趙真真， 張桂菊

肥胖是一種能量攝入大于消耗、過量脂肪堆積所致的機(jī)體物質(zhì)和能量代謝紊亂的疾病。中醫(yī)素有“膏人”“脂人”“肥人”之稱，并與脾主運化的生理病理關(guān)系密切，脾失健運是肥胖的主要病機(jī)。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為肥胖與腸道菌群失調(diào)、線粒體功能受損等導(dǎo)致營養(yǎng)物質(zhì)代謝紊亂有關(guān)。本文從脾主運化的觀點，結(jié)合現(xiàn)代肥胖研究機(jī)制，綜述脾胃與肥胖的發(fā)病及治療進(jìn)展。

1 中醫(yī)脾主運化與肥胖的關(guān)系

中醫(yī)認(rèn)為肥胖的病位主要在脾，脾失健運是其重要病機(jī)。脾臟先天不足，或因飲食、情緒異常、勞逸過度等因素，損傷脾臟，造成脾運化水谷及運化水液的功能失常，水谷津液停聚體內(nèi)，脂濁痰濕化生，而水谷精微物質(zhì)是后天之氣的主要來源，若脾運化水谷精微的功能異常也會造成氣的不足，更進(jìn)一步造成水液無法正常運行，積于體內(nèi)，水濕內(nèi)停，阻礙氣機(jī)，若郁積日久，體內(nèi)熱邪較重，還可濕從熱化，進(jìn)而出現(xiàn)濕熱，甚至煉液化痰造成痰濕等一系列的問題。有研究認(rèn)為飲食無節(jié)制、稟賦不足，脾運化水谷及水飲的機(jī)能出現(xiàn)障礙，水谷精微輸布失常，脂濁痰濕留滯肌膚發(fā)為肥胖[1]。

張志聰提出“中焦之氣……溢于外則皮肉膏肥，余于內(nèi)則膏肓豐滿”指出水谷精微依賴于脾的運化功能布散周身，若脾失健運，則痰濁膏脂內(nèi)生，轉(zhuǎn)輸障礙，留滯皮肉臟腑發(fā)為肥胖?！鹅`樞·陰陽二十五人》云：“土形之人……美肩背，大腹……多肉，上下相稱”指出脾與肥胖的密切關(guān)系?！案嗔桓毁F之人也，身披重裘，口食肥甘，其腠理必疏，脾胃必弱”均指出飲食致脾胃損傷，脾失健運而發(fā)為肥胖?！胺嗜藲馓撋鷿?；濕生痰……故肥人多寒濕”，“諸濕腫滿，皆屬于脾”，“中央生濕，濕生土……甘生脾”指出脾與水濕的產(chǎn)生關(guān)系密切?！蹲x醫(yī)隨筆》中“痰皆由于脾氣之不足，不能健運而成者也”說明痰的產(chǎn)生與脾失健運密切相關(guān)。

朱丹溪云：“脾氣者，人身健運之陽氣……痰濁陰凝自散”指出脾氣健運的重要性，痰濁陰邪當(dāng)先健脾，脾氣健運則陰邪自散。楊晨等[2]認(rèn)為脾虛濕盛是肥胖型糖尿病前期的主要病機(jī)，是疾病初起的根源，脾虛濕盛證是部分其他證型的初起階段，痰濕及濕熱體質(zhì)均是體內(nèi)“濕邪”日久的導(dǎo)致不同表現(xiàn)，其最開始的本質(zhì)“濕盛”，然而濕性“重濁黏膩”，極難祛除，但脾臟卻“喜燥而惡濕”，故濕盛傷脾，治療當(dāng)從健脾、益氣、祛濕為主。王東教授認(rèn)為肥胖的病機(jī)為脾虛痰熱瘀內(nèi)停，治療以健脾助運為關(guān)鍵，自擬消脂減肥方在臨床治療上取得很好的療效[3]。董勤教授認(rèn)為脾虛濕阻、胃熱濕滯是兒童肥胖的主要證型，或益氣健脾、消腫利濕，或瀉熱清胃、消腫除濕，臨床療效顯著[4]。

