石琦，余永佳，黃瑋，黃朝覺，王春喜，黃充

廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)外科，南寧 530021

開顱術(shù)后顱內(nèi)感染是神經(jīng)外科最常見的術(shù)后并發(fā)癥，患者的病死率較高，治療難度大［1］。研究［2-3］發(fā)現(xiàn)，開顱術(shù)后顱內(nèi)感染率為4.6%～25.0%，革蘭氏陽(yáng)性桿菌是最常見的開顱術(shù)后顱內(nèi)感染病原菌，約占分離菌株的65.96%。萬(wàn)古霉素是一種糖肽類抗生素，是用于治療金黃色葡萄球菌感染，特別是耐甲氧西林金黃色葡萄球菌的一線藥物［4］。臨床應(yīng)用指南建議，普通感染患者血清萬(wàn)古霉素濃度應(yīng)保持在10 mg/L 以上，復(fù)雜感染患者血清萬(wàn)古霉素濃度應(yīng)保持在15～20 mg/L［5-6］。由于萬(wàn)古霉素在血液中的治療濃度范圍較窄，因此對(duì)其進(jìn)行血藥濃度檢測(cè)十分必要［7］。神經(jīng)外科患者在標(biāo)準(zhǔn)劑量下萬(wàn)古霉素治療后的血藥濃度低于其他科室患者［8-11］。開顱術(shù)后顱內(nèi)感染接受萬(wàn)古霉素治療患者血清萬(wàn)古霉素濃度的影響因素相關(guān)報(bào)道較少。我們采用萬(wàn)古霉素治療了186 例開顱術(shù)后顱內(nèi)感染的患者，現(xiàn)對(duì)其臨床資料作回顧性分析，總結(jié)開顱術(shù)后顱內(nèi)感染接受萬(wàn)古霉素治療的患者血清萬(wàn)古霉素濃度的危險(xiǎn)因素，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2018 年6 月—2020 年6 月間在廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)外科進(jìn)行開顱手術(shù)并出現(xiàn)術(shù)后顱內(nèi)感染的患者186 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥18歲；診斷符合2021年《神經(jīng)外科中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染診治中國(guó)專家共識(shí)》［12］中病原學(xué)確診或臨床診斷；接受靜脈萬(wàn)古霉素治療，初次給藥時(shí)監(jiān)測(cè)萬(wàn)古霉素血清谷濃度。排除標(biāo)準(zhǔn)：有嚴(yán)重心肺肝腎等器官功能不全者；血液透析；臨床資料不完整；使用萬(wàn)古霉素＜5 劑未達(dá)到血清穩(wěn)態(tài)濃度。本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)同意。

1.2 萬(wàn)古霉素給藥及血清萬(wàn)古霉素檢測(cè) 186 例患者顱內(nèi)感染后均予萬(wàn)古霉素治療。萬(wàn)古霉素給藥方式：靜脈使用注射用鹽酸萬(wàn)古霉素1 g 加入0.9%氯化鈉250 mL 配制萬(wàn)古霉素溶液，靜脈滴注＞1 h，每8 h靜脈滴注1次。于第5次給藥前30 min抽取患者外周靜脈血3 mL，采用直接化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)血清萬(wàn)古霉素濃度。根據(jù)指南推薦血清萬(wàn)古霉素濃度，將研究對(duì)象按照分為血清萬(wàn)古霉素濃度＜10 mg/L（低于治療濃度）、10～20 mg/L（治療濃度）、≥20 mg/L（高于治療濃度）。

1.3 相關(guān)資料收集及統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 收集患者性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）、手術(shù)方式等一般資料，收集患者甘露醇用法用量、肌酐、白蛋白、尿素、肌酐清除率、GGT、ALP、ALT、AST、總膽紅素、血紅蛋白、白細(xì)胞等資料。采用SPSS26.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。正態(tài)分布的計(jì)量資料以-x±s表示，組間比較采用方差分析；非正態(tài)分布的劑量資料用M（P25，P75）表示，組間比較采用秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料比較采用χ2 檢驗(yàn)；采用多因素Logistic 回歸分析法判斷與達(dá)到治療濃度的患者相比，影響開顱術(shù)后顱內(nèi)感染患者血清萬(wàn)古霉素濃度低于治療濃度的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 186 例患者血清萬(wàn)古霉素濃度 186 例患者血清萬(wàn)古霉素濃度為11.3（1.4～47.1）mg/L，其中血清萬(wàn)古霉素濃度＜10 mg/L 82 例、10～20 mg/L 74例、≥20 mg/L 30例。

