牟一缽 ，逯濤峰 ，達明緒 ，2

1甘肅中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，甘肅蘭州 730000；2甘肅省人民醫(yī)院腫瘤外科，甘肅蘭州 730000

胃癌是全球第二大常見的癌癥死亡原因［1］。2020年全球新確診胃癌患者超100萬例，死亡約76.9萬例［2］。全球70%以上的胃癌發(fā)生在發(fā)展中國家，其中約50%發(fā)生在中國。2019年，我國新發(fā)胃癌約有61.3萬例，死亡人數(shù)約42.2萬，發(fā)病率和病死率分別位居第5位和第3位［3］。由于胃癌早期發(fā)病隱匿，絕大多數(shù)患者在確診時已達進展期，導(dǎo)致胃癌根治性切除率低，并且即使行根治性切除，預(yù)后仍然不佳。免疫治療是近年來的熱門研究領(lǐng)域，尤其PD-1/L1抑制劑的問世，使得腫瘤治療出現(xiàn)了新的轉(zhuǎn)機。研究表明，PD-1/L1抑制劑單藥或聯(lián)合其他治療方案能夠提高胃癌患者總生存率。但PD-1/L1抑制劑的臨床應(yīng)用仍面臨諸多問題，例如PD-1/L1抑制劑聯(lián)合策略的選擇、尋找有效生物標志物、不良反應(yīng)的管理等。本文將對PD-1/L1抑制劑在胃癌臨床治療中的研究進展進行綜述，以期為胃癌免疫治療提供新思路。

1 PD-1/L1抑制劑簡述

PD-1是一種跨膜蛋白，是CD28家族細胞表面受體（包括CTLA-4、CD28、BTLA和ICOS）的成員，在活化的T細胞、B細胞、NKT細胞、單核細胞和巨噬細胞上表達［4］，可以負調(diào)控淋巴細胞的免疫活動［5-6］。PD-L1通常在腫瘤細胞或腫瘤微環(huán)境中未轉(zhuǎn)化的細胞中過表達，通過與活化的T細胞上的PD-1受體結(jié)合抑制細胞毒性T細胞，導(dǎo)致免疫逃逸。研究發(fā)現(xiàn)，PD-L1在黑色素瘤、乳腺癌、非小細胞肺癌、胃癌、卵巢癌組織高度表達［7-11］。PD-1和PD-L1抑制劑是繼細胞毒性T淋巴細胞相關(guān)抗原-4后重要的免疫檢查點抑制［12］。PD-1和PD-L1抑制劑抑制PD-L1和PD-1受體之間的相互作用，防止癌細胞以這種方式逃避免疫系統(tǒng)，并通過重新激活T細胞介導(dǎo)的腫瘤細胞死亡過程發(fā)揮PD-1和PD-L1抑制劑作用［13-16］。目前已經(jīng)上市的PD-1/L1抑制劑主要包括納武利尤單抗（Nivolumab）、帕博利珠單抗（Pembrolizumab）及卡瑞利珠單抗（Camrelizumab）等，已被證實用于多種實體腫瘤［17］。

2 PD-1/L1抑制劑聯(lián)合化療在胃癌治療中的應(yīng)用

2.1 Nivolumab Nivolumab是一種針對PD-1的全人源IgG4單克隆抗體，是一種免疫檢查點抑制劑，通過抑制免疫檢查點增強抗腫瘤T細胞活性。2014年7月獲批成為全球首個PD-1抑制劑。一項針對226例胃癌患者的研究結(jié)果表明，Nivolumab組胃癌患者和安慰劑組患者的疾病控制率（DCR）分別為45.0%和23.3%，與安慰劑組相比，Nivolumab組的中位總生存期（OS）更長［18］。另一項研究表明，Nivolumab可以顯著提高不可切除的晚期或復(fù)發(fā)胃/胃食管結(jié)合部腫瘤患者的總生存率，其2年生存率較安慰劑組提高超過3倍［19］。由此推測Nivolumab對胃癌患者有效。同時，在一項多中心、雙盲、隨機Ⅲ期試驗中Nivolum‐ab作為進展期胃癌的三線治療，Nivolumab組與安慰劑組OS分別為5.32個月和4.14個月，該研究表明Nivolumab組有顯著的生存優(yōu)勢［17］?！?018年日本胃癌治療指南》推薦Nivolumab作為不可切除的晚期或復(fù)發(fā)胃癌患者的三線化療藥物［20］。

