田文 姚京

甲狀腺髓樣癌(medullary thyroid carcinoma,MTC)是起源于甲狀腺濾泡旁上皮細(xì)胞(C細(xì)胞)的一種神經(jīng)內(nèi)分泌惡性腫瘤，占所有甲狀腺癌的3%～5%[1]，比分化型甲狀腺癌更具侵襲性，預(yù)后介于分化型甲狀腺癌和未分化型甲狀腺之間[2]。由于MTC是一種神經(jīng)內(nèi)分泌惡性腫瘤，因此具有類癌等其他神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的臨床特征及組織學(xué)特征。目前，MTC的治療主要以手術(shù)治療為主，放療和化療作用有限，僅作為姑息治療手段采用，由于濾泡旁細(xì)胞不具備攝碘能力，131I內(nèi)放射治療亦無(wú)效，靶向藥物治療雖已進(jìn)入臨床研究但仍未大面積推廣，因此，初始手術(shù)治療在MTC的整個(gè)治療體系中占有及其重要的地位，只有做到規(guī)范化的診斷和治療，才能最大限度使病人獲益，延長(zhǎng)生存期。

MTC分類及流行病學(xué)

根據(jù)疾病的遺傳特性，MTC既有散發(fā)性，也有遺傳性，約75% MTC病人為散發(fā)性MTC(SMTC)，占大多數(shù)，另約25%為遺傳性MTC(hereditary medullary thyroid cancer，HMTC)。50%的散發(fā)性MTC有RET基因的體細(xì)胞突變，而絕大部分的HMTC伴有RET基因突變[3]。HMTC以多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤綜合征2型(MEN2)多見，又稱Sipple綜合征，其病理學(xué)特征為MTC或甲狀腺C細(xì)胞增生[4]，可分為MEN2A、MEN2B兩種不同的遺傳類型。

MEN2A綜合征約占所有MEN2病人的95%，又可分為4個(gè)亞型，包括經(jīng)典型 MEN2A、MEN2A 伴皮膚苔蘚淀粉樣變(CLA)、MEN2A 伴先天性巨結(jié)腸(HD)、家族非多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤性 MTC(FMTC)。其中，最常見類型為經(jīng)典MEN2A，該型常并發(fā)嗜鉻細(xì)胞瘤和(或)甲狀旁腺功能亢進(jìn)。

MEN2B綜合征較少見，約占所有MEN2病例的5%，以MTC合并黏膜多發(fā)性神經(jīng)瘤為特點(diǎn)，約半數(shù)病人伴有腎上腺嗜鉻細(xì)胞瘤(pheochromocytoma，PHEO)，此類病人一般不伴有甲狀旁腺疾病，但部分病人可表現(xiàn)為類Marfan體征、眼部異常、骨骼發(fā)育異?；蜓泳彴l(fā)育、消化道梗阻等臨床表現(xiàn)。此型惡性程度最高，早期即可發(fā)生淋巴結(jié)甚至遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[5]。

MTC的診斷

1.細(xì)針穿刺活檢：甲狀腺結(jié)節(jié)術(shù)前建議行穿刺活檢明確性質(zhì)，MTC亦是如此。目前，采用最多的是超聲引導(dǎo)下細(xì)針穿刺活檢(fine needle aspiration，F(xiàn)NA)，是重要的術(shù)前病理學(xué)診斷手段[6]。甲狀腺結(jié)節(jié)的穿刺指征可參考我國(guó)發(fā)布的《超聲引導(dǎo)下甲狀腺結(jié)節(jié)細(xì)針穿刺活檢專家共識(shí)及操作指南(2018 版)》[7]。

2.生物標(biāo)志物檢測(cè)：在FNA提示不能明確診斷或提示可疑MTC時(shí)，則需要進(jìn)一步檢測(cè)FNA沖洗液中的降鈣素(calcitonin，Ctn)和穿刺標(biāo)本免疫組化染色來檢測(cè)Ctn、嗜鉻粒蛋白和癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)以及甲狀腺球蛋白(thyroglobulin，Tg)。甲狀腺結(jié)節(jié)的細(xì)胞學(xué)或組織學(xué)診斷為MTC的病人應(yīng)進(jìn)行病史采集，體格檢查，檢測(cè)血清Ctn和CEA，檢測(cè)有無(wú)RET基因突變，HMTC的病人還應(yīng)該排除嗜鉻細(xì)胞瘤和甲狀旁腺功能亢進(jìn)。

3.其他輔助檢查：所有的MTC病人都應(yīng)該進(jìn)行頸部超聲檢查，超聲檢查是評(píng)估甲狀腺惡性腫瘤最重要的影像學(xué)手段，首選用于甲狀腺結(jié)節(jié)和頸部淋巴結(jié)的定性診斷。對(duì)于有廣泛的頸部病變及局部侵犯、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及血清Ctn超過500 ng/l的病人，為了及時(shí)發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移病灶，建議行頸、胸、腹部增強(qiáng)CT或MRI、中軸骨和骨盆骨掃描或MRI，不建議常規(guī)行FDG-PET/CT和F-DOPA-PET/CT。

