郭美玲，訾慧芬

( 1.包頭醫(yī)學(xué)院包頭市中心醫(yī)院2018級兒科學(xué)研究生，內(nèi)蒙古 包頭 014040；2.包頭市中心醫(yī)院兒科)

熱性驚厥既往又被稱為高熱驚厥，主要發(fā)生于6個月～6歲的兒童，其患病率歐美國家為2 %～5 %，中國為0.5 %～1.5 %，日本為6 %～9 %，印度為5 %～10 %[1]。熱性驚厥的確切發(fā)病原因尚不清楚，其持續(xù)狀態(tài)一般認(rèn)為是復(fù)雜性熱性驚厥的一種特殊表現(xiàn)形式，有研究表明可能與環(huán)境和遺傳因素有關(guān)[2]。有熱性驚厥病史的兒童較一般人群發(fā)展為癲癇的風(fēng)險(xiǎn)有所增加[3]。隨著醫(yī)學(xué)研究的不斷深入，越來越多的學(xué)者開始關(guān)注熱性驚厥并對其病因、臨床表現(xiàn)、診斷及治療等方面進(jìn)行了研究，對熱性驚厥有了更多的認(rèn)識，現(xiàn)對兒童熱性驚厥最新的研究進(jìn)展作一綜述。

1 定義

1980年，在美國國家衛(wèi)生研究所的一次共識發(fā)展會議首次將熱性驚厥定義為“在嬰兒期或兒童期發(fā)生，通常指發(fā)生于3個月～5歲兒童發(fā)生的驚厥，同時伴有發(fā)熱，但沒有顱內(nèi)感染的證據(jù)或明確的原因，既往也沒有無熱驚厥病史或癲癇病史”[4]。我國目前使用最新熱性驚厥治療的專家共識[5]與美國兒科學(xué)會[6]一致，將熱性驚厥定義為6月齡～5歲的兒童在一次熱程中(肛溫≥38.5 ℃，腋溫≥38 ℃)出現(xiàn)的驚厥發(fā)作，沒有中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染證據(jù)及導(dǎo)致驚厥的其他原因，既往也沒有無熱驚厥病史?？梢?，熱性驚厥一直以來均為排除性臨床診斷，最新的診斷指南也僅在年齡限制及發(fā)熱體溫上進(jìn)行了明確的界定?？傊壳按蠖鄶?shù)對熱性驚厥的定義相近，說明年齡、發(fā)熱、驚厥是熱性驚厥定義中3個基本的要素。

2 病因及機(jī)制

2.1年齡 熱性驚厥是未成熟的大腦對發(fā)熱的一種年齡依賴性反應(yīng)，大多數(shù)熱性驚厥好發(fā)于6～60個月的兒童，發(fā)病的高峰年齡為1～2歲，6歲后大部分患兒終止發(fā)作[7]。熱性驚厥患兒很少在腦發(fā)育極不成熟的新生兒期或腦發(fā)育接近完善的年齡發(fā)作，這種年齡相關(guān)性可能是由于當(dāng)兒童神經(jīng)系統(tǒng)未發(fā)育完全時，有一些刺激大腦就會興奮，導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞出現(xiàn)不正常放電，易引起驚厥[8]。

2.2炎癥反應(yīng) 很多炎癥因子如白細(xì)胞介素(interleukin，IL)-1、IL-6、IL-10等均與熱性驚厥的發(fā)病有著密切關(guān)聯(lián)[9-10]。其中IL-1家族可以分為IL-1α、IL-1β和IL-1Ra3種類型，而IL-1β主要是由中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的星形細(xì)胞和膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生的。有研究證明，給予未成熟小鼠大劑量IL-1β后可以出現(xiàn)驚厥，提示了IL-1β的促驚厥作用[11]。IL-6是一種重要的促炎細(xì)胞因子，參與全身炎癥過程與多種神經(jīng)炎性疾病，引起熱性驚厥等疾病。方麗等[12]的研究結(jié)果顯示，在熱性驚厥患兒中IL-6明顯升高，過量的IL-6可以作為一種保護(hù)性因子，具有抗凋亡及促進(jìn)神經(jīng)元的修復(fù)的作用，同時，過量的IL-6也可以直接損傷神經(jīng)細(xì)胞，增加驚厥易感性，所以IL-6具有雙重作用。IL-10作為一種重要的抗炎細(xì)胞因子，能夠抑制IL-1、IL-6、腫瘤壞死因子-α等促炎細(xì)胞因子的釋放，使機(jī)體處于一定的平衡狀態(tài)。

