苗明三,劉浩哲,彭孟凡,田碩

(河南中醫(yī)藥大學藥學院,河南 鄭州 450046)

中藥外用指在中醫(yī)藥理論指導下,將藥物以局部涂擦、貼敷、熏蒸等形式作用于皮膚、黏膜、腔道以及局部病變組織等部位,從而達到預防或治療疾病的目的[1-2]。與口服、注射給藥相比,中藥外用具有維持恒定的血藥濃度、避免胃腸道刺激和肝臟首過效應、直達病灶、簡便易行等優(yōu)點[3]。中藥外用早在《山海經》中便有記載:“熏草佩之可已癘”。此后《五十二病方》《肘后備急方》《新修本草》等多本醫(yī)藥古籍中均大量記錄中藥外治療法在各科中的應用。現代臨床研究證明中藥外用治療炎癥性疼痛[4]、膝骨性關節(jié)炎[5]、慢性創(chuàng)面[6]等多種疾病療效確切,應用廣泛。與中藥國際化艱難狀況相比,中藥外用制劑如云南白藥氣霧劑、丁桂兒臍貼、馬應龍痔瘡膏等卻在國際市場中廣受歡迎,中藥外用藥或將成為我國中藥國際化的突破口[7]。本文通過對中藥外用的現狀、存在問題及未來發(fā)展進行闡述,在總結現狀分析問題的基礎上展望未來發(fā)展趨勢,旨在促進中藥外用領域的快速發(fā)展。

1 中藥外用現狀

1.1 中藥外用制劑的現狀

中藥外用制劑是中藥外用治療疾病的應用形式,是中藥外治法的重要內容。選擇合適的外用劑型不僅可以降低或消除其毒副作用、促進藥物釋放,且能夠擴大外治疾病范圍,增強對疾病的治療效果。中藥外用制劑的發(fā)展克服了原有劑型藥效不足、使用不便等缺點,推進了中藥外用普及進程,增加了中藥臨床外用規(guī)模[8]。

中藥外用制劑是一類直接外用于皮膚、黏膜或腔道等部位的中藥制劑,但中藥臨方制劑多以內服為主,尚缺乏對于外用制劑的深入研究[9]。中藥外用劑型種類繁多,除傳統常用劑型(散劑、湯劑、膏劑等)外,隨著中藥提取工藝和制劑研究的深入,一些新型中藥外用劑型(貼劑、膜劑、噴霧劑、納米制劑等)也得到進一步研發(fā)。如管詠梅等[10]將解郁安神方的混合揮發(fā)油與優(yōu)化納米乳結合,可增強其透皮性能和緩釋效果;吳涵等[11]將溫通膏方制成微針貼劑,可降低皮膚屏障作用,提高臨床療效等。因此將傳統中藥(單體成分或復方)與現代劑型有機結合是當前及未來中藥外用制劑發(fā)展的主要方向,將傳統中藥口服制劑改造為現代外用制劑也是研究方向之一,如傳統的口服復方六味地黃方制備為六味地黃凝膠[12]。2020年版《中國藥典》一部僅收錄138種外用成方制劑(僅占制劑總數5.1%)和10種外用劑型,與口服制劑相比,外用制劑技術發(fā)展相對落后[13]。中藥外用制劑由于使用方便、應用靈活、不良反應小等原因被大眾所接受,但與此同時也存在著質量難以控制、給藥劑量偏大等問題?，F對常用中藥外用劑型總結,見表1[14-22]。

