李明飛 周達新

在歐洲和北美,主動脈瓣狹窄是最常見的原發(fā)性瓣膜病變，需要手術(shù)或經(jīng)導管介入治療[1]。由于人口老齡化，其發(fā)病率正在迅速上升[2-3]。隨著科技發(fā)展和醫(yī)學進步，重度主動脈瓣狹窄患者的治療方法也快速進展。自《2017年歐洲心臟病學會（European Society of Cardiology，ESC）/歐洲心胸外科協(xié)會（European Association for Cardio-Thoracic Surgery，EACTS）心臟瓣膜病指南》（下稱《2017指南》）發(fā)布以來，大量新的臨床證據(jù)涌現(xiàn)，在經(jīng)導管主動脈瓣置換術(shù)（transcatheter aortic valve replacement，TAVR）方面主要有：（1）干預時機的風險分層。這主要適用于：①基于近期縱向研究的無癥狀患者進展評估；②應避免無效的高?；颊吒深A；③概述了患者自身虛弱狀態(tài)的作用。（2）干預模式的選擇。最新證據(jù)強化了心臟病團隊的關鍵作用，應結(jié)合臨床、主動脈根部解剖、手術(shù)風險評分以及患者的自身意愿進行選擇。（3）經(jīng)導管技術(shù)。①關于TAVR，比較低?；颊逿AVR與外科手術(shù)的隨機對照研究發(fā)現(xiàn)，TAVR患者2年隨訪結(jié)果不劣于外科手術(shù)治療，為TAVR在低危人群的治療提供了新證據(jù)，這對選擇患者適合何種手術(shù)方式提出了新需求。②大量關于外科生物瓣衰敗的經(jīng)導管瓣中瓣治療研究結(jié)果并不理想，未能支持新指南升級其推薦等級。這些新證據(jù)推進了《2021年ESC/EACTS心臟瓣膜病管理指南》（下稱《2021指南》）的更新。本文旨在解讀《2021指南》的更新，并回顧TAVR治療與研究進展。

1 風險評估

目前臨床使用的胸外科醫(yī)師協(xié)會（Society of Thoracic Surgeons，STS）預測死亡風險（predicted risk of mortality，PROM）評分和歐洲心臟手術(shù)風險評估系統(tǒng)（EuroSCOREⅡ）評分能夠準確地區(qū)分高風險和低風險的手術(shù)患者，并且兩種評分在大多數(shù)中低?；颊呖蓽蚀_地預測瓣膜手術(shù)的成功率[4-5]，而在高風險患者中不夠準確。值得注意的是，兩種評分對于接受經(jīng)導管介入治療患者的實際應用有很大限制，因為兩種評分不包括主要的風險因素，如患者自身的虛弱性，以及影響手術(shù)過程的解剖因素[瓷化主動脈、胸部放療病史、二尖瓣環(huán)鈣化（mitral calcification，MAC）]。盡管存在諸多限制，《2021指南》依然增加了PARTNER風險評分和FRANCE 2風險評分系統(tǒng)[6]，目前已被用于評估接受TAVR手術(shù)患者的風險，因為其準確性和區(qū)分度較PROM評分或EuroSCOREⅡ評分更高。

2 TAVR診斷檢查

目前國際上推薦的經(jīng)胸超聲心動圖（transthoracic echocardiography，TEE）評估主動脈瓣狹窄患者的方式包括：平均壓差（最有意義的參數(shù)）、峰值跨瓣流速和瓣口面積[7]?！?021指南》新增了靜息多普勒速度指數(shù)（Doppler velocity index，DVI，也稱為無量綱指數(shù)）及左心室流出道（left ventricular outflow tract，LVOT）時速積分與主動脈瓣射流的比值，無需計算LVOT面積，在其他參數(shù)不確定的情況下可能有助于評估（當比值＜0.25時提示重度主動脈瓣狹窄高度可能）[8]。新增心臟縱向應變能力評估可以提供關于左心室功能的額外信息，如＜15%可用于分辨出重度主動脈瓣狹窄的無癥狀患者，此類臨床惡化和早期死亡風險大大增加[9-10]?！?021指南》也強調(diào)了腦鈉肽的重要性，腦鈉肽水平可預測無癥狀生存期及正?；虻土髁恐鲃用}瓣狹窄患者的結(jié)局[11]，也可用于判斷存在多種病因患者的癥狀來源。同時《2021指南》推薦運動試驗用于無癥狀重度主動脈瓣狹窄患者的危險分層[12]。