2 脾主運化與腸道菌群

“脾為孤臟，中央土以灌四旁”，脾運化水谷精微并轉(zhuǎn)輸全身各臟腑經(jīng)絡(luò)，化生氣血，提供營養(yǎng)物質(zhì)和能量代謝，故中醫(yī)學(xué)的“脾”涵蓋了營養(yǎng)物質(zhì)的吸收、消化、代謝等功能。正常的腸道菌群能夠調(diào)節(jié)機(jī)體的各種生理代謝，參與飲食物的消化吸收，營養(yǎng)物質(zhì)、維生素、激素水平的調(diào)節(jié)，并在腸道黏膜上形成生物保護(hù)屏障，發(fā)揮免疫功能。二者之間生理功能具有相通性，病理表現(xiàn)相似，功能失常，均可表現(xiàn)為營養(yǎng)物質(zhì)的吸收代謝障礙，進(jìn)而導(dǎo)致肥胖、代謝綜合征等疾病，脾胃運化生理功能的主要體現(xiàn)是腸道菌群平衡，而菌群紊亂是產(chǎn)生脾虛濕困的重要病理因素[5]。

2.1 腸道菌群紊亂是肥胖的重要特征 脾失健運，痰濕內(nèi)生會導(dǎo)致腸道菌群的紊亂，有益菌落數(shù)量減少，病毒菌增多，影響機(jī)體的能量物質(zhì)代謝；腸道菌群失調(diào)又會反作用于脾胃的運化功能，影響水谷精微津液的代謝，從而引起肥胖。腸道菌落相關(guān)的膽汁代謝、短鏈脂肪酸代謝及內(nèi)毒素血癥是影響肥胖機(jī)體代謝的主要因素，膽汁酸能夠激活相關(guān)受體調(diào)節(jié)飲食物消化、脂質(zhì)、葡萄糖及能量代謝，短鏈脂肪酸參與機(jī)體內(nèi)能量物質(zhì)代謝。腸道菌群失調(diào)則膽汁酸和短鏈脂肪酸的合成減少，革蘭氏陰性菌增多，腸道黏膜屏障保護(hù)作用減弱，腸壁通透性增加使血液中脂多糖的濃度隨之增加，誘發(fā)慢性炎癥反應(yīng)[6]。

與正常人群相比，肥胖人群的腸道菌群的比例失調(diào)，結(jié)構(gòu)改變，同時菌落數(shù)量及多樣性也下降。研究發(fā)現(xiàn)與正常兒童相比，肥胖兒童中腸道雙歧桿菌數(shù)量較少，大腸桿菌數(shù)量較多[7]。歐陽倩[8]發(fā)現(xiàn)肥胖兒童中雙歧桿菌屬、擬桿菌屬低于正常兒童，厚壁菌門的小桿菌屬相對豐度升高，小桿菌屬與甘油三酯、低密度脂蛋白、瘦素呈正相關(guān)，擬桿菌屬、雙歧桿菌屬與腰臀比、體質(zhì)量指數(shù)、體質(zhì)量指數(shù)-Z、瘦素呈負(fù)相關(guān)。LeChatelier等[9]通過對比分析研究，發(fā)現(xiàn)肥胖者不僅菌群的生物多樣性和豐度明顯低于非肥胖人群，而且胰島素抵抗和血脂異常的發(fā)生率明顯偏高。