表1 常用中藥外用劑型比較

根據藥物遞送及作用部位不同,中藥外用制劑可分為經皮外用劑型、黏膜外用劑型、腔道外用劑型和創(chuàng)面外用劑型等。經皮給藥是中藥外治疾病中最常見給藥方式,其劑型包括散劑、膏劑、湯劑、膜劑以及部分現代新劑型(凝膠劑、乳膏劑、噴霧劑)等,離子電滲技術、電穿孔、微針等物理技術發(fā)展和促滲透劑的添加,彌補了經皮給藥制劑皮膚滲透性差等問題,皮膚模型制備有望闡明經皮外用制劑作用機理及對制劑安全性和有效性評價的完善[23-24]。黏膜制劑與腔道制劑合稱為黏膜給藥系統,常見劑型包括栓劑、膜劑、原位凝膠,作用部位包括口腔、鼻腔、眼、肺、直腸、陰道等,藥物到達部位、停留時間、均勻分散程度和基質刺激性是黏膜和腔道外用制劑研發(fā)首要考慮因素[25-26]。常見創(chuàng)面外用劑型包括膏藥、軟膏劑、散劑、丹劑、凝膠劑、酊劑、微囊、海綿敷料等,作用機制或與影響炎癥介質、生長因子、膠原蛋白的水平有關,“定時”和“定位”理念是未來創(chuàng)面外用制劑發(fā)展的主要方向[6,27]。

1.2 中藥臨床外用現狀

古人最早進行中藥外用方式基本為搗汁外敷、煎湯熏洗、打粉外涂、點艾熏灸或制膏藥貼敷等形式。但隨著實驗研究深入,生產技術與材料的創(chuàng)新,一些新型中藥外用劑型增加的同時,治療病癥類型也逐漸增多。此外,一些學者在充分利用外用古方原有功效同時,也創(chuàng)造性地擴大其應用范圍,逐漸形成外病外治,內病外治等中藥外用思路與方法?，F對中國知網、萬方、維普等數據庫2010—2022年期間中藥臨床外治疾病進行歸納總結,見表2。

表2 中藥臨床外用現狀

1.2.1 中藥臨床外用理論現狀 中藥外用理論是在中醫(yī)藥理論指導下,依據臟腑陰陽寒熱虛實,求病機、度病情、辨病形,認為內治理論與外治理論相似,即“法雖在外,無殊治內也”。隨著外治新技術、新劑型出現,結合現代科學技術手段,中醫(yī)外病外治、內病外治理論也有了新理解,如苗明三等[28]提出的新學說:中藥通過“三微”(微作用、微刺激、微吸收)方式,調節(jié)體表-體內的神經-內分泌-免疫(NEI)網絡平衡,從而發(fā)揮局部或整體療效,為中藥外用研究提供了新思路。王縉等[29]則在原有消法和托法的基礎上,從外治祛邪角度,增加了“外散法”和“外引法”兩大理論,豐富了外治法理論內涵。李帥鵬等[30]認為六經(太陽、少陽、陽明、太陰、少陰、厥陰)具有運行氣血、溝通上下表里、協調陰陽、聯絡臟腑等作用,外治六經能夠改善經絡間循環(huán)灌注,特提出了防治帶狀皰疹的外治六經理論。李柱等[31]認為有條件選擇病種,根據病機制定方藥,遵循辨病論治原則是外病內治重要理論基礎。劉名波等[32]進一步提出中醫(yī)內病外治理論新認識:經絡傳導、皮膚滲入和黏膜吸收,以及內病外治理論基礎——辨證論治和辨病論治等。

1.2.2 中藥臨床外用技術規(guī)范現狀 傳統中藥外用療法由于缺少科學的技術規(guī)范,導致用藥劑量、時間、療程、注意事項等缺少評判標準,臨床使用過程中存在較大的隨意性和主觀性。但隨著外用技術發(fā)展,國家也相繼出臺多項標準,包括《穴位貼敷用藥規(guī)范》[33]和《針灸技術操作規(guī)范》[34]。此外,中華中醫(yī)藥學會組織編寫的《中醫(yī)養(yǎng)生保健技術操作規(guī)范艾灸》等8項規(guī)范也相繼出爐,對中藥外用療法具有較大的指導意義[35]。穴位敷貼療法[36]、熏洗(浴)療法[37]、大毒中藥[38]、中藥溻漬法[39]等臨床外用療法規(guī)范(草案)的制備進一步促進中藥外治療法的規(guī)范化、標準化。