隨后一系列臨床研究數(shù)據(jù)證實了Nivolumab在胃癌治療中的有效性及安全性。CheckMate-649研究表明，Nivolumab聯(lián)合化療較單純化療可使患者中位OS和中位無進展生存期（PFS）顯著性改善。在安全性方面，Nivolumab聯(lián)合化療未帶來明顯的毒性增加［10］。該研究預(yù)示著更多晚期胃癌患者有望從免疫聯(lián)合治療中實現(xiàn)獲益，能夠給患者帶來明顯的OS獲益?；诖隧椦芯拷Y(jié)果，2021年8月，國家藥品監(jiān)督管理局批準Nivolumab聯(lián)合化療用于一線治療胃癌?？傊?，Nivolumab無論是提高患者生存率，還是強化治療的安全性都較其他藥物要成熟許多，對于未來胃癌免疫治療的相關(guān)研究具有開拓性意義。

2.2 Pembrolizumab Pembrolizumab是一種人源化單克隆抗體，可選擇性地與抑制性免疫檢查點受體PD-1結(jié)合，并阻斷其與配體PD-L1和PD-L2的相互作用，從而重新激活T細胞介導(dǎo)的腫瘤破壞［21-23］。2018年7月25日，國家食品藥品監(jiān)督管理總局批準PD-1抑制劑Pembrolizumab注射液上市。Keynote-012是首個評價Pembrolizumab對局部晚期和轉(zhuǎn)移性胃腺癌患者安全性和活性的1b期臨床試驗［24］。共有39例患者入組了該研究，17例患者出現(xiàn)腫瘤病灶消退；8例已確認疾病部分緩解，沒有患者因免疫相關(guān)不良事件而停止治療。該研究證實了Pembroli‐zumab可以用于PD-L1陽性的晚期胃癌，且具有良好的療效及安全性。但是由于樣本量較小，該結(jié)果尚需進一步證實。2019年美國臨床腫瘤學(xué)會年會上 Keynote-062 研究結(jié)果［25］公布，Pembrolizumab 單藥與化療OS分別為10.6和11.1個月，PFS分別為2.0和6.4個月；Pembrolizumab+化療與化療兩組PFS分別為6.9個月和6.4個月，客觀緩解率（ORR）分別為48.6%和37.2%；對于陽性聯(lián)合分數(shù)（CPS）≥1的患者，Pembrolizumab單藥與化療OS旗鼓相當，而對于CPS≥10的患者，有明顯的OS獲益，但亞洲人群使用單藥Pembrolizumab的OS獲益非常明顯。

Keynote-811是一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的臨床試驗研究［26］，該研究表明在264例最初入組的患者中，Pembrolizumab組的主要療效終點ORR為74%，而安慰劑組為52%，緩解持續(xù)時間（DOR）為10.6個月，而安慰劑組為9.5個月。基于該項研究，2021年5月5日，美國食品藥品管理局宣布加速批準Pembrolizumab聯(lián)合曲妥珠單抗和化療（含氟尿嘧啶和鉑類）用于人表皮生長因子2陽性、不可切除、局部晚期/轉(zhuǎn)移性胃及胃食管交界處癌一線治療。Pembrolizumab是繼Nivolumab之后又一PD-1/L1抑制劑，通過多項臨床研究，其有效性及安全性為廣大胃癌患者帶來了新的選擇。

2.3 替雷利珠單抗（Tislelizumab） Tislelizumab是一種抗PD-1單克隆抗體，可導(dǎo)致細胞因子產(chǎn)生增加和T細胞激活恢復(fù)，導(dǎo)致免疫介導(dǎo)的腫瘤細胞死亡［27］。1例微衛(wèi)星不穩(wěn)定性、不可切除的Ⅲ期胃癌患者應(yīng)用Tislelizumab治療，患者治療后臨床癥狀得到顯著改善［28］。Tislelizumab聯(lián)合化療作為晚期食管鱗癌和胃/胃食管交界處腺癌的Ⅱ期臨床研究納入30例患者，7例（46.7%）患者達到部分緩解，ORR為46.7%［29］。Tislelizumab聯(lián)合化療對比安慰劑聯(lián)合化療用于一線治療胃癌的3期臨床試驗的研究正在進行中（NCT03777657）。

