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        酒精性骨質(zhì)疏松發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展*

        2022-11-23 06:19:54韋麗霞范冰冰
        關(guān)鍵詞:骨細(xì)胞成骨細(xì)胞酒精性

        韋麗霞,范冰冰, 吳 滌

        (1.包頭醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與法醫(yī)學(xué)院2018級(jí)法醫(yī)專業(yè), 內(nèi)蒙古 包頭 014040;2.包頭醫(yī)學(xué)院護(hù)理學(xué)院2018級(jí);3.包頭醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與法醫(yī)學(xué)院)

        酒精性骨質(zhì)疏松癥(Alcohol-Induced Osteoporosis, AOP)是由于長(zhǎng)期大量飲酒引起骨密度改變,骨微觀結(jié)構(gòu)破壞,骨脆性增加以及骨折風(fēng)險(xiǎn)增高的一種繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥[1-2]。長(zhǎng)期大量飲酒對(duì)身體各器官造成負(fù)面影響,對(duì)骨骼產(chǎn)生不良作用,導(dǎo)致骨量低下、骨密度降低、骨質(zhì)疏松、骨強(qiáng)度下降、骨折風(fēng)險(xiǎn)增加和骨壞死等[2-3]。酒精性骨質(zhì)疏松癥引起骨基質(zhì)和骨礦物質(zhì)含量減少,導(dǎo)致骨皮質(zhì)變薄,抑制骨形成,增加骨折風(fēng)險(xiǎn)[4]。因此,酒精性骨質(zhì)疏松癥對(duì)人類健康造成極大的不良影響。本文對(duì)酒精性骨質(zhì)疏松癥的病理變化和發(fā)病機(jī)制研究的相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行綜述,為酒精性骨質(zhì)疏松癥的預(yù)防、治療和研究提供相關(guān)理論依據(jù)和參考。

        1 酒精性骨質(zhì)疏松癥病理學(xué)特征

        1.1病理變化 酒精性骨質(zhì)疏松癥導(dǎo)致骨基質(zhì)、骨礦物質(zhì)含量減少,骨小梁變稀疏等[5]。對(duì)破骨細(xì)胞、成骨細(xì)胞以及骨髓基質(zhì)細(xì)胞等產(chǎn)生較大影響,進(jìn)而使骨密度發(fā)生變化[6]。長(zhǎng)期大量飲酒會(huì)使成骨細(xì)胞的細(xì)胞膜流動(dòng)性發(fā)生改變,導(dǎo)致成骨細(xì)胞作用明顯缺失[7]。酗酒導(dǎo)致成骨細(xì)胞減少,破骨細(xì)胞增多,骨脂肪組織增加,骨脆性增加,加速骨細(xì)胞凋亡等致使骨折風(fēng)險(xiǎn)升高[8]。更有研究表明,不論飲酒量多少,只要飲酒一定會(huì)對(duì)骨骼產(chǎn)生影響,使骨組織微結(jié)構(gòu)遭到破壞,骨折愈合也會(huì)延遲[9]。

        1.2對(duì)骨密度的影響 骨密度指骨骼內(nèi)的礦物質(zhì)密度,以g/cm2為單位,是診斷骨質(zhì)疏松癥的金標(biāo)準(zhǔn)[10]。相關(guān)研究表明,大量飲酒可能會(huì)使骨密度降低,而少量飲酒卻能增加骨密度[11-13]。國(guó)外多項(xiàng)研究顯示,當(dāng)酒精攝入量超過(guò)一定水平時(shí),骨密度降低與酒精攝入量存在一定正相關(guān)。因此,長(zhǎng)期大量飲酒會(huì)引起骨礦物質(zhì)含量減少,骨皮質(zhì)變薄,骨密度降低,從而導(dǎo)致骨質(zhì)疏松[14]。由于酒文化差異,飲酒導(dǎo)致骨密度降低的可能性在國(guó)內(nèi)大于國(guó)外,又因女性體內(nèi)雌激素作用,造成飲酒所致骨密度降低的風(fēng)險(xiǎn)男性大于女性[11]。