與中藥外用療法規(guī)范發(fā)展迅速、應用廣泛相比,現有中藥制劑臨床外用規(guī)范還略顯不足。在此基礎上,苗明三教授等結合臨床實際應用研究,制定了乳膏劑[40]、栓劑[41]、酊劑[42]、凝膠劑[43]、散劑[44]、膏劑[45]等多項臨床外用制劑規(guī)范(草案),包括基本原理、適用范圍、適用原則、適應癥、禁忌癥、用藥前評估與準備、臨床應用(給藥方法、頻率、療程、用藥后評估)、注意事項與不良反應和應用操作規(guī)程等,內容詳實嚴謹,為外用制劑的臨床應用提供了規(guī)范性的參考。

1.2.3 外病外治現狀 中醫(yī)外病外治是應用藥物、手術、物理等外治方法,通過修復、切除、引流、整復等方式作用于局部或病變部位,從而對患處進行治療[46]。外治法應用歷史悠久,發(fā)展迅速,現代臨床中多用于對皮膚科、婦科等外科疾病的治療。如胡鵬飛等[47]采取中藥熏蒸聯合枸地氯雷他定對100例慢性蕁麻疹患者連續(xù)治療28 d,總有效率98%,效果顯著,復發(fā)率低。瞿紅英等[48]采用加味苦參洗劑進行外陰熏洗同時配以中藥內服能明顯降低外陰硬化性苔癬患者瘙癢緩解時間、灼熱緩解時間、白斑顏色恢復時間等,臨床治療效果顯著。毛秋芳等[49]應用中藥婦科外用洗液聯合克霉唑陰道片對霉菌性陰道炎患者進行治療,發(fā)現聯合用藥組患者治療效果優(yōu)于單用西藥組,臨床癥狀明顯改善。現代臨床應用中的外治劑型也有新的變化,如將傳統中藥復方配以新型載體(納米載體、智能響應載體、支架材料等)可提高藥物穩(wěn)定性、靶向性,控制藥物釋放,在創(chuàng)面愈合治療中療效顯著[27]。

1.2.4 內病外治現狀 中醫(yī)內病外治就是將中藥以不同形式作用于體表皮膚,通過皮膚、腧穴等部位滲透吸收,以氣血為載體,通過經絡的傳輸,外達肢節(jié),內至臟腑,從而達到疾病治愈的目的。在高血壓、糖尿病腎病、多囊腎等疾病臨床治療過程中,內病外治發(fā)揮著獨特作用,且隨著科學技術和藥用高分子發(fā)展,中醫(yī)內病外治也逐漸產生了新技術,新劑型,且疾病治療類型也逐漸增加。如劉軼智等[50]采用中藥外用離子導入法治療癌性疼痛;陳明霞等[51]給予中藥熏香聯合黛力新對慢性腎衰竭伴發(fā)抑郁焦慮患者具有較好治療作用;張麗花等[52]應用離子導入和超聲導入等技術進一步增強了白芥子涂方巴布劑對哮喘等疾病的治療,上述均體現出中藥內病外治技術在現代臨床應用中的創(chuàng)新與發(fā)展。