MTC的分期

MTC腫瘤分期的TNM標(biāo)準(zhǔn)是基于腫瘤大小、甲狀腺外侵犯存在與否、局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等確定(第八版AJCC 癌癥分期手冊(cè))[8]。除此之外，還需要關(guān)注一些其他與預(yù)后相關(guān)的重要因素，如診斷時(shí)的年齡，年齡<40歲的病人5年和10年疾病特異生存率分別約95%和75%，與之相比年齡>40歲病人為65%和50%[9]。其他重要因素包含：(1)腫瘤的Ctn免疫染色結(jié)果的異質(zhì)性與缺乏；(2)CEA水平快速上升，尤其是Ctn水平穩(wěn)定情況下；(3)術(shù)后殘留高Ctn血癥。

MTC的治療

一、初治可手術(shù)MTC的臨床治療

傳統(tǒng)的放、化療對(duì)MTC整體療效不佳，手術(shù)是目前首選且唯一被證明可以徹底治療早期MTC的方法。早期MTC，包括HMTC和SMTC手術(shù)指征及治療原則近年來國(guó)內(nèi)外指南、共識(shí)意見趨于統(tǒng)一。即無(wú)論是否存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移病灶，對(duì)于原發(fā)灶可手術(shù)的病人，全甲狀腺切除術(shù)均應(yīng)作為初始的手術(shù)治療方式[5，10]。淋巴結(jié)清掃的范圍主要取決于術(shù)前超聲、Ctn、CEA以及術(shù)中情況的判斷。無(wú)論是SMTC還是HMTC病人，對(duì)cN0病人通常采取雙頸預(yù)防性中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)，cN1a病人均應(yīng)行治療性中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃，cN1b均提示須行治療性側(cè)頸淋巴結(jié)清掃。而對(duì)于cN0病人的預(yù)防性側(cè)頸清掃，仍存在爭(zhēng)議。需綜合考慮頸中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)量、術(shù)前基礎(chǔ)血清Ctn水平以及原發(fā)灶情況。當(dāng)出現(xiàn)≥ 4枚中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移時(shí)，同側(cè)側(cè)頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率最高可達(dá)到98%[11]。當(dāng)血清Ctn濃度處于40～150 ng/L之間時(shí)，應(yīng)在中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃的基礎(chǔ)上考慮行治療性側(cè)頸淋巴結(jié)清掃；當(dāng)血清Ctn>200 ng/L，考慮行雙側(cè)頸淋巴結(jié)清掃。當(dāng)原發(fā)灶較大，突破甲狀腺被膜出現(xiàn)腺體外侵犯時(shí)會(huì)增加側(cè)頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的可能性[12]。對(duì)于中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)較大或較多者建議行選擇性上縱隔清掃，對(duì)于有明確的上縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移證據(jù)的病人，需要根據(jù)臨床特征進(jìn)行區(qū)別處理。

二、復(fù)發(fā)可手術(shù)MTC的臨床治療

2013年Tuttle等[13]仿照分化型甲狀腺癌提出MTC的動(dòng)態(tài)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)分層，將MTC初次術(shù)后的病人分為4類:生化治愈、解剖治愈、解剖殘留、疾病狀態(tài)不確定。由此確定，除生化治愈外，其余3類初次術(shù)后體內(nèi)仍存腫瘤活性，成為復(fù)發(fā)的潛在危險(xiǎn)因素。當(dāng)出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)性病灶時(shí)，應(yīng)充分評(píng)估病人身體狀況、局部復(fù)發(fā)情況及是否存在轉(zhuǎn)移病灶，在此基礎(chǔ)上平衡手術(shù)帶來?yè)p害及獲益，以避免盲目手術(shù)導(dǎo)致術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生以及根治不徹底、生化緩解率低情況的發(fā)生。故此類病人術(shù)前應(yīng)行影像學(xué)檢查，以尋找任何復(fù)發(fā)性疾病的證據(jù)并確定所在解剖部位，若術(shù)中無(wú)法明確復(fù)發(fā)位置，可術(shù)前行超聲引導(dǎo)下定位，以達(dá)到消除所有殘留的病灶，提高生存期[14]。