        2 酒精性骨質(zhì)疏松癥發(fā)病機(jī)制

        2.1酒精對(duì)成骨細(xì)胞的影響 酒精可對(duì)多種細(xì)胞造成不良影響。酒精的攝入會(huì)嚴(yán)重?fù)p害成骨細(xì)胞活性[15]。Wnt /β- 聯(lián)蛋白(catenin)信號(hào)通路在骨代謝中發(fā)揮重要作用,通過(guò)更新干細(xì)胞、刺激前成骨細(xì)胞復(fù)制、誘導(dǎo)成骨細(xì)胞發(fā)生、抑制成骨細(xì)胞和骨細(xì)胞凋亡等多種途徑增加骨量。血清β- catenin分子在Wnt /β- catenin信號(hào)通路具有關(guān)鍵作用,參與骨骼發(fā)育。Wnt /β- catenin能夠促進(jìn)成骨細(xì)胞分化,從而促進(jìn)骨形成[16-17]。飲酒導(dǎo)致骨質(zhì)疏松癥,可能與酒精降低β- catenin活性,導(dǎo)致β- catenin信號(hào)傳導(dǎo)途徑失活有關(guān)[18]。同時(shí),酒精通過(guò)上調(diào)過(guò)氧化物酶增殖因子活化受體γ2 (peroxisomal proliferator-activated receptor-γ2,PPAR-γ2)的基因表達(dá)實(shí)現(xiàn)骨髓基質(zhì)細(xì)胞 (MSCs) 成脂分化,從而抑制其向成骨細(xì)胞分化的能力[19]。這也是酒精性骨質(zhì)疏松癥中成骨細(xì)胞減少,而脂肪細(xì)胞相對(duì)增多的原因之一。酒精激發(fā)氧化應(yīng)激的刺激潛能,通過(guò)抑制Wnt / DKK - 1信號(hào)通路來(lái)降低成骨細(xì)胞活性[9]。酒精通過(guò)抑制成骨細(xì)胞中多巴胺(DBA)合成,導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)多巴胺合成障礙,從而抑制成骨細(xì)胞的生長(zhǎng)和增殖[19]。

        酒精對(duì)成骨細(xì)胞的毒性作用導(dǎo)致成骨細(xì)胞凋亡,通過(guò)調(diào)節(jié)相關(guān)凋亡基因,使Bcl - 2mRNA基因表達(dá)上調(diào)、Bax mRNA基因表達(dá)下調(diào),引起成骨細(xì)胞凋亡[9]。由于成骨細(xì)胞過(guò)度凋亡,造成成骨細(xì)胞數(shù)量減少,骨組織修復(fù)機(jī)制受到損害,骨折愈合延緩[20]。

        成骨細(xì)胞功能受到生長(zhǎng)因子調(diào)控,如胰島素樣生長(zhǎng)因子 - I(IGF - I)通過(guò)多種途徑激活胰島素樣生長(zhǎng)因子-Ⅰ受體(IGF -ⅠR),促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖和分化,參與骨形成。飲酒使IGF - I表達(dá)水平下調(diào),從而影響成骨細(xì)胞功能[21]。

        2.2酒精對(duì)破骨細(xì)胞的影響 酒精可能增加破骨細(xì)胞活性,促進(jìn)破骨細(xì)胞功能[7]。研究顯示一氧化氮(NO)對(duì)破骨細(xì)胞具有保護(hù)機(jī)制,通過(guò)增加破骨細(xì)胞數(shù)量和破骨細(xì)胞活性,維持骨吸收[2,22]。不同濃度NO對(duì)骨代謝影響不同,基礎(chǔ)濃度NO促進(jìn)破骨細(xì)胞前體向破骨細(xì)胞轉(zhuǎn)化促進(jìn)骨吸收,而低濃度NO通過(guò)增強(qiáng)白介素 - 1(IL - 1)誘導(dǎo)骨吸收,高濃度NO抑制破骨細(xì)胞的功能。NO主要作用于破骨細(xì)胞,但對(duì)成骨細(xì)胞也有一定影響。少量NO能夠促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖,而高濃度NO對(duì)成骨細(xì)胞的毒性作用則抑制成骨細(xì)胞分化、增殖。相關(guān)研究顯示,一氧化氮合酶(NOS)抑制劑可以誘導(dǎo)骨質(zhì)疏松癥。酒精能夠抑制NOS活性,減少NO生成,低濃度NO促進(jìn)骨吸收、影響成骨細(xì)胞增殖,骨吸收大于骨形成從而導(dǎo)致骨質(zhì)疏松[22-23]。血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)可以促進(jìn)破骨細(xì)胞增殖、分化,從而影響骨代謝。血管緊張素II與骨微環(huán)境炎癥和血管生成相關(guān),從而破壞骨微結(jié)構(gòu),影響骨密度[24]。酗酒損害心肌,刺激心肌分泌AngⅡ,導(dǎo)致AngⅡ濃度升高,進(jìn)一步破壞骨組織微結(jié)構(gòu),影響骨代謝造成骨質(zhì)疏松[23]。