2 中藥外用存在的問題

2.1 中藥外用理論還有待進一步完善

中藥外用在我國中醫(yī)藥史上占有重要地位,據統計,《中國藥典》收錄的可外用中藥由2005年的127味增加至2020年的165味,呈每年遞增趨勢,在國際市場更是以迅猛趨勢發(fā)展,有與口服、注射制劑呈“三分天下”之勢[7,53]。但如今中藥外用理論采用的仍是以吳尚先在《理瀹駢文》中記錄的“外治之理,即內治之理”作為臨床實行準則,即外用與內服均采用統一理論。然而,如今若仍以這一理論施行卻存在部分問題:①物質基礎不同。中藥外用透皮吸收主要包括釋放、穿透和吸收進入血液循環(huán)三個階段。而在吸收階段,小分子藥物可通過向角質層中進行擴散,而大分子藥物則以毛孔和汗腺為主要途徑,但真正入血液系統發(fā)揮療效的成分極少,多為局部微吸收[54]。而口服吸收中藥成分利用度相對較高,加之β-環(huán)糊精[55]、十二烷基硫酸鈉[56]等吸收促進劑應用,更與外用中藥物質基礎產生差別。在此基礎上,王霜等[57]通過進一步臨床實驗證明,給藥方式不同對同一藥物吸收水平產生較大差異。因此,若仍以內服中醫(yī)理論來指導外用,則存在一定局限性。②作用功效差異。傳統中醫(yī)藥理論是以內服為前提形成的,而同一味中藥內服與外用功效之間存在差異,若仍以內服為基礎形成的理論應用于外用中藥,則產生較大差異。僅在2020年版《中國藥典》(一部)中就有62味中藥臨床外用主治與記載的功能不一致,此外,還有140味中藥雖有臨床外用記載,卻無相關外用功效記載[53]。如黑豆益精明目,養(yǎng)血祛風,利水,解毒的功效，與外用治療掌跖角化性皮膚病的主治明顯不對稱;生姜解表散寒,溫中止嘔,化痰止咳,解魚蟹毒，與外用治療痔瘡也不匹配[58]。

2.2 中藥外用規(guī)范還需要進一步完善

中藥外用從中藥加工到服務臨床涉及眾多環(huán)節(jié),雖已有膏劑、散劑、酊劑、乳膏劑、栓劑、熏洗(浴)療法等技術規(guī)范(草案),但部分規(guī)范仍需進一步完善。就用法用量而言,2020年版《中國藥典》(一部)165味可外用中藥,有64味中藥無相關用法記載,有154味中藥在用量項下僅以適量或生用適量表示。如土荊皮“外用適量,醋或酒浸涂擦,或研末調涂患處”,使用劑量多少,醋或酒的種類是哪種,研末程度如何,均未注明,方法粗略,難以量化,嚴重影響了中藥外用的臨床應用效果。以中藥外用制劑為例,雖已研制出傷濕寶珍膏、四黃正骨水、紅花油、骨友靈擦劑等外用制劑且已有相關的質量標準,但難以大規(guī)模適用于其他中藥外用制劑安全性和有效性評價,缺乏完善的中藥外用制劑質量標準體系。以生產工藝為例,中藥外用制劑種類繁多,制備工藝繁簡不等,由此而造成的產品質量也參差不齊,即使同一廠家生產的不同批號的外用制劑,產生的臨床療效也差別較大。

2.3 中藥外用臨床研究仍需進一步提升

中藥外治技術經過數千年發(fā)展已經積累了豐富的經驗和成果,因此,如何從古代醫(yī)籍中,挖掘出治療現代疾病的技術、處方等是一項重要工作。如常用的外用處方如意金黃散(《外科正宗》)、八寶膏(《普濟方》)、拔疔膏(《經目屢驗良方》)等均是從醫(yī)學古籍中挖掘而得,但與現有古籍所記載的中藥外用方數量相比,還遠遠不夠。此外,古籍中所記錄的制劑工藝、臨床外用技術等也未被有效傳承。同時,現有臨床實驗也大量發(fā)表了關于中藥外用制劑、處方的適應癥、不良反應、制劑工藝、注意事項、外用技術(包括用藥面積、時間、厚度、用量以及藥液溫度等)等文獻,但缺乏有效的統計、篩選、總結、概括等數據挖掘類工作,導致無法從現有的中藥臨床應用的累積中探索出蘊含的普遍性規(guī)律[59]。

2.4 中藥新型外用制劑臨床應用缺乏

中藥外用制劑近些年發(fā)展迅速,雖新劑型研發(fā)層出不窮,但目前部分新型制劑發(fā)展仍處于理論或動物實驗階段,距臨床應用尚缺一定距離,如靶向制劑、智能響應制劑等經實驗驗證具有較好的透皮效率、藥物釋放性、生物相容性,但由于穩(wěn)定性差、載藥量小、重現性低等原因在生產中難以大規(guī)模復制,導致臨床應用較少或尚未進行臨床應用[23]。目前中藥外用制劑在臨床應用中仍以散劑、湯劑、膏劑為主,導致部分新型外用制劑臨床普及率偏低,影響對制劑的評價與改進。中藥外用制劑在藥動-藥效學方面的研究較少,如微透析技術能夠很好地檢測動物體內的藥物動態(tài),但由于中藥多成分間作用影響其回收率,以及在中藥體內分析中的重現性差,價格昂貴等原因,難以應用于臨床,影響其對外用制劑的評判與應用[60]。