中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比率的大小可以衡量中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞變化，也可以反映機(jī)體內(nèi)炎癥與免疫調(diào)節(jié)之間的平衡。Gontko-Romanowska等[13]的研究表明，熱性驚厥患兒與單純發(fā)熱的患兒相比中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比率有明顯升高。其機(jī)制可能與依賴中性粒細(xì)胞的炎癥反應(yīng)增加而依賴淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的抗炎反應(yīng)降低有關(guān)[14]。一方面，中性粒細(xì)胞具有趨化、吞噬等作用，可以直接作用機(jī)體感染部位，吞噬機(jī)體有害物質(zhì)，也可以先遷移到損傷區(qū)域，通過誘導(dǎo)多種相關(guān)的炎性細(xì)胞因子的分泌來進(jìn)一步加強(qiáng)免疫反應(yīng)；另一方面，低水平的淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)說明身體對感染的抵抗力大大降低。Liu等[15]的研究結(jié)果表明，血小板平均體積/血小板計(jì)數(shù)比值的升高可能是熱性驚厥風(fēng)險(xiǎn)的一個可靠的預(yù)測標(biāo)記物。其機(jī)制可能是由于血小板與中性粒細(xì)胞的相互作用可以刺激中性粒細(xì)胞的黏附分子和細(xì)胞因子的表達(dá)。

2.3遺傳 Paul等[16]的研究顯示有25 %～40 %的熱性驚厥患兒有陽性家族史，且有熱性驚厥家族史的患兒熱性驚厥復(fù)發(fā)率為39.05 %。已報(bào)道有多個基因位點(diǎn)與熱性驚厥有關(guān)，細(xì)胞因子基因、離子通道及受體相關(guān)基因。然而，目前還沒有發(fā)現(xiàn)特定的遺傳基因。遺傳模式復(fù)雜，包括多基因遺傳、常染色體顯性遺傳伴不完全外顯。這一領(lǐng)域的研究很復(fù)雜，因?yàn)闊嵝泽@厥很可能是多因素起源的。

此外，1997年首次描述了家族性遺傳性癲癇綜合征[17]，其通常具有多種表型，包括熱性驚厥、熱性驚厥附加癥(FS+)、FS+伴失神發(fā)作、FS+伴肌陣攣發(fā)作、FS+伴失張力發(fā)作、FS+伴Doose綜合征、FS+伴Dravet綜合征等[5]。家族性遺傳性癲癇綜合征以常染色體顯性模式遺傳[18]。據(jù)報(bào)道，家族性遺傳性癲癇綜合征是由構(gòu)成神經(jīng)元電壓門控鈉通道的亞單位基因(SCN1A、SCN2A、SCN1B)突變引起的。這些基因突變可能表現(xiàn)為熱性驚厥，甚至熱性驚厥與不同嚴(yán)重程度的發(fā)作類型的癲癇共存(無熱性自發(fā)性癲癇)。即使在家庭成員中突變基因相同，但其臨床表現(xiàn)可能不同，可見其基因型特征復(fù)雜且知之甚少。