        細(xì)胞因子促進(jìn)破骨細(xì)胞形成從而使骨吸收增加,是酒精性骨質(zhì)疏松癥發(fā)生機(jī)制之一[9]。轉(zhuǎn)錄因子Nrf2是破骨細(xì)胞分化過(guò)程中的重要因子,其主要功能是上調(diào)抗氧化酶表達(dá),降低細(xì)胞內(nèi)氧自由基(ROS)水平,抑制破骨細(xì)胞分化[25]。長(zhǎng)期大量飲酒使Nrf2減少或者缺失,導(dǎo)致破骨細(xì)胞分化增強(qiáng),促進(jìn)骨吸收[26]。白介素37(IL - 37)主要通過(guò)降低白介素 - 1β(IL - 1β)、白介素6(IL - 6)以及腫瘤壞死因子-α(TNF -α),抑制破骨細(xì)胞分化。還可以通過(guò)抑制NF-κB通路的激活抑制破骨細(xì)胞分化[27]。飲酒能夠通過(guò)IL - 6介導(dǎo)核因子κB上調(diào)受體活化因子配體(RNAKL)mRNA水平,促進(jìn)破骨細(xì)胞形成,影響骨代謝[28]。

        2.3酒精對(duì)骨代謝指標(biāo)的影響 酗酒早期可導(dǎo)致骨鈣素(BGP)、堿性磷酸酶(ALP)、血清磷(P)和血清鈣(Ca)等生化指標(biāo)發(fā)生變化,對(duì)骨代謝造成不良影響[29]。鈣、磷是骨代謝中的重要因素,是成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞發(fā)揮作用的關(guān)鍵[30]。血清鈣、磷代謝出現(xiàn)異常時(shí),常表現(xiàn)為礦物質(zhì)的代謝異常,造成骨礦含量減少,促進(jìn)骨質(zhì)疏松癥發(fā)生[31]。酒精使磷減少或者缺失,導(dǎo)致低磷血癥。其機(jī)制主要是:(1)乙醇使維生素D生成減少,同時(shí)刺激繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn),導(dǎo)致磷丟失過(guò)多;(2)酗酒可能發(fā)生嘔吐,腹瀉,引起營(yíng)養(yǎng)不良,導(dǎo)致磷吸收減少。酒精可引起腎臟排泄鈣增加,而小腸吸收鈣減少,導(dǎo)致鈣大量丟失,引發(fā)低鈣血癥。酒精可減少甲狀旁腺激素(PTH)分泌,維生素D3不足導(dǎo)致低鈣血癥[32]。酒精攝入可直接引發(fā)血清鈣、磷異常,影響骨代謝造成骨質(zhì)疏松。

        BGP是一種特殊骨蛋白,主要由成骨細(xì)胞和成纖維細(xì)胞合成,其作用是分泌非膠原蛋白。BGP在骨形成、骨礦化中必不可少,可顯示成骨細(xì)胞活性[33-34]。酒精引起B(yǎng)GP減少機(jī)制主要有以下兩點(diǎn):(1)酒精導(dǎo)致維生素D和鈣吸收發(fā)生障礙,同時(shí)血清1, 25二羥維生素D3生成減少,最終導(dǎo)致BGP分泌減少;(2)酒精使維生素K減少或者缺失,而B(niǎo)GP合成受維生素K影響,從而導(dǎo)致BGP生成減少[35]。

        ALP由成骨細(xì)胞產(chǎn)生,能夠反映成骨細(xì)胞活性及其功能。ALP與鈣、磷代謝密不可分。ALP促進(jìn)無(wú)機(jī)磷酸鹽水解,促進(jìn)骨鹽生成,有利于骨形成[36-37]。ALP活性和分子構(gòu)象受溫度、酸堿度和有機(jī)溶劑等影響,酒精引起ALP分子的肽鏈結(jié)構(gòu)從緊密狀態(tài)變成松散狀態(tài),從有序變成無(wú)序,對(duì)ALP分子構(gòu)象產(chǎn)生極大影響。隨著酒精濃度增加,酶的活性逐步下降甚至完全喪失。因此酒精通過(guò)促使ALP失活,破壞骨形成[38]。