3 中藥外用未來發(fā)展思考

3.1 強化中藥外用理論科學內涵詮釋研究

中藥外用治療疾病歷史悠久、發(fā)展迅速,但中藥外用理論還有待進一步完善,因此,可在中醫(yī)藥理論指導下,以內服理論做參考,以外用中藥的化學成分、藥理作用、臨床應用、不良反應以及注意事項等作為依據,根據現有中藥外用的特點,建立一套完整的中藥外用理論系統,包括中藥的性能、配伍、用藥禁忌等,以指導中藥外用的功能確證研究和臨床應用。以白芷為例,挖掘現有數據庫中白芷外用主治疾病,分析其功效、性味、劑量,并通過藥理實驗探究其有效成分及機制。如白芷外用治療急性痛風性關節(jié)炎,用其消腫止痛、祛風除濕的功效和辛散溫通的藥性理論,常配伍青風藤、蒼耳草,用藥劑量為10 g[61]。經動物實驗證明,香豆素和揮發(fā)油是白芷外治關節(jié)炎的主要有效成分,其發(fā)病機制或與Toll樣受體(TLR)/NF-κB的信號轉導及NLRP3炎癥小體激活IL-1β有關[62]。

3.2 開展中藥內服與外用功效比較研究

中藥功效是中藥外治疾病的基本作用,然而現有中藥外用功效缺乏,與內服功效錯雜混亂。因此,可依據醫(yī)學古籍記載,參考現有中藥功效,結合現代科技手段與研究成果,進一步修改、豐富外用中藥的功效內容,以擴展其中藥的臨床外用范圍和應用依據。如現代藥理研究表明,白芷中的線性呋喃香豆素和白芷多糖能夠修復破損的表皮細胞,促進皮膚細胞增殖,使皮損愈合,外用可改善面部循環(huán),具有美白、抗氧化作用,對黃褐斑、銀屑病等均具有較好治療作用。同時,《日華子本草》云:“白芷,去面皯疵瘕”、《本草綱目》云:“白芷,長肌膚,潤澤顏色,可作面脂”也均記載其美容功效。根據本草文獻記載和現代藥理作用,可在白芷外治應用中增加美白養(yǎng)顏功效。

3.3 開展中藥外用功效規(guī)范體系的研究

針對部分規(guī)范體系缺乏,應有政府牽頭,地方高校、科研院所、藥品生產企業(yè)聯合制定出更為詳細的外用制劑發(fā)展規(guī)劃、安全質量標準和臨床應用技術規(guī)范等,尤其包括一些現代外用新劑型(氣霧劑、靶向制劑、智能響應制劑等),對于外用毒性中藥或制劑,應更為詳細地規(guī)定其最大用量、適應癥、給藥方式、毒性反應和救治方法等,形成一條完整的“產-學-研-用”中藥外用產業(yè)鏈。該產業(yè)鏈中,應以“研”為先導,“研”不僅包括對現有制劑質量標準、使用規(guī)范的研究,而且應包括對醫(yī)藥古籍中外用中藥和治法的研究,提升“老藥新用、一藥多用”,同時應通過對外用制劑、治法和機理的研究,進一步對中藥外用體系規(guī)范化提供材料支撐。只有通過將“研”作為先導,才能進一步提升制劑生產、臨床應用、學習研究等。