2.2 三組資料比較 血清萬(wàn)古霉素濃度＜10 mg/L者中男33 例、女49 例，年齡46.0（35.8，56.0）歲，BMI（24.0±4.3）kg/m2，血清萬(wàn)古霉素10～20 mg/L者中男26 例、女48 例，年齡49.0（35.0，61.0）歲，BMI（22.5 ± 3.7）kg/m2，血清萬(wàn)古霉素≥20 mg/L 者中男16 例、女28 例，年齡58（55，63）歲，BMI（25.3±4.0）kg/m2。三組間年齡、BMI 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（H值=19.796，F(xiàn)=5.688；P均＜0.05）。

在腎功能方面，血清萬(wàn)古霉素濃度＜10 mg/L 者血清尿素3.2（2.6，4.2）mmol/L，肌酐47.0（42.8，60.3）μmol/L，肌 酐 清 除 率133.0（121.0，151.3）mL/min。血清萬(wàn)古霉素10～20 mg/L 者血清尿素3.4（2.7，5.4）mmol/L，肌酐57.0（47.0，69.0）μmol/L，肌酐清除率101.0（117.0，148.8）mL/min。血清萬(wàn)古霉素≥20 mg/L者血清尿素4.7（4.2，6.7）mmol/L，肌酐82.0（56.0，97.0）μmol/L，肌酐清除率80.0（74.5，130）mL/min。三組尿素、肌酐、肌酐清除率間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F分別為16.304、30.007、25.748；P均＜0.05。

在肝功能等其他血液學(xué)指標(biāo)方面，血清萬(wàn)古霉素 濃 度＜10 mg/L 者GGT 36.0（21.0，68.0）U/L，ALP 62.0（47.8，74.3）U/L，白 蛋 白36.8（33.9，39.2）g/L，ALT 23.0（17.0，41.0）U/L，AST 24.0（18.8，34.0）U/L，總膽紅素8.4（6.9，14.5）μmol/L，血紅蛋白110.3（98.6，124.0）g/L，白細(xì)胞12.0（10.3，14.4）×109/L。血清萬(wàn)古霉素10～20 mg/L者GGT 50.0（22.0，97.0）U/L，ALP 68.0（51.8，80.3）U/L，白蛋白36.0（33.8，39.2）g/L，ALT 25.0（15.0，41.5）U/L，AST 23.0（16.5，44.0）U/L，總膽紅素8.0（6.0，11.8）μmol/L，血紅蛋105.4（96.5，123.3）白g/L，白細(xì)胞11.0（8.1，14.7）×109/L。血清萬(wàn)古霉素≥20 mg/L 者GGT 51.0（25.0，71.0）U/L，ALP 66.0（52.0，86.0）U/L，白蛋白36.6（34.7，37.6）g/L，ALT 21.0（16.0，44.0）U/L，AST 20.0（14.0，32.0）U/L，總膽紅素7.1（5.1，8.8）μmol/L，血 紅 蛋 白102.4（93.0，125.0）g/L，白 細(xì) 胞11.3（9.4，13.4）×109/L。三組總膽紅素比較，F(xiàn)=8.820，P＜0.05。

血清萬(wàn)古霉素濃度＜10 mg/L者甘露醇使用25 g 8小時(shí)1次49例、25 g 12小時(shí)1次27例、未使用6例，留置腦脊液外引流管59 例，手術(shù)部位慕上44 例、慕下38例。血清萬(wàn)古霉素10～20 mg/L者甘露醇使用25 g 8 小時(shí)1 次36 例、25 g 12 小時(shí)1 次26 例、未使用12 例，留置腦脊液外引流管65 例，手術(shù)部位慕上40例、慕下34例。血清萬(wàn)古霉素≥20 mg/L者甘露醇使用25 g 8 小時(shí)1 次6 例、25 g 12 小時(shí)1 次12 例、未使用12 例，留置腦脊液外引流管24 例，手術(shù)部位慕上17 例、慕下13 例。三組之間甘露醇用法用量、腦脊液外引流管留置情況比較，χ2分別為21.960、6.043，P均＜0.05。