三、不可手術(shù)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移MTC的臨床治療

1.全身治療原則：轉(zhuǎn)移性MTC尚無(wú)法治愈，總體治療目標(biāo)為提高局部控制率、緩解全身癥狀與轉(zhuǎn)移灶癥狀、減少疾病相關(guān)死亡。甲狀腺濾泡旁細(xì)胞不依賴TSH且無(wú)攝碘能力，因此對(duì)未合并分化型甲狀腺癌的MTC，TSH抑制治療及131I治療等對(duì)其無(wú)效。MTC富集眾多基因突變，全身治療原則多基于MTC的分子生物學(xué)特點(diǎn)，以RET基因突變最為常見，且不同突變位點(diǎn)對(duì)應(yīng)不同的臨床行為和預(yù)后特點(diǎn)。對(duì)于不可手術(shù)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的MTC，靶向治療占絕對(duì)主導(dǎo)地位。近年來，隨著MTC的靶向藥物不斷涌現(xiàn)，此類病人的治療有了更多地選擇。目前，美國(guó)食品和藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)的治療晚期及轉(zhuǎn)移性MTC的靶向藥物有凡德他尼(vandetanib)和卡博替尼(cabozantinib)，國(guó)內(nèi)批準(zhǔn)有相關(guān)適應(yīng)證的同類藥物為安羅替尼(anlotinib)[8]。靶向藥物的快速發(fā)展為此類病人帶來希望，但仍存在不少問題，此類藥物應(yīng)嚴(yán)格掌握其適應(yīng)指證，單純的生化指標(biāo)陽(yáng)性(如Ctn、CEA)，但影像學(xué)陰性并不是靶向藥物的使用指征。臨床醫(yī)師應(yīng)嚴(yán)格適應(yīng)證選擇，把握好藥物療效、毒副反應(yīng)、藥物費(fèi)用及病人生活質(zhì)量之間的平衡，合理選擇治療方案。

2.局部處理原則和化療選擇：對(duì)于局部晚期病人，R0切除的機(jī)會(huì)極低，且需要付出多種器官功能喪失的代價(jià)。研究表明，適當(dāng)?shù)耐夥暖熡兄诟纳凭植堪Y狀并提高病人的生存質(zhì)量，Rowell[15]在對(duì)27個(gè)回顧性研究進(jìn)行系統(tǒng)綜述后發(fā)現(xiàn)，約有21%(13/63)的病人在接受外放療后，局部病灶達(dá)到完全緩解，因此可根據(jù)轉(zhuǎn)移部位的不同，采取相應(yīng)的局部治療方式。以達(dá)到轉(zhuǎn)移性MTC的姑息治療。單藥或聯(lián)合化療治療MTC的反應(yīng)率較低，且維持時(shí)間較短，其中，最有效的方案是5-氟尿嘧啶和達(dá)卡巴嗪聯(lián)合化療。

MTC的隨訪監(jiān)測(cè)

MTC術(shù)后均應(yīng)對(duì)病人的手術(shù)治療效果及復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行長(zhǎng)期分析評(píng)估，制定規(guī)范化隨訪計(jì)劃，根據(jù)病情的進(jìn)展和療效的動(dòng)態(tài)觀察來調(diào)整后續(xù)治療方案。Ctn和CEA是MTC術(shù)后隨訪監(jiān)測(cè)中的敏感指標(biāo)，術(shù)后二者小幅度升高并不一定提示腫瘤復(fù)發(fā)，但進(jìn)行性升高則與復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移相關(guān)，應(yīng)同時(shí)檢測(cè)二者的倍增時(shí)間[16]。初次術(shù)后3個(gè)月開始檢測(cè)血清Ctn和CEA，對(duì)于術(shù)后Ctn、CEA均正常的病人，隨訪間隔可為6～12個(gè)月。術(shù)后Ctn和CEA高于正常范圍提示可能存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)，應(yīng)積極尋找持續(xù)或復(fù)發(fā)病灶，可行全身體格檢查、頸部超聲、頸胸部CT、腹部和脊椎MRI、骨掃描等相關(guān)影像學(xué)檢查。若發(fā)現(xiàn)病灶，可考慮再次行局部淋巴結(jié)清掃，如仍未發(fā)現(xiàn)病灶，可進(jìn)一步行PET-CT檢查，若結(jié)果繼續(xù)為陰性，則依舊每3～6個(gè)月監(jiān)測(cè)血清Ctn、CEA倍增時(shí)間以及影像學(xué)檢查[17]。

MTC雖然較分化型甲狀腺癌更具侵襲性，預(yù)后也較分化型甲狀腺癌差，但只要做到早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷、早期規(guī)范治療，仍能獲得較好療效。外科手術(shù)是唯一根治性治療方式，對(duì)于局部喪失手術(shù)機(jī)會(huì)的原發(fā)、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移病灶，可先考慮靶向藥物治療，部分病人可爭(zhēng)取到手術(shù)切除的機(jī)會(huì)。外放射治療和化療可用于改善局部疼痛等癥狀，但也要注意控制相關(guān)并發(fā)癥的出現(xiàn)?？傊琈TC只有做到診斷、治療和術(shù)后隨訪的規(guī)范化，才能獲得比較好的治療效果和預(yù)后。