2.4離子紊亂及微量元素缺乏 方麗等[12]的研究表明，與單純發(fā)熱的患兒相比，熱性驚厥患兒的血清Na+及Ca2+顯著降低，其原因可能是當(dāng)機(jī)體感染發(fā)熱時，大腦代謝增加，氧耗增多，細(xì)胞膜上鈣泵功能受到抑制，使Ca2+內(nèi)流增多，血清中Ca2+濃度降低，導(dǎo)致患兒末梢神經(jīng)肌肉驚厥閾值降低，易引起驚厥。當(dāng)機(jī)體發(fā)熱時，可能會引起微循環(huán)的障礙，造成患兒的大腦發(fā)生缺血和缺氧，使下丘腦垂體分泌抗利尿激素，腎臟大量回收水分引起稀釋性低鈉血癥，而血清鈉降低會造成腦組織水鹽紊亂，使細(xì)胞外液滲透壓降低而引起水向細(xì)胞內(nèi)彌散，造成腦組織水腫，使驚厥閾值降低，易發(fā)生驚厥；而當(dāng)機(jī)體發(fā)生驚厥后又可以加重組織缺氧，使能量消耗增加，鈉泵功能受到影響，使機(jī)體出現(xiàn)Na+水平下降，故低濃度的Na+既是熱性驚厥的原因也是結(jié)果。因此，對熱性驚厥患兒可以常規(guī)測定Na+及Ca2+濃度來及時發(fā)現(xiàn)并糾正電解質(zhì)紊亂預(yù)防驚厥再次發(fā)生。

研究表明下丘腦垂體分泌抗利尿激素以及腦利鈉肽前體水平的升高可以使患兒更易發(fā)生熱性驚厥[19]。有研究證明熱性驚厥患兒血清神經(jīng)元烯醇化酶較高，提示熱性驚厥發(fā)生后有一定程度的腦損傷[20]。有研究表明，兒童在接種某些疫苗(如白喉-破傷風(fēng)-百日咳、麻腮風(fēng))后會增加熱性驚厥的風(fēng)險(xiǎn)，其機(jī)制不是因?yàn)橐呙鐣苯訉Υ竽X造成損傷，而是由于其引起了發(fā)熱，從而導(dǎo)致驚厥[21]。

3 熱性驚厥的臨床表現(xiàn)

熱性驚厥通常發(fā)生在原發(fā)疾病初期體溫驟然升高的24 h內(nèi)。熱性驚厥的癥狀和體征通常表現(xiàn)為意識不清、呼之不應(yīng)，同時伴有全身性或局限性肌肉抽搐，可伴口周流涎、顏面發(fā)紺、雙眼上翻、凝視或斜視，伴或不伴大小便失禁，熱性驚厥發(fā)作后，兒童可能會煩躁、激惹或嗜睡，但大約30 min后就會完全恢復(fù)，不會遺留神經(jīng)系統(tǒng)異常體征[16]。

熱性驚厥主要有兩種類型：單純性熱性驚厥和復(fù)雜性熱性驚厥，其中單純性熱性驚厥占所有熱性驚厥的70 %，通常不會造成長期的神經(jīng)系統(tǒng)損傷[6]。單純性熱性驚厥和復(fù)雜性熱性驚厥的特征見表1，而復(fù)雜性熱性驚厥除表格外還有以下特征：兒童在驚厥發(fā)作后1 h內(nèi)沒有完全恢復(fù)意識；驚厥發(fā)作后有一段短時間的癱瘓，定義為Todd氏麻痹；以及出現(xiàn)熱性驚厥持續(xù)狀態(tài)。熱性驚厥持續(xù)狀態(tài)是熱性驚厥發(fā)作時間超過30 min或反復(fù)發(fā)作、發(fā)作間期意識未恢復(fù)達(dá)30 min及以上，通常需要使用抗驚厥藥物來終止[22]。

表1 單純性熱性驚厥和復(fù)雜性熱性驚厥的臨床特點(diǎn)

4 熱性驚厥的診斷

在診斷熱性驚厥時，最重要的是收集詳細(xì)和準(zhǔn)確的病史，并進(jìn)行完整的臨床評估，尤其是神經(jīng)系統(tǒng)的檢查，以排除中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染、中毒性腦病、水電解質(zhì)紊亂、顱內(nèi)出血等病變引起的繼發(fā)性驚厥[16]。具體診斷標(biāo)準(zhǔn)為：(1)體溫 > 38 ℃；(2)年齡6個月～5歲；(3)無中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染；(4)無導(dǎo)致驚厥的代謝異常；(5)既往沒有無熱驚厥史。