2.3 患者血清萬(wàn)古霉素濃度＜10 mg/L 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素 開顱術(shù)后顱內(nèi)感染接受萬(wàn)古霉素治療患者血清萬(wàn)古霉素濃度＜10 mg/L 的多因素logistic 分析結(jié)果見表1。BMI、肌酐、肌酐清除率、甘露醇用法用量、腦脊液外引流管留置是開顱術(shù)后顱內(nèi)感染接受萬(wàn)古霉素治療患者血清萬(wàn)古霉素濃度＜10 mg/L 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P均＜0.05）。

表1 開顱術(shù)后顱內(nèi)感染接受萬(wàn)古霉素治療患者血清萬(wàn)古霉素濃度＜10 mg/L的多因素Logistic分析結(jié)果

3 討論

神經(jīng)外科手術(shù)患者接受萬(wàn)古霉素治療后的血清萬(wàn)古霉素濃度偏低，低于指南推薦的血清萬(wàn)古霉素濃度，但其具體機(jī)制尚不明確。陳玥等［10］共納入104 例神經(jīng)外科術(shù)后顱內(nèi)感染接受萬(wàn)古霉素治療并進(jìn)行藥物濃度監(jiān)測(cè)的患者，患者平均血清萬(wàn)古霉素濃度為9.65 mg/L，血清萬(wàn)古霉素血清濃度達(dá)標(biāo)率為35.58%。CHEN 等［11］分析了154 例行萬(wàn)古霉素血藥濃度監(jiān)測(cè)的神經(jīng)外科顱內(nèi)感染患者的臨床資料后發(fā)現(xiàn)，患者中位血清萬(wàn)古霉素濃度為5.6 mg/L（3.6～9.4 mg/L）。萬(wàn)古霉素主要在腎內(nèi)清除，研究［13-14］表明，病情危重時(shí)人體內(nèi)包括萬(wàn)古霉素在內(nèi)的親水性藥物清除增強(qiáng)，這一現(xiàn)象被稱為腎清除增強(qiáng)，神經(jīng)外科患者在標(biāo)準(zhǔn)萬(wàn)古霉素劑量給藥后的低萬(wàn)古霉素血藥濃度可能與其有關(guān)［8，15］。此外，患者的疾病狀態(tài)（例如腦損傷）、影響血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)治療或高滲利尿劑都可能影響患者腎功能，影響體內(nèi)萬(wàn)古霉素的清除［16-18］。另有研究［19］認(rèn)為，腦損傷引發(fā)的細(xì)胞因子級(jí)聯(lián)反應(yīng)和腦損傷導(dǎo)致的自我調(diào)節(jié)喪失也可能損害腎臟的自我調(diào)節(jié)過(guò)程。本組186 例患者中僅74 例（39.8%）萬(wàn)古霉素血藥濃度達(dá)標(biāo)，82 例（44.1%）低于目標(biāo)濃度。因此，分析開顱術(shù)后顱內(nèi)感染接受萬(wàn)古霉素治療的患者血清萬(wàn)古霉素濃度的影響因素，對(duì)及時(shí)調(diào)整萬(wàn)古霉素的治療方案有重要意義。

甘露醇是神經(jīng)外科降低顱內(nèi)壓的常用藥物，屬于滲透性脫水藥［20］，與萬(wàn)古霉素的清除存在潛在相互作用。研究［11，21］發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)外科患者在使用萬(wàn)古霉素的同時(shí)使用甘露醇等利尿劑后出現(xiàn)低萬(wàn)古霉素血清濃度的可能性較高。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，甘露醇用量顯著影響萬(wàn)古霉素的血清谷濃度，甘露醇使用越頻繁，開顱術(shù)后顱內(nèi)感染接受萬(wàn)古霉素治療的患者血清萬(wàn)古霉素濃度越低。其潛在機(jī)制可能是由于萬(wàn)古霉素的清除依賴于腎小管分泌，同時(shí)使用甘露醇可改變腎血流量，改變腎臟的清除率［11］。因此，使用甘露醇更頻繁的開顱術(shù)后顱內(nèi)感染患者可能需要應(yīng)用更高劑量的萬(wàn)古霉素。