與《2017指南》比較，《2021指南》也強調(diào)了冠狀動脈（下稱冠脈）CT（coronary computed tomography，CCT）的重要性，CCT可提供主動脈根部和升主動脈的解剖信息，以及瓣膜和血管的鈣化程度和分布，并可評估血管入路[13]。瓣膜鈣化的定量分析可用于預測疾病進展和臨床事件[14]，其結(jié)合瓣口面積的評估結(jié)果，可能對低壓差患者主動脈瓣狹窄程度的評估有用[14-16]。《2021指南》也強調(diào)了TAVR和外科主動脈瓣置換術(shù)（surgical aortic valve replacement，SAVR）術(shù)前冠脈造影的重要性，因為冠脈造影可決定患者是否需要行同期血運重建?！?021指南》不推薦行左心導管檢查，除非患者癥狀和其他信息提示重度主動脈瓣狹窄，且非侵入性檢查不能確定。

3 主動脈瓣狹窄干預時機的選擇

作為目前診斷主動脈瓣狹窄的重要手段，TEE能確認診斷、評估主動脈瓣狹窄嚴重程度、瓣膜鈣化情況、左心室功能、室壁厚度、檢測其他瓣膜或主動脈病變以及提供關鍵的預后信息[17-19]。與《2017指南》相同，對于癥狀性主動脈瓣狹窄患者強烈建議對所有患者進行早期干預。癥狀性主動脈瓣狹窄：壓力階差高的主動脈瓣重度狹窄[平均壓力階差≥40 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），峰值流速≥4.0 m/s，主動脈瓣面積指數(shù)≤1.0 cm2或主動脈瓣面積指數(shù)≤0.6 cm2/m2]的有癥狀患者應考慮進行干預（推薦級別Ⅰ類）。《2021指南》新增了瓣膜面積的指標。然而，對于低壓差的主動脈瓣狹窄患者的管理更具挑戰(zhàn)。與《2017指南》相同，《2021指南》關于低流量、低壓差主動脈瓣狹窄且射血分數(shù)保留患者，SAVR和TAVR術(shù)后臨床結(jié)果的數(shù)據(jù)均存在爭議[19-20]?！?021指南》建議僅應對有癥狀的重度瓣膜狹窄患者考慮進行干預，而對于正常流量、低壓差主動脈瓣狹窄且射血分數(shù)保留患者的處理與中度主動脈瓣狹窄患者相似，即建議定期進行臨床和超聲心動圖監(jiān)測[21]。

無癥狀的重度主動脈瓣狹窄的管理尚有爭議，是否干預需要仔細評估個體患者的獲益和風險后決定。在無不良預后特征的情況下，通常建議觀察等待，并在癥狀出現(xiàn)時及時干預[22]?！?021指南》建議對重度主動脈瓣狹窄合并左心室功能受損且無其他原因可解釋的無癥狀患者以及在正常活動中無癥狀但在運動試驗中出現(xiàn)癥狀的對象進行干預[23-24]。與《2017指南》比較，《2021指南》新增了以下內(nèi)容：即對于無其他原因的嚴重主動脈瓣狹窄和左心室收縮功能不全[左心室射血分數(shù)（left ventricular ejction fraction，LVEF）＜55%]的無癥狀患者，應考慮進行干預（Ⅱa）。同時《2021指南》推薦對于LVEF＞55%、運動試驗結(jié)果正常的無癥狀患者，在干預風險低且滿足以下條件之一時，應考慮進行干預（Ⅱa）：（1）極重度主動脈瓣狹窄[平均壓力階差≥60 mmHg或最大峰值流速（Vmax）≥5 m/s]；（2）嚴重的瓣膜鈣化（推薦行CCT評估）且Vmax進展≥0.3 m·s-1·年-1；（3）經(jīng)多次檢測確認腦鈉肽（brain natriuretic peptide，BNP）水平顯著提高（大于經(jīng)性別、年齡校正的正常值3倍），且無其他的原因解釋。與《2017指南》比較，新指南對極重度主動脈瓣狹窄增加了平均壓力階差≥60 mmHg的指標，增加了CCT評估鈣化的推薦，去掉了無其他原因解釋的肺高壓這一條件。對于干預方式不再單獨指明外科手術(shù)，即可以考慮行TAVR術(shù)。