2.4 Camrelizumab Camrelizumab是一種人源化的高親和IgG4-kappa抗PD-1單克隆抗體［30］，2019年5月，Camrelizumab在中國獲得有條件批準［31］。美國臨床腫瘤學(xué)會2021年報道了一項Camrelizumab聯(lián)合FOLFOX（奧沙利鉑+亞葉酸鈣+5-氟尿嘧啶）新輔助治療可切除、局部晚期胃/胃食管結(jié)合部腺癌的有效性及安全性研究，該研究納入60例患者，所有患者都完成了4個周期的新輔助治療，在56例進行手術(shù)的患者中，4例患者在術(shù)中確認存在腹膜轉(zhuǎn)移，52例患者接受胃切除術(shù)與D2淋巴結(jié)清掃，僅1例患者為R1切除。沒有患者因不良反應(yīng)導(dǎo)致終止治療，僅有1例患者出現(xiàn)免疫治療相關(guān)的3級ALT/AST增加。

2.5 信迪利單抗（Sintilimab） Sintilimab是一種完全人IgG4單克隆抗體，作用于PD-1及其配體。2018年，Sintilimab在中國獲得了復(fù)發(fā)/難治性霍奇金淋巴瘤的適應(yīng)證。胃癌的臨床試驗也在進行中。與其他PD-1抑制劑相比，Sintilimab具有相似的抗腫瘤作用，更好的安全性和經(jīng)濟優(yōu)勢［32］。一項二線治療晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌的臨床研究表明，52例晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌患者在既往全身治療失敗后接受Sintilimab單藥或聯(lián)合治療，8例患者部分緩解，26例患者病情穩(wěn)定，18例患者病情進展；ORR和DCR分別為15.4%（8/52）和65.4%（34/52）；中位PFS為2.5個月，中位OS為5.8個月；3～4級不良事件發(fā)生率為44.2%［33］。2019年美國臨床腫瘤學(xué)會年會公布NCT02937116研究結(jié)果［34］，ORR為85.0%、DCR為100.0%、DOR為5.3個月、中位PFS為7.5個月。Sintilimab作為已納入醫(yī)保的PD-1/L1抑制劑，現(xiàn)階段在胃癌相關(guān)治療的研究仍在進行中。

3 PD-1/L1抑制劑在胃癌新輔助治療中的應(yīng)用

新輔助化療是提高局部進展期胃癌患者生存率的一個有前景的方法。新輔助化療在歐洲被認為是標準的治療方法［35］。臨床研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)前實施新輔助化療方案有助于縮小腫瘤病灶、規(guī)避病理危險因素、減少淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。隨著免疫治療的進展，目前已有多項臨床試驗，如CheckMate-649、Keynote-811等多項研究均證實了Nivolumab、Pembrolizuma在延長進展期/晚期胃癌生存期方面具有明顯優(yōu)勢。目前關(guān)于PD-1/L1抑制劑在胃癌新輔助治療中的臨床研究也在不斷開展。

2021年美國臨床腫瘤學(xué)會年會發(fā)布，Camreli‐zumab聯(lián)合FLOFOX方案新輔助治療可切除局部晚期胃/胃食管結(jié)合部腺癌，有效性與安全性結(jié)果更新，PCR為9%（2/22），R0切除率為100%（22/22），沒有導(dǎo)致治療終止的嚴重不良事件，沒有發(fā)生嚴重的免疫相關(guān)不良事件或與治療相關(guān)的死亡［36］。另一項關(guān)于Sintilimab聯(lián)合同步放化療治療局部進展期胃和胃食管交界部腺癌的療效和安全性研究表明，PCR達到42.1%，主要病理緩解率為73.7%，R0切除率達到94.7%［37］。研究結(jié)果表明，PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合化療較化療新輔助治療的療效更優(yōu)，但仍需進一步研究結(jié)果的公布。

4 展望

眾所周知，之前針對胃癌三線及以上的治療手段極其有限，目前晚期胃癌的治療逐漸從單純化療轉(zhuǎn)變?yōu)榛?、靶向、免疫治療為一體的綜合方案，越來越多的研究表明，免疫檢查點蛋白，特別是PD-1和PD-L1在抗腫瘤免疫治療中發(fā)揮著重要作用，成為了胃癌治療領(lǐng)域的一座豐碑。但免疫治療作為一種全新療法，在臨床上也面臨著一些新的問題。推動免疫治療向前發(fā)展的關(guān)鍵是如何基于分子分型和免疫表型選擇最佳患者，如腫瘤突變負荷、MMR狀態(tài)、PD-L1表達、腫瘤浸潤性免疫細胞等，真正做到精準個體化治療。同時尋找生物標記物來指導(dǎo)篩選優(yōu)勢人群，預(yù)測免疫治療的療效和預(yù)后也是重中之重。提高PD-1/L1抑制劑的腫瘤治療有效率以及降低其耐受性和不良反應(yīng)事件的產(chǎn)生也是目前胃癌免疫治療迫切需要解決的問題。