胡 婷，李佳美，蔣春雷

海軍軍醫(yī)大學(xué)（第二軍醫(yī)大學(xué)）心理系應(yīng)激醫(yī)學(xué)教研室，上海 200433

抑郁癥是一種危害全球人類生活質(zhì)量的精神疾病，具有高患病率、高疾病負(fù)擔(dān)、高致殘率等特點(diǎn)［1-2］。WHO統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，全球約3.22億人口受抑郁癥困擾，患病率高達(dá)4.4%，我國(guó)抑郁癥患病率約為4.2%［3］。盡管目前已經(jīng)有多種治療抑郁癥的藥物，但仍有將近1/3的患者對(duì)抗抑郁藥物或心理治療無效［2］，此類抑郁癥被稱為難治性抑郁癥（treatment-resistant depression，TRD）［4］。隨著炎癥與抑郁癥之間關(guān)聯(lián)研究的深入，TRD的神經(jīng)炎癥機(jī)制備受學(xué)者們的關(guān)注［5］。本文對(duì)TRD發(fā)病機(jī)制的最新研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，重點(diǎn)闡述炎癥在TRD發(fā)生機(jī)制中的作用，以期為TRD的診斷及治療提供新思路。

1 TRD概述

在抑郁癥的治療中，研究者們一致認(rèn)為需要多種藥物或治療方法才能見效，并且患者在出院后需要繼續(xù)干預(yù)［2］。如果患者在接受至少2個(gè)推薦的足療程抗抑郁治療后病情仍未緩解，即被診斷為TRD［6-7］。慢性、反復(fù)病程導(dǎo)致TRD患者常伴有其他軀體疾病，極大地降低了患者的生活質(zhì)量，并帶來高額的疾病經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)［8］。目前，臨床上對(duì)于抑郁癥狀“緩解”尚無明確定義，TRD的診斷標(biāo)準(zhǔn)仍存在爭(zhēng)議［9］。一篇系統(tǒng)綜述回顧了155項(xiàng)TRD研究的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，其中一半的研究將其定義為2種及以上抗抑郁藥物治療無效，但是各研究在用藥類別、治療時(shí)程和病程方面存在較大差異［10］。多項(xiàng)臨床研究顯示，抑郁癥患者中TRD占30%～40%［11-12］，如此高比例的耐藥性可能是抑郁癥患者內(nèi)在生物學(xué)特性與環(huán)境異質(zhì)性造成的結(jié)果［13］。導(dǎo)致TRD的生物學(xué)因素主要有神經(jīng)遞質(zhì)紊亂、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子不足［14］和炎癥失調(diào)［5］等。在心理社會(huì)學(xué)方面，共病焦慮障礙和驚恐障礙、抑郁特征、C型人格障礙、早期創(chuàng)傷等是TRD的危險(xiǎn)因素［14-15］。

2 TRD與炎癥的關(guān)系

研究表明，炎癥既能維護(hù)機(jī)體穩(wěn)態(tài)，也能對(duì)機(jī)體組織器官造成嚴(yán)重?fù)p傷［16］。早期研究顯示，抑郁癥患者的白細(xì)胞計(jì)數(shù)高于普通健康人群［17］，現(xiàn)在越來越多的證據(jù)表明炎癥因子失調(diào)可能在抑郁癥的病理機(jī)制中發(fā)揮重要作用。中樞炎癥系統(tǒng)的過度激活可干擾抑郁癥相關(guān)的各種病理生理過程，如神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)支持、氧化應(yīng)激、神經(jīng)發(fā)生和細(xì)胞凋亡等［18］。研究顯示重度抑郁癥患者存在炎癥因子失調(diào)，主要包括IL-6、TNF-α、TNF-β、γ-干擾素和CRP等［19-21］；但有研究表明，CRP與抑郁癥的關(guān)聯(lián)可能僅局限于有特定癥狀的抑郁癥人群［22］。據(jù)此有研究者認(rèn)為炎癥因子激活是抗抑郁藥物產(chǎn)生耐藥性的機(jī)制之一。Carvalho等［23］的臨床研究表明，當(dāng)炎癥系統(tǒng)過度活躍時(shí)抑郁癥患者服用抗抑郁藥后的癥狀緩解率下降。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究也表明，小鼠腦內(nèi)IL-6的過表達(dá)導(dǎo)致其對(duì)氟西汀產(chǎn)生耐藥性［24］。同時(shí)，抗炎藥物對(duì)TRD患者具有一定的抗抑郁效果，如在高敏CRP和TNF-α基線值升高的TRD患者中，TNF-α拮抗劑英夫利西單抗可明顯緩解患者的癥狀，同時(shí)降低患者的血清高敏CRP水平［25］。以上這些結(jié)果提示炎癥與TRD存在一定的聯(lián)系。高炎癥狀態(tài)對(duì)抗抑郁藥物應(yīng)答率的影響已經(jīng)成為目前研究的方向之一，有研究者提出炎癥細(xì)胞因子水平升高可預(yù)測(cè)TRD，可能是TRD的預(yù)測(cè)因子［26］，這表明炎癥可能會(huì)誘發(fā)不受單胺能神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)影響的、單獨(dú)的情緒通路，并在TRD的發(fā)生機(jī)制中具有一定作用。