2.2 健運脾胃有助于調(diào)節(jié)腸道菌群而治療肥胖 黃芪、黨參、茯苓等含有的有效成分能抑制小鼠肥胖的過程，縮小肥胖小鼠的脂肪體積，恢復(fù)肥胖小鼠的腸道菌群的總體結(jié)構(gòu)，促進(jìn)雙歧桿菌、厚壁門菌等有益菌群的生長，并降低大腸桿菌、變形菌門等有害菌的數(shù)量，改善血脂異常和胰島素抵抗[10-11]。連陳湯可以增加脾虛濕阻型肥胖患者腸道菌群多樣性，降低厚壁菌門/擬桿菌門的比值，降低肥胖患者的體質(zhì)量、體質(zhì)量指數(shù)、體質(zhì)百分比、血脂水平，改善脂代謝[12]。健脾祛痰法可能通過靶向調(diào)節(jié)膽汁酸和腸道菌群之間的相互作用，促進(jìn)膽汁酸的合成，降低血中膽固醇水平，改善血脂和肝脂穩(wěn)態(tài)[13]。司原成等[14]運用益氣健脾針法選用天樞、關(guān)元、足三里及三陰交等穴位治療營養(yǎng)性肥胖小鼠，針刺組綠彎菌門等顯著降低，恢復(fù)異常菌門豐度，干預(yù)后體質(zhì)量、血清瘦素、脂聯(lián)素、游離脂肪酸均顯著下降，Toll樣受體蛋白密度低于模型組，達(dá)到減肥降脂消炎的效果。

3 脾主運化與能量代謝

3.1 脂肪組織與肥胖的相關(guān)性 “脾主運化”與脂肪代謝密切相關(guān)，白色脂肪的特點與“濁陰”相當(dāng)，濁陰源于脾胃運化所生，飲食不節(jié)等致脾胃機(jī)能受損后，水谷精微失于輸布，脂質(zhì)代謝紊亂，輸布或排泄失常，形成了“濁陰”之邪(脂濁)，脾失健運則白色脂肪組織堆積，熱量儲存大于消耗而發(fā)為肥胖[15]。脂肪組織具有新陳代謝功能，通過脂質(zhì)的攝取、分解、合成等參與能量代謝；肥胖的白色脂肪組織中由于細(xì)胞的肥大、增生或肥大增生并存，脂肪的增生分化與脂解失衡，多余的脂肪堆積于肌肉或肝臟中，并產(chǎn)生胰島素抵抗。存在胰島素抵抗的脂肪組織即使在高胰島素水平下，也不能抑制甘油三酯分解，導(dǎo)致機(jī)體對葡萄糖不耐受，并刺激游離脂肪酸的增加，大量的游離脂肪酸會損傷肌肉胰島素信號，誘導(dǎo)肝糖異生，損傷胰島素應(yīng)答[16]。賈連群等[17]認(rèn)為脾失健運導(dǎo)致膏脂轉(zhuǎn)輸障礙能引起機(jī)體脂蛋白受體的表達(dá)及膽固醇逆向轉(zhuǎn)運途徑受阻。

肥胖患者中與脂代謝相關(guān)基因表達(dá)下調(diào)，皮下脂肪組織中DNA甲基化水平降低，參與脂肪酸的合成，脂肪分解能力降低，炎癥和細(xì)胞外基質(zhì)相關(guān)基因表達(dá)上調(diào)，內(nèi)臟脂肪組織中脂肪細(xì)胞代謝更加活躍，表現(xiàn)出更強(qiáng)的胰島素抵抗[18]。脂肪組織慢性炎癥是肥胖和代謝綜合征發(fā)生、病理進(jìn)展的重要因素[19]。一方面，脂肪組織肥大細(xì)胞功能的紊亂和固有免疫系統(tǒng)的激活，促使巨噬細(xì)胞和脂肪干細(xì)胞分泌促炎因子，大量炎癥因子誘導(dǎo)胰島素抵抗的發(fā)生；另一方面，肥胖導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)的產(chǎn)生和降解失調(diào)，使脂肪組織細(xì)胞外基質(zhì)的組成及結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，影響脂肪組織中細(xì)胞外基質(zhì)基因的表達(dá)，誘導(dǎo)脂肪干細(xì)胞表型的轉(zhuǎn)變，參與脂肪組織炎癥和纖維化的發(fā)生[20]。