3.4 開展中藥外用臨床數據挖掘研究

組織專業(yè)人員對古籍和現代臨床文獻進行數據挖掘,可從以下幾方面進行:總結概括各類病癥的外用組方、不良反應、用藥禁忌等,對其處方進行關聯規(guī)則分析和因子分析,挖掘出潛在的外用配伍藥對和配伍組方,并對其進行進一步的試驗研究。利用概率論和數理統計的方法,分析臨床針對不同疾病、不同證型、不同程度病證的給藥量、給藥面積、治療療程、給藥頻次等數據,找出同一類數據中的“最大公約數”,以便于外用新藥研發(fā)和臨床運用。分別以病癥、藥物和劑型為主要切入點,進一步分析用藥劑量、適應人群、禁忌癥等,對前期的數據挖掘工作進行補充、完善[59]。

將大數據、人工智能(AI)、傳感器等現代技術與中藥結合是中醫(yī)藥現代化的重要發(fā)展方向和戰(zhàn)略資源;如通過專家系統、二分法及貪婪算法、Apriori計算方法、正交設計等技術可以深度挖掘外用組方配伍規(guī)律本質,提高藥品臨床外用安全性和有效性[63];但同時也存在交叉學科人才缺少、人工智能分析結果尚處在理論未得到驗證、采集數據復雜性與多維性、與患者缺乏深入溝通等問題亟待解決[64];隨著AI與中醫(yī)藥領域相互融合,中醫(yī)藥智能化將會成為中藥壁壘的重要突破口;經中藥外用數據挖掘得到的高頻中藥、外治方式、不良反應、用藥禁忌等內容也將會成為中藥外用理論研究的材料支撐。

3.5 加強中藥外用綜合應用研究

現已有的中藥外用研究主要包含中醫(yī)外用方藥數據庫研究開發(fā)、中醫(yī)外用藥臨床應用體系構建、中藥外用新劑型及藥效物質基礎研究等,但存在研究內容重復、成果轉化率低、平臺開放度低等。應加強培育中醫(yī)藥外用科研團隊和領軍人才,產出標志性中醫(yī)藥外用科研成果(包括外用理論、制劑、治法創(chuàng)新等);發(fā)揮政府領導能力、高?？蒲心芰?、企業(yè)市場敏銳性,建立政府-高校-企業(yè)聯合中醫(yī)藥外用科研平臺;加強中藥外用科研平臺與國外研究和管理機構合作,參與中藥外用制劑海外標準研究,推廣中藥外用國際化傳播等[65-66]。

4 結語

中藥外用理論來源于臨床實踐,是對中藥外用于機體后治療結果的高度概括與總結[67]。中藥外用理論形成離不開中醫(yī)基礎理論的支持,且隨著中醫(yī)理論的發(fā)展而發(fā)展。中藥外用制劑研發(fā)及其臨床應用、中藥外治法發(fā)展均應在外用理論支持下進行,制劑研發(fā)能夠進一步增強對臨床病癥治療,臨床反饋又能夠對外用理論進行增補,各環(huán)節(jié)之間相互促進,相互完善。同時,借用現代科學的規(guī)范性語言和高科技技術,對中藥外用理論體系的構建和中藥外治發(fā)展同樣至關重要[68]。中藥外用發(fā)展史也是一部創(chuàng)新史,要將“守正”與“創(chuàng)新”有機結合,借用大數據、人工智能等現代技術為中藥外用發(fā)展提供支持,深入探究中藥外治作用機理,提高中藥外用的臨床療效,擴大中藥外用受眾面,讓中醫(yī)藥在傳承中創(chuàng)新,在創(chuàng)新中傳承。

中藥外用歷史悠久,應用廣泛,療效顯著,且隨著科學技術發(fā)展,中藥外用技術、外用制劑類型、外治病等均獲得了較大發(fā)展。但中藥外用快速發(fā)展的同時,也面臨著中藥外用理論、規(guī)范體系以及現有臨床數據分析總結尚待完善等問題,也是現階段中藥外用的研究方向。本文從多角度多方面對中藥外用制劑現狀、中藥現代臨床外用、中藥外用常見問題以及未來發(fā)展進行闡述,以期進一步加快中藥外用普及化和發(fā)展化程度,促進我國中醫(yī)藥事業(yè)步入國際化、走向世界的進程。