        2.4酒精對(duì)激素的影響 酒精性骨質(zhì)疏松癥患者的各類激素都有一定變化,比如甲狀旁腺激素(PTH)、性激素以及降鈣素(CT)等。

        PTH主要由甲狀旁腺分泌產(chǎn)生,能夠調(diào)節(jié)血清鈣、磷的代謝。PTH與骨密度有關(guān),對(duì)骨代謝產(chǎn)生極大作用[39-40]。PTH不僅能夠促進(jìn)其它細(xì)胞轉(zhuǎn)化成破骨細(xì)胞,而且能夠抑制破骨細(xì)胞轉(zhuǎn)化為成骨細(xì)胞,促進(jìn)骨吸收[40]。飲酒使鎂缺失引起低鎂血癥,導(dǎo)致甲狀旁腺功能減退,酒精可抑制甲狀旁腺激素的分泌。因此PTH分泌減少,導(dǎo)致維生素D和鈣的代謝障礙,破壞骨形成[8]。

        CT是人體自身分泌的激素,由甲狀腺C細(xì)胞分泌。其能夠抑制骨骼中破骨細(xì)胞的溶骨作用,抑制骨鈣再吸收從而防止骨骼破壞,保證骨骼發(fā)育和維持骨礦物質(zhì)含量。CT在鈣代謝方面也發(fā)揮重要作用,是一種鈣調(diào)節(jié)激素[41-42]。CT通過(guò)骨骼、腎臟等方面調(diào)節(jié)血鈣濃度,因此CT的合成和分泌受血鈣濃度影響。長(zhǎng)期大量飲酒使鈣的攝取和吸收發(fā)生障礙,導(dǎo)致血鈣濃度發(fā)生改變,所以酒精可以升高CT水平,影響骨礦物質(zhì)含量[43]。

        1, 25羥維生素D(1,25 -(OH)2D3)由維生素D(Vit D)轉(zhuǎn)化而來(lái),在骨代謝中發(fā)揮重要作用,通過(guò)激活維生素D受體(VDR)抑制破骨細(xì)胞增殖、分化[44]。酒精通過(guò)對(duì)腎臟1α羥化酶的抑制作用使腸道Vit D吸收減少。酒精通過(guò)激活細(xì)胞色素P450系統(tǒng),降低Vit D結(jié)合蛋白,最終導(dǎo)致(1, 25 - (OH)2D3)生成減少[8,45]。(1, 25 - (OH)2D3)降低或缺失時(shí),骨吸收相關(guān)因子表達(dá)上調(diào),從而促進(jìn)破骨細(xì)胞分化和成熟[46]。

        皮質(zhì)類固醇引起骨質(zhì)疏松癥主要是抑制骨形成的直接作用和促進(jìn)骨吸收的間接作用,從而誘導(dǎo)骨壞死。酒精能夠促進(jìn)腎上腺皮質(zhì)分泌類固醇激素[2,47]。酗酒可增加促腎上腺釋放激素(CRH)系統(tǒng)活性,升高CRH水平,從而刺激腎上腺分泌類固醇激素[48-49]。

        睪酮對(duì)鈣吸收具有促進(jìn)作用,同時(shí)能夠降低PTH分泌,提高成骨細(xì)胞活性促進(jìn)骨的形成、生長(zhǎng)和增殖[50]。骨骼的骨量以及微結(jié)構(gòu)的維持需要雄激素和雌激素,如果雄激素和雌激素減少或者缺乏會(huì)破壞骨形成,促進(jìn)骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生[51]。酒精抑制性腺功能主要通過(guò)以下兩點(diǎn)機(jī)制:(1)直接抑制性腺功能;(2)飲酒使鋅缺失,間接導(dǎo)致性腺功能降低。性腺功能減退導(dǎo)致睪酮、雄激素和雌激素減少,從而影響骨代謝[7]。酒精能夠促進(jìn)催乳素增加分泌,持續(xù)高水平的催乳素會(huì)降低下丘腦-垂體-睪丸軸的功能,下丘腦促性腺激素釋放激素減少,導(dǎo)致睪酮減少[52-53]。

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        酒精性骨質(zhì)疏松癥發(fā)病率逐年上升,其病理變化和發(fā)病機(jī)制的研究也更加深入。研究結(jié)果顯示,酒精性骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生與骨細(xì)胞代謝及成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞的功能改變,性激素、甲狀旁腺激素、降鈣素等激素的變化密切相關(guān)。深入研究和探索酒精性骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病機(jī)制能夠?yàn)榕R床治療與防治提供相應(yīng)的依據(jù)和指導(dǎo)。

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