3.2 脾主運化與線粒體功能 《脾胃論》中“脾胃俱旺，則能食而肥，脾胃俱虛……雖肥而四肢不舉”指出脾失健運或脾氣虛運化不及，膏濁痰濕內(nèi)生，形成機(jī)體肥胖。骨骼肌脂肪堆積會通過促炎癥反應(yīng)、胰島素抵抗、破壞線粒體功能影響脂質(zhì)代謝。脾主運化既有飲食物腐熟消化吸收過程，更包含營養(yǎng)物質(zhì)在線粒體生物氧化產(chǎn)能的代謝過程。線粒體參與三磷酸腺苷的合成，是各項生命功能活動的樞紐和核心，與脾主運化的功能具有相通相似的地方。帥曠等[21]認(rèn)為中醫(yī)脾為“后天之本、氣血生化之源”的生理特性與線粒體作為人體生命活動樞紐的認(rèn)識相通，且線粒體存在于骨骼肌當(dāng)中參與人體各種肢體及腸道的運動，與中醫(yī)“脾主肌肉”理論相符合。

脾失健運會導(dǎo)致線粒體形狀異常、結(jié)構(gòu)紊亂、能量代謝紊亂，脾的功能與線粒體的生物合成、能量代謝密不可分[22]。孫瑩[23]研究發(fā)現(xiàn)脾虛型大鼠骨骼肌內(nèi)線粒體ATP酶活性明顯低于正常組，而經(jīng)過四君子湯治療后脾虛型大鼠ATP酶活性接近恢復(fù)正常。研究表明，肥胖導(dǎo)致含有血清中大量游離脂肪酸，刺激線粒體活性氧產(chǎn)生，線粒體功能紊亂并誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，脂代謝失常，脂肪合成增加，脂質(zhì)沉積[24]。肥胖早期脂肪細(xì)胞的肥大出現(xiàn)甘油三酯積累和脂質(zhì)過氧化增加，脂滴較大或，脂聯(lián)素和金屬硫蛋白表達(dá)上調(diào)，加劇了氧化應(yīng)激和線粒體呼吸受損，隨著肥胖的加重，早期肥大的脂肪細(xì)胞逐漸成熟，線粒體的內(nèi)膜和結(jié)構(gòu)的完整性發(fā)生改變，功能損傷加重[25]。

3.3 健脾助運有助于脂肪的代謝、線粒體功能的恢復(fù) 人參、西洋參能夠通過抑制胰脂肪酶活性抑制了腸道對脂肪的吸收，從而減少脂肪的蓄積、降低體質(zhì)量[26]。對于脾虛痰濕型肥胖而言，五苓散能夠有效降低體質(zhì)量指數(shù)、總膽固醇、甘油三酯下降水平[27]。金穎[28]發(fā)現(xiàn)脾腧穴等穴位埋線能夠激活能量代謝信號通路，促進(jìn)下游轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)，提高產(chǎn)熱相關(guān)蛋白的水平，促進(jìn)脂肪能量代謝，促進(jìn)白色脂肪組織棕色化，減輕體內(nèi)脂肪堆積。

郭俊杰等[29]研究發(fā)現(xiàn)益氣健脾中藥能夠激活骨骼肌細(xì)胞腺苷一磷酸蛋白激活激酶(AMP-activated protein kinase，AMPK)信號通路，提高肌肉和脂肪組織中葡萄糖轉(zhuǎn)運體-4的葡萄糖轉(zhuǎn)化效率，增加游離脂肪酸的生成，改善高脂飲食小鼠的代謝紊亂。亓濤[30]研究發(fā)現(xiàn)，中藥健脾方提高肥胖大鼠血清Irisin水平，促進(jìn)線粒體解偶聯(lián)蛋白-1的表達(dá)，調(diào)節(jié)脂代謝紊亂，提高肌肉和脂肪組織代謝率，消耗多余的能量物質(zhì)，具有減輕體質(zhì)量、改善肥胖的作用。楊旭等[31]發(fā)現(xiàn)濕阻中焦模型可以影響線粒體能量代謝路徑的相關(guān)因子，揭示脾胃是調(diào)控線粒體能量代謝路徑的作用靶點，健脾燥濕方平胃散能夠改善線粒體能量代謝路徑部分因子缺損狀態(tài)，參與輸布調(diào)控。龔美蓉等[32]運用益氣健脾電針穴位激活A(yù)MPK信號通路，逆轉(zhuǎn)因高脂誘導(dǎo)而受損的線粒體功能，促進(jìn)線粒體的生物合成，提高線粒體的呼吸功能，調(diào)控葡萄糖代謝和脂肪酸氧化，改善肥胖大鼠的骨骼肌代謝，減少大鼠不同部位的脂肪堆積，血清中甘油三酯、血糖、總膽固醇均明顯下降，改善肥胖導(dǎo)致的胰島素抵抗。