4 干預方式的選擇

在過去10年中，將SAVR和TAVR作為補充治療方案，使得接受手術(shù)或經(jīng)導管介入治療的主動脈瓣狹窄患者總數(shù)大幅增加[25]。基于多項隨機對照研究結(jié)果的公布，《2017指南》提出下列推薦：干預的選擇必須基于技術(shù)適用性的個體化評估以及每種方式的風險和收益的權(quán)衡。此外，必須考慮到實施干預的中心專業(yè)性及既往相關結(jié)果資料（Ⅰ）?！?021指南》更新為SAVR和TAVR之間的選擇必須基于心臟團隊對臨床、解剖和手術(shù)過程因素的仔細評估，權(quán)衡每種方法對個體患者的風險和收益。心臟團隊應與患者討論建議，然后患者才能作出合適的治療選擇（Ⅰ）?！?021指南》更加強調(diào)心臟團隊協(xié)作的重要性以及患者自身的意愿?！?017指南》提出：SAVR推薦用于手術(shù)風險較低的患者（STS或EuroSCOREⅡ＜4%或EuroSCOREⅠ＜10%，并且未包括在這些評分中的其他風險因素，例如虛弱、瓷化主動脈、胸部放療后遺癥）（Ⅰ）。《2021指南》更新為SAVR推薦用于手術(shù)風險低的年輕患者（＜75歲且STS-PROM/EuroSCOREⅡ＜4%）或可手術(shù)且不適合經(jīng)股動脈TAVR的患者（Ⅰ）。《2021指南》對SAVR的人群選擇更加細化，加入年齡因素以及股動脈入路情況?！?017指南》還提出：根據(jù)心臟團隊的評估，不適合SAVR的患者推薦使用TAVR（Ⅰ）?！?021指南》更新為TAVR推薦用于老年患者（≥75歲）、高?；颊撸⊿TS-PROM/Euro-SCOREⅡ＞8%）或不適合手術(shù)的患者（Ⅰ）。由此說明新版指南更加推薦高齡、高危患者選擇TAVR?！?017指南》提出下列推薦對于手術(shù)風險增加的患者（STS或EuroSCOREⅡ4%或回歸EuroSCOREⅠ10%，或這些評分中未包括的其他風險因素，如虛弱、瓷化主動脈、胸部放療后遺癥）的患者，SAVR和TAVR之間的決定應由心臟團隊根據(jù)患者的個體特征進行制定，其中TAVR適用于適合經(jīng)股動脈入路的老年患者（Ⅰ）。《2021指南》在《2017指南》的基礎上更新為根據(jù)個體臨床、解剖和手術(shù)特征，建議對剩余患者進行SAVR或TAVR（Ⅰ）。新版指南新增對于不能進行SAVR且不適合經(jīng)股TAVR的患者，可以考慮非經(jīng)股TAVR（Ⅱb）。

目前已有隨機對照研究，對不同外科手術(shù)風險的老年患者的兩種干預模式進行評估，現(xiàn)已證明TAVR在極高風險患者中優(yōu)于藥物治療[26]，并且在5年的隨訪中，不劣于行SAVR治療的高危和中危患者[27-30]。最近的PARTNER 3和Evolut低風險臨床試驗表明：在2年隨訪中，TAVR在低風險患者中不劣于SAVR[31-32]。