3 炎癥在TRD發(fā)病中的作用機(jī)制

目前對(duì)炎癥在TRD發(fā)病中作用機(jī)制的研究有以下幾個(gè)方向。

3.1 小膠質(zhì)細(xì)胞 小膠質(zhì)細(xì)胞的過度激活被認(rèn)為是在炎癥細(xì)胞因子水平升高時(shí)介導(dǎo)情緒癥狀的潛在因素［27］。TNF-β和IL-1β是先天性免疫系統(tǒng)中一部分小膠質(zhì)細(xì)胞的有效激活劑［28］。小膠質(zhì)細(xì)胞的過度激活可能引起神經(jīng)回路過度修剪、神經(jīng)可塑性下降，最終導(dǎo)致神經(jīng)回路功能下降及認(rèn)知和情緒調(diào)節(jié)在功能水平上的受損［28-30］。小膠質(zhì)細(xì)胞的激活會(huì)導(dǎo)致谷氨酸代謝紊亂，從而改變谷氨酸水平并激活谷氨酸受體，這也是TRD發(fā)生機(jī)制的一部分［31］。氯胺酮作為新興的快速抗抑郁藥物，在TRD患者中具有良好療效［32］。研究表明，氯胺酮及其2種活性代謝物可以在小膠質(zhì)細(xì)胞中通過信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子3調(diào)控Ⅰ型干擾素信號(hào)通路，這可能是氯胺酮發(fā)揮抗抑郁作用的機(jī)制之一［33］。另外，氯胺酮通過調(diào)節(jié)位于谷氨酸受體下游的哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白信號(hào)通路改善神經(jīng)發(fā)生和可塑性，從而在TRD治療中發(fā)揮作用［34］。其中機(jī)制的解釋仍然有待深入研究，闡明TRD患者持續(xù)性炎癥的作用和其介導(dǎo)氯胺酮抗抑郁作用的關(guān)鍵機(jī)制將可能促進(jìn)新治療策略的發(fā)展。

3.2 糖皮質(zhì)激素 炎癥細(xì)胞因子可刺激活化下丘腦-垂體-腎上腺（hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA）軸和抑制負(fù)反饋回路，從而導(dǎo)致高糖皮質(zhì)激素血癥。皮質(zhì)醇水平的升高（內(nèi)源性或外源性）已經(jīng)被反復(fù)證明會(huì)引起情緒癥狀，被認(rèn)為是炎癥和重性抑郁癥另一個(gè)潛在的聯(lián)系［35］。臨床研究顯示，TRD患者的血清糖皮質(zhì)激素水平高于同期重性抑郁癥患者，提示TRD患者的HPA軸功能紊亂程度更甚［36］。為了進(jìn)一步探討糖皮質(zhì)激素及高炎癥激活水平在TRD危險(xiǎn)因素方面的介導(dǎo)作用，有學(xué)者重點(diǎn)關(guān)注童年創(chuàng)傷和TRD之間的機(jī)制［15］，并發(fā)現(xiàn)白天皮質(zhì)醇水平增高的糖皮質(zhì)激素抵抗患者兒童期經(jīng)歷的創(chuàng)傷嚴(yán)重程度與抗抑郁藥物治療抵抗相關(guān)［37］。此外，HPA軸的激活可導(dǎo)致色氨酸雙加氧酶活性增高，從而降解色氨酸和減少5-羥色胺的生成［38］。TRD可能并不是簡(jiǎn)單的5-羥色胺缺失狀態(tài)，但是某些因素如5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體基因缺失、早期的逆境生活和共病雙相情感障礙等都與選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑治療的耐藥性有關(guān)［39］，相關(guān)介導(dǎo)機(jī)制可能來源于應(yīng)激反應(yīng)導(dǎo)致神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)激活后HPA軸功能的紊亂。