4 小結(jié)

“內(nèi)傷脾胃，百病由生”，或飲食不節(jié)，脾氣不健，脾失散精，水谷積滯聚為膏脂而肥；或久坐傷肉，脾氣呆滯，脾陽不振，運化不及，四肢怠惰膏脂不運而肥；或情緒調(diào)控失常，木克脾土，氣流不行，結(jié)聚中脘，氣結(jié)則水谷無以運化，氣郁則精微無以升散，聚濕生痰而肥。脾失健運、痰濁濕邪內(nèi)生是兒童肥胖病機(jī)關(guān)鍵所在，脾胃乃生痰之源，中焦不運，精微不布，氣不升清，濁不順降，痰濕內(nèi)聚而肥。脾主運化水谷精微，血糖、甘油三酯及總膽固醇等作為體內(nèi)水谷精微的重要組成部分，若脾失健運，轉(zhuǎn)化輸布障礙，則血糖、甘油三酯、膽固醇代謝水平出現(xiàn)異常。

脾主運化功能與腸道菌群調(diào)節(jié)營養(yǎng)物質(zhì)的消化吸收、脂肪細(xì)胞的脂解以及線粒體的生物氧化產(chǎn)能的代謝過程有著異曲同工之處。脾失健運，痰濁膏脂內(nèi)生，腸道菌群失調(diào)，雙歧桿菌等有益菌屬豐度下降，結(jié)構(gòu)改變，膽汁酸和短鏈脂肪酸的合成減少，影響宿體的代謝功能，積聚于肌肉臟腑；影響肌肉和脂肪組織的能量代謝，白色脂肪細(xì)胞增生肥大，脂代謝相關(guān)基因表達(dá)下調(diào)，脂解能力降低，促炎因子分泌增加，誘導(dǎo)胰島素抵抗；脾失健運會導(dǎo)致線粒體內(nèi)膜形狀異常、結(jié)構(gòu)紊亂、能量代謝紊亂，ATP酶活性降低，能量攝入大于能量消耗，脂肪異位沉積。

黃芪、黨參、茯苓、人參、西洋參、陳皮、荷葉等健脾助運、健脾祛濕中藥以及連陳湯、五苓散、四君子湯、健脾方、平胃散等均可通過脾胃作為代謝路徑的靶點，逆轉(zhuǎn)受損基因的表達(dá)，調(diào)節(jié)腸道菌群紊亂，促進(jìn)有益菌群的生長，恢復(fù)線粒體功能，促進(jìn)線粒體的生物合成，提高線粒體的呼吸功能，調(diào)控葡萄糖代謝和脂肪酸氧化，促進(jìn)脂肪代謝，調(diào)控能量物質(zhì)間的轉(zhuǎn)化，防止物質(zhì)間的過剩，達(dá)到減重減肥目的，為中醫(yī)從脾主運化論治肥胖有效提供了依據(jù)。除此之外，針刺天樞、足三里、關(guān)元、三陰交以及電針益氣健脾穴位同樣可以激活各種信號通路，促進(jìn)物質(zhì)代謝，降低脂肪含量，腸道菌群、線粒體功能、能量代謝等研究理論為中醫(yī)藥防治肥胖提供了科學(xué)根據(jù)。