5 熱性驚厥的治療及預(yù)防

5.1熱性驚厥的臨床治療 大多數(shù)熱性驚厥持續(xù)時間有限，均為1～3 min，通常不需要藥物干預(yù)，但為防止再次驚厥和明確病因應(yīng)盡快就醫(yī)治療。在熱性驚厥持續(xù)發(fā)作時間超過5 min的情況下，歐美、加拿大及日本應(yīng)用直腸地西泮較廣泛，我國目前尚無地西泮栓劑，故首選靜脈緩慢注射地西泮0.3～0.5 mg/kg(最大劑量每次不超過10 mg)，當(dāng)沒有建立靜脈通道時也可以選擇肌肉注射咪達(dá)唑侖0.3 mg/kg(最大劑量每次不超過10 mg)或直腸灌注100 g/L水合氯醛0.5 mL/kg[5]。

在熱性驚厥治療中對高熱的患兒積極采取退熱措施也是很重要的。但已有研究證實(shí)退熱劑不能有效預(yù)防熱性驚厥的復(fù)發(fā)，但可減輕不適，同時也不建議交替使用對乙酰氨基酚和布洛芬，因?yàn)榭蓪?dǎo)致毒性增加?？梢怨膭顑和嬎畞泶_保足夠的水分，結(jié)合溫水擦拭等物理降溫，同時可以交替使用對乙酰氨基酚和布洛芬來緩解發(fā)熱引起的不適[16]。除此之外，還應(yīng)該包括病因及支持療法，如抗感染、減輕腦水腫、營養(yǎng)神經(jīng)等。

5.2熱性驚厥的預(yù)防治療 通常醫(yī)師不推薦使用抗驚厥藥物，因?yàn)橐呀?jīng)證明它們并不能降低癲癇的風(fēng)險(xiǎn)，而且其潛在不良反應(yīng)超過了它們的潛在益處[23-24]。但是部分患兒可能會再次發(fā)生熱性驚厥而對大腦造成不可逆性的損傷，故需要對部分患兒進(jìn)行預(yù)防治療。目前主要的預(yù)防治療有兩種：(1)對于1年內(nèi)發(fā)生熱性驚厥超過4次或6個月內(nèi)超過3次和發(fā)生了熱性驚厥持續(xù)狀態(tài)患兒需要進(jìn)行短期的預(yù)防治療[5]。在發(fā)熱開始時給予口服地西泮0.3 mg/kg，每8h治療1次，不超過3次即可有效的防止驚厥的發(fā)生。最新研究表明左乙拉西坦間歇性用藥(在發(fā)熱時給予口服左乙拉西坦15 mg/kg，每日2次，連續(xù)7 d，此后逐漸減量給藥7 d，共治療14 d)也可以預(yù)防熱性驚厥復(fù)發(fā)[25-26]；(2)對于復(fù)雜性熱性驚厥或每年發(fā)生熱性驚厥有5次以上的和用短期預(yù)防治療無效者需要進(jìn)行長期預(yù)防治療，給予口服丙戊酸鈉20～30 mg/(kg·d)，一般可持續(xù)到3～4歲[27]?？紤]到目前預(yù)防性使用抗驚厥藥物的證據(jù)水平，建議對每個患者采取個體化的風(fēng)險(xiǎn)-收益方法，適當(dāng)采取干預(yù)措施，降低轉(zhuǎn)化為癲癇的發(fā)生率。

6 總結(jié)

熱性驚厥是兒科患者中最常見的驚厥發(fā)作類型，好發(fā)年齡為6月齡～5歲。大多數(shù)兒童的預(yù)后都很好，很少會出現(xiàn)長期的健康問題。熱性驚厥發(fā)病因素包括年齡、發(fā)熱及感染、炎癥反應(yīng)、遺傳、離子紊亂及微量元素缺乏等。熱性驚厥的診斷是臨床上的，排除顱內(nèi)感染是很重要的，特別是在復(fù)雜性熱性驚厥之后。熱性驚厥的治療主要是控制驚厥，降溫等對癥治療，只有一小部分兒童需要進(jìn)行預(yù)防治療，具體臨床診治方案需要臨床醫(yī)生根據(jù)患兒實(shí)際情況作出合理的判斷。