5 TAVR術(shù)后管理

TAVR術(shù)后抗栓治療方面，《2017指南》推薦如下：（1）TAVR術(shù)后雙聯(lián)抗血小板治療應持續(xù)3～6個月，之后若患者無其他原因需要口服抗凝藥，則需終身單聯(lián)抗血小板治療（Ⅱa）。（2）TAVR術(shù)后如有出血風險則考慮單聯(lián)抗血小板治療（Ⅱb）。（3）伴心房顫動的患者，TAVR術(shù)后3個月考慮以新型口服抗凝藥代替維生素K拮抗劑（vitamin K antagonist，VKA）（Ⅱa）?！?021指南》將第2條推薦更新為：對于無基線抗凝適應證的TAVR患者，建議終身抗血小板治療（Ⅰ），且新增如下推薦：（1）對于有其他抗凝適應證的TAVR患者，建議終身使用口服抗凝藥（Ⅰ）。（2）對于無基線抗凝適應證的TAVR患者，不推薦常規(guī)使用抗凝治療（Ⅲ）。瓣葉血栓形成是TAVR術(shù)后的常見問題，《2021指南》就瓣葉血栓問題也給予了推薦：對于瓣葉增厚和瓣葉運動減低導致壓力梯度升高的患者需要抗凝治療，抗凝治療維持至上述情況消失（Ⅱa）。目前TAVR術(shù)后的主流抗栓方案仍是抗血小板治療，考慮到瓣葉血栓和人工瓣膜耐久性問題以及部分患者合并其他抗凝治療指征，口服抗凝藥或新型口服抗凝藥治療也獲得推薦?？偟膩碚f，在最佳抗栓方案明確之前，對TAVR術(shù)后患者進行個體化的抗栓治療是必要的。

瓣周漏、瓣葉功能退化是目前TAVR術(shù)后常見的問題。TAVR術(shù)后嚴重的瓣周漏有致溶血的風險，嚴重影響患者的預后[33]。《2021指南》就瓣周漏問題給予如下推薦：行經(jīng)導管封堵瓣周漏或外科手術(shù)治療時需考慮患者的風險分層、瓣周漏的形態(tài)特征和當?shù)蒯t(yī)療技術(shù)水平（Ⅱa）。瓣葉退化功能不全是TAVR術(shù)后不可忽視的問題。瓣中瓣TAVR是外科生物瓣膜退化患者既定的治療選擇，但由于主動脈根部較小（或原始瓣膜尺寸過?。┑幕颊咂鸩髦踩氲目赡苄栽黾?，不兼容的手術(shù)瓣膜發(fā)生冠脈阻塞風險增加，且因血管通路困難等情況存在，其可能不是所有患者都合適或可行；在這些情況下也應該考慮再次行SAVR[34-35]。現(xiàn)已證明在經(jīng)導管心臟瓣膜退化的老年患者中再次TAVR的短期結(jié)果良好[36]，雖然理論上存在術(shù)后維持冠脈通路的風險[37]。

6 結(jié)語

自《2017指南》推出以來，新的臨床證據(jù)不斷涌現(xiàn)，在TAVR領域也有許多更新，《2021指南》就TAVR也給予了更新。總體來說，外科手術(shù)高危人群應接受TAVR，特別是股動脈入路可行的情況下，而低危，特別是年輕患者應該接受SAVR。對于無癥狀主動脈瓣狹窄患者的干預時機，《2021指南》也給予了推薦，既往這部分患者多以SAVR為主，此次指南并未對手術(shù)的方式給予推薦，這部分患者也可考慮行TAVR。TAVR的選擇不能僅僅基于患者風險評分或年齡，還應由心臟團隊結(jié)合臨床、主動脈根部解剖、患者的狀態(tài)及自身意愿進行選擇。