3.3 細(xì)胞因子 細(xì)胞因子主要由單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及淋巴細(xì)胞等免疫細(xì)胞合成并分泌，目前已證實(shí)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞等也能釋放細(xì)胞因子［40］。大量研究結(jié)果顯示，抗抑郁治療出現(xiàn)耐藥性與血漿細(xì)胞因子水平升高相關(guān)。Strawbridge等［5］對(duì)36例TRD患者在接受專科住院治療前后進(jìn)行了縱向調(diào)查，比較了TRD患者和非抑郁對(duì)照組血漿中的27個(gè)炎癥因子水平，發(fā)現(xiàn)TRD患者的27個(gè)炎癥因子水平均高于非抑郁對(duì)照組，而與未產(chǎn)生耐藥性的重性抑郁癥患者相比，TRD患者血漿中的IL-6、IL-8、TNF、CRP水平升高且與較差的治療結(jié)果相關(guān)，這些細(xì)胞因子水平的升高一定程度上與HPA軸激活有關(guān)。在基于習(xí)得性無助建立的TRD模型小鼠中，TNF-α能夠減少血腦屏障連接蛋白的表達(dá)，從而在一定程度上降低了血腦屏障的通透性［41］。一篇納入10項(xiàng)臨床研究的系統(tǒng)綜述顯示，IL-6與CRP/高敏CRP是目前較為公認(rèn)的與TRD相關(guān)的細(xì)胞因子［26］。針對(duì)快速抗抑郁藥氯胺酮的研究支持這一結(jié)果，IL-6基線水平可以有效預(yù)測(cè)TRD對(duì)氯胺酮治療的反應(yīng)，并且在治療后IL-6水平也降低［42］。相比重性抑郁癥患者，TRD患者外周靜脈血CRP水平的升高更顯著，與CRP升高相關(guān)的其他表型包括童年逆境、特定的抑郁和焦慮癥狀［43］，這一結(jié)果與TRD發(fā)生的危險(xiǎn)因素相匹配［15,44］。以上這些證據(jù)都提示，細(xì)胞因子與抑郁癥存在著深層的內(nèi)在聯(lián)系，但仍需要臨床前實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步闡明相關(guān)機(jī)制。

4 小 結(jié)

TRD越來越受到研究者們的重視，但是由于抑郁癥治療“緩解”定義的不明確，TRD的診斷與治療在各研究體系中存在較大異質(zhì)性。由于尚無公認(rèn)可靠的動(dòng)物模型，TRD發(fā)生機(jī)制的深入研究存在較大挑戰(zhàn)。單胺類藥物治療TRD的有限性也讓研究者們開始關(guān)注其他的通路?；诖罅康呐R床試驗(yàn)，TRD與炎癥之間的關(guān)聯(lián)逐漸受到重視，但是目前研究關(guān)注的重心多集中于IL-6、IL-8、TNF、CRP等炎癥因子在TRD病理?xiàng)l件下的水平變化，炎癥因子的來源、高炎癥反應(yīng)與耐藥性之間的介導(dǎo)機(jī)制尚未完全闡明。了解炎癥在TRD發(fā)生中的作用機(jī)制將有助于抑郁癥治療藥物的研發(fā)。