反應(yīng)的改善作用與陽性對(duì)照藥利巴韋林相近,此外,還將NALP3基因進(jìn)行小分子RNA干擾,結(jié)果發(fā)現(xiàn)可以降低其下游相關(guān)蛋白的表達(dá),以及下游炎性因子TNF-α、IL-1β、IL-6的分泌,說明RSV感染小鼠肺上皮細(xì)胞所致炎癥的作用機(jī)制與NALP3炎性體的激活相關(guān)。Li C等[36]從連翹中分離出了23個(gè)單體化合物,并做了體外抗呼吸道合胞病毒試驗(yàn),結(jié)果發(fā)現(xiàn)化合物FTA和calceolarioside B對(duì)RSV具有顯著的抑制作用。一些富含連翹的中成藥,如雙黃連顆粒[37]、解毒利肺口服液[38]等對(duì)呼吸道合胞病毒感染均有較好的治療效果。

        5 抗其他病毒

        FTA對(duì)雞傳染性支氣管炎病毒(Infectious Bronchitis Virus,IBV)也具有一定的抑制作用,張彤等[39]將雞傳染性支氣管炎病毒感染到雞巨噬細(xì)胞系(HD11),并通過FTA處理后,結(jié)果表明FTA能夠顯著抑制IBV的復(fù)制,可以提高IBV感染細(xì)胞內(nèi)MDA5、LGP2和NLRC5受體的表達(dá),并且還可以顯著提高抗病毒基因IRF7、IFN-α和IFN-β的表達(dá),說明FTA激活的細(xì)胞內(nèi)受體和抗病毒基因與其發(fā)揮抗IBV作用相關(guān)。腸道病毒71型(Enterovirus 71,EV71)是臨床手足口病中常見的病原體,嚴(yán)重時(shí)能夠?qū)е滤劳觯S培成等[40]探討金銀花-連翹藥對(duì)在體內(nèi)外抗腸道病毒71型藥效的研究中發(fā)現(xiàn),金銀花-連翹藥對(duì)提取物對(duì)EV71有一定的抑制作用,在一定程度上呈現(xiàn)出劑量依賴關(guān)系,對(duì)感染EV71的Hela細(xì)胞有一定的直接殺滅作用,并且能夠顯著改善小鼠的一些不良癥狀和心臟組織的損傷變化。早期研究發(fā)現(xiàn)[27],連翹粗提物對(duì)豬呼吸與繁殖綜合征病毒(Porcine Reproductive and Respiratory Syndrome Virus,PRRSV)具有一定的抑制作用,梁亞俊研究發(fā)現(xiàn)[41],連翹中的主要有效成分之一FTA能夠顯著增強(qiáng)豬肺泡巨噬細(xì)胞3D4/2細(xì)胞的吞噬能力,可以有效增加3D4/2細(xì)胞對(duì)IL-6和TNF-α的分泌,同時(shí)抑制IL-10的分泌,F(xiàn)TA還可以對(duì)PRRSV侵染3D4/2細(xì)胞起到一定的抑制作用,抑制PRRSV引起的細(xì)胞凋亡,干擾病毒在機(jī)體的增殖過程,阻止病毒的釋放,從而達(dá)到抗PRRSV的作用。

        綜上所述,連翹抗病毒的途徑主要涉及到EPK通路、TNF通路等。機(jī)制路線圖如下圖所示。

        圖1 連翹抗病毒EPK信號(hào)通路圖

        圖2 連翹抗病毒TNF信號(hào)通路圖

        6 討 論

        從新冠疫情我們可以看到病毒感染性疾病對(duì)人類健康的威脅。研究表明,多種中草藥對(duì)不同類型的病毒感染具有較好的治療作用,例如連翹、黃芩、金銀花等在臨床上治療病毒性疾病中廣泛使用,一些中成藥如感冒雙清膠囊、輔仁抗病毒口服液、羚翹解毒丸等在治療病毒性疾病方面也具有較好的療效。中藥以其悠久的歷史,長期的臨床經(jīng)驗(yàn)以及豐富的化學(xué)成分,在治療一些疑難雜病方面具其獨(dú)特的優(yōu)勢,與西藥治療相比,采用中藥治療可以通過多靶點(diǎn)、多途徑、多環(huán)節(jié)的相互作用,有效縮短患者的疾病進(jìn)程,減少并發(fā)癥的發(fā)生。2020年,新型冠狀病毒肺炎疫情蔓延至全球,對(duì)人類的生命和健康構(gòu)成了巨大的威脅,中醫(yī)藥在抗擊新冠肺炎疫情中彰顯出其獨(dú)特的優(yōu)勢,采用中醫(yī)藥治療的團(tuán)隊(duì)實(shí)現(xiàn)了病人零死亡、病情零轉(zhuǎn)重、醫(yī)護(hù)人員零感染的優(yōu)異成績,連翹及其復(fù)方藥物也在抗疫中發(fā)揮了重要作用。目前對(duì)于中藥治療病毒性疾病的研究,大多集中在單味藥及中藥復(fù)方提取物的藥理作用研究,對(duì)其具體有效成分的作用機(jī)制研究較少,中藥經(jīng)過幾千年的傳承,作為我國之瑰寶,具有非常大的研究潛力。由于中藥化學(xué)成分的復(fù)雜多樣性,通常一味中藥具有多種藥理作用,隨著現(xiàn)代化科技的快速發(fā)展,可以采用一些高精密儀器、高科技手段對(duì)中藥中的有效成分進(jìn)行提取分離,進(jìn)一步深入研究其有效成分的具體藥理作用機(jī)制,將其研發(fā)為創(chuàng)新型藥物,充分發(fā)揮出連翹治療病毒性疾病的價(jià)值和作用。本文對(duì)連翹在抗流感病毒、冠狀病毒、皰疹病毒、呼吸道合胞病毒等方面的療效及其作用機(jī)制進(jìn)行了總結(jié),今后對(duì)于連翹中藥理作用機(jī)制十分明確的有效成分,或可進(jìn)一步對(duì)其進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾及改造,研發(fā)出藥效更強(qiáng)、安全性更高的新型藥物。

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