腦脊液外引流管是神經(jīng)外科最常用的治療手段之一，包括腦室外引流和腰大池外引流，能夠引流血性或污染的腦脊液，也可用于監(jiān)測(cè)和控制顱內(nèi)壓以及鞘內(nèi)注射藥物［22］。既往關(guān)于腦脊液外引流管患者中萬(wàn)古霉素藥物代謝動(dòng)力學(xué)的研究較少。PUJAL等［9］研究發(fā)現(xiàn)腦室外引流患者的萬(wàn)古霉素清除率更高，而且這些患者需要的萬(wàn)古霉素日劑量是非引流患者的1.5倍。CHEN等［11］回顧性分析發(fā)現(xiàn)，腦脊液外引流管組血清萬(wàn)古霉素濃度明顯低于非引流組。其原因可能是由于萬(wàn)古霉素是親水性藥物，顱內(nèi)感染時(shí)血腦屏障破環(huán)，萬(wàn)古霉素腦脊液滲透率增加，而腦脊液外引流管增加了萬(wàn)古霉素的清除，從而產(chǎn)生了萬(wàn)古霉素的腎外清除。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，留置了腦脊液外引流管的患者萬(wàn)古霉素血清濃度低于目標(biāo)濃度的發(fā)生率顯著升高。

本研究結(jié)果表明，年齡、BMI和腎功能是影響開顱術(shù)后顱內(nèi)感染患者萬(wàn)古霉素血清谷濃度的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。年齡越小的患者更容易出現(xiàn)低萬(wàn)古霉素血清谷濃度。老年患者肝腎功能減退，體內(nèi)藥物代謝與排泄速度下降，長(zhǎng)期大量使用萬(wàn)古霉素易導(dǎo)致藥物蓄積［23］，導(dǎo)致血藥濃度升高。既往研究表明［24］，萬(wàn)古霉素是一種具有親水特性的糖肽，使用用親水藥物的肥胖患者表觀分布容積增加，因此BMI 對(duì)萬(wàn)古霉素濃度的影響可能通過(guò)影響表觀分布容積來(lái)實(shí)現(xiàn)，血清萬(wàn)古霉素濃度隨著BMI 的增加而逐漸降低［25］。此外，腎功能常被認(rèn)為是影響萬(wàn)古霉素血藥濃度的重要因素。神經(jīng)外科患者通常既往體健、肝腎功能正常，但術(shù)后患者腎功能亢進(jìn)發(fā)生率高，特別容易發(fā)生在年輕、肥胖的患者中，導(dǎo)致經(jīng)腎臟排出藥物的血藥濃度偏低，可能影響治療效果［10］。本研究結(jié)果表明，低萬(wàn)古霉素血清谷濃度的患者肌酐清除率顯著高于正常組和高濃度組，肌酐清除率是影響開顱術(shù)后顱內(nèi)感染患者萬(wàn)古霉素血清谷濃度的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。因此，開顱術(shù)后顱內(nèi)感染患者在使用萬(wàn)古霉素時(shí)應(yīng)注意患者腎功能亢進(jìn)情況，及時(shí)個(gè)體化調(diào)整用藥方案。

從單因素回歸分析的結(jié)果可知，性別、手術(shù)部位、白蛋白、GGT、ALP、ALT、AST、血紅蛋白、白細(xì)胞等因素不是影響開顱術(shù)后顱內(nèi)感染患者萬(wàn)古霉素血清谷濃度的相關(guān)因素。本研究中開顱術(shù)后的患者白蛋白水平普遍偏低，在使用高蛋白結(jié)合率的藥物時(shí)游離藥物增多，清除加快，但萬(wàn)古霉素屬于中度蛋白結(jié)合率的藥物，導(dǎo)致白蛋白對(duì)其血藥濃度的影響較?。?6］。

綜上所述，甘露醇的頻繁使用、留置腦脊液外引流管、肥胖及術(shù)后腎功能亢進(jìn)的開顱術(shù)后顱內(nèi)感染患者，接受萬(wàn)古霉素治療后血清萬(wàn)古霉素濃度＜10 mg/L 的風(fēng)險(xiǎn)較高，臨床診療過(guò)程中應(yīng)應(yīng)盡早識(shí)別并優(yōu)化患者的抗感染方案。