朱 剛，何伏虎

（1.菏澤市牡丹區(qū)疾病預(yù)防控制中心結(jié)核病防治所；2.菏澤市傳染病醫(yī)院結(jié)核科，山東菏澤 274000）

難治性結(jié)核性腦膜炎是較為嚴(yán)重的一種結(jié)核病，指的是結(jié)核分枝桿菌直接入侵或通過血液入侵至蛛網(wǎng)膜下隙，進(jìn)而導(dǎo)致脊髓、腦實(shí)質(zhì)、腦神經(jīng)、腦血管等發(fā)生病變，通常伴有頭痛、食欲不振、盜汗、低熱等癥狀，由于其病情較為復(fù)雜且嚴(yán)重，具有較高的病死率。臨床常采用四聯(lián)抗結(jié)核聯(lián)合其他抗菌藥物的方法進(jìn)行治療，莫西沙星是臨床應(yīng)用較為廣泛的一種抗菌藥物，可通過對(duì)細(xì)菌合成脫氧核糖核酸的過程產(chǎn)生抑制作用，發(fā)揮殺菌作用，但患者可能出現(xiàn)惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等不良反應(yīng)[1]。作為唑烷酮類抗生素的利奈唑胺，可通過抑制革蘭氏陽性菌的生長繁殖達(dá)到抗菌的效果，同時(shí)還可通過血腦屏障充分發(fā)揮藥物的抗菌作用，達(dá)到治療效果[2]?；诖?，本研究旨在探討難治性結(jié)核性腦膜炎患者應(yīng)用利奈唑胺、莫西沙星結(jié)合四聯(lián)抗結(jié)核藥物治療的臨床效果及對(duì)其腦脊液相關(guān)指標(biāo)的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年7月至2020年12月菏澤市傳染病醫(yī)院收治的92例難治性結(jié)核性腦膜炎患者作為研究對(duì)象，按隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組，各46例。對(duì)照組患者中男性23例，女性23例；年齡33～58歲，平均年齡（39.82±4.21）歲；格拉斯哥昏迷評(píng)分法（GCS）評(píng)分4～8分，平均GCS評(píng)分（6.51±0.96）分；病程4～13個(gè)月，平均病程（7.24±1.61）個(gè)月。觀察組患者中男性25例，女性21例；年齡34～56歲，平均年齡（39.78±4.15）歲；GCS評(píng)分4～8分，平均GCS評(píng)分（6.55±0.91）分；病程3～12個(gè)月，平均病程（7.12±1.54）個(gè)月。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)菏澤市傳染病醫(yī)院的醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者及家屬均自愿參與并簽署知情同意書。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《中國結(jié)核病病理學(xué)診斷專家共識(shí)》[3]中關(guān)于疾病的診斷標(biāo)準(zhǔn)者；②近3個(gè)月未服用過利奈唑胺進(jìn)行治療者；③不存在心、肝、腎功能障礙者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并系統(tǒng)性損傷者；②存在中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染或全身感染者；③對(duì)本研究使用藥物過敏者等。

1.2 治療方法 兩組患者均根據(jù)病情嚴(yán)重程度給予營養(yǎng)腦神經(jīng)、改善腦脊液循環(huán)和降低腦水腫等基礎(chǔ)對(duì)癥治療，同時(shí)接受四聯(lián)抗結(jié)核藥物口服治療：鹽酸乙胺丁醇片（甘肅莫高實(shí)業(yè)發(fā)展股份有限公司制藥廠，國藥準(zhǔn)字H62020336，規(guī)格：0.25 g/片）0.75 g/次，1次/d；吡嗪酰胺片（福安藥業(yè)集團(tuán)寧波天衡制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H33021921，規(guī)格：0.25 g/片）1.5 g/次，1次/d；利福平片（吉林省輝南長龍生化藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H22023236，規(guī) 格：0.15 g/片）0.45 g/次，1次/d；異煙肼片（國藥集團(tuán)武漢中聯(lián)四藥藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H42020294，規(guī)格：0.1 g/片）0.6 g/次，1次/d。對(duì)照組患者聯(lián)合鹽酸莫西沙星氯化鈉注射液（杭州民生藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20203717，規(guī)格：400 mg/劑）靜脈滴注治療，400 mg/次，1次/d。觀察組患者則聯(lián)合利奈唑胺葡萄糖注射液（江蘇吳中醫(yī)藥集團(tuán)有限公司蘇州制藥廠，國藥準(zhǔn)字H20203466規(guī)格：200 mg/劑）靜脈滴注治療，600 mg/次，1次/d。兩組患者的連續(xù)治療時(shí)間均為1個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo) ①臨床療效：治療后患者的腦脊液相關(guān)指標(biāo)恢復(fù)正常，臨床癥狀體征全部消失為顯效；臨床癥狀體征顯著好轉(zhuǎn)，腦脊液相關(guān)指標(biāo)明顯改善為有效；臨床癥狀體征及腦脊液相關(guān)指標(biāo)均無明顯變化為無效。（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%=臨床總有效率。②GCS評(píng)分[4]、發(fā)熱消失時(shí)間、意識(shí)障礙恢復(fù)時(shí)間：分別于治療前后，用GCS對(duì)兩組患者的昏迷程度進(jìn)行評(píng)分，總分3～15分，得分越高，提示昏迷程度越輕。對(duì)兩組患者的發(fā)熱消失時(shí)間和意識(shí)障礙恢復(fù)時(shí)間進(jìn)行記錄和比較。③腦脊液神經(jīng)生長因子、內(nèi)皮素、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NGF、ET、NSE）：分別于治療前后，使用腰椎穿刺的方式采集兩組患者的腦脊液約3 mL，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測NGF、ET、NSE水平。④丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）：分別于治療前后，采集兩組患者5 mL靜脈血，置于離心裝置以3 000 r/min離心15 min分離血清，采用全自動(dòng)生化分析儀檢測ALT、AST、GGT水平。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料用（±s）表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用[例（%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較 治療后，觀察組患者的總有效率為95.65%，高于對(duì)照組的82.61%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較[例（%）]

2.2 兩組患者GCS評(píng)分、發(fā)熱消失時(shí)間、意識(shí)障礙恢復(fù)時(shí)間比較 與治療前相比，治療后兩組患者的GCS評(píng)分均升高，且觀察組高于對(duì)照組；觀察組發(fā)熱消失時(shí)間、意識(shí)障礙恢復(fù)時(shí)間均短于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者GCS評(píng)分、發(fā)熱消失時(shí)間、意識(shí)障礙恢復(fù)時(shí)間比較（±s ）

表2 兩組患者GCS評(píng)分、發(fā)熱消失時(shí)間、意識(shí)障礙恢復(fù)時(shí)間比較（±s ）

注：與治療前比，*P＜0.05。GCS：格拉斯哥昏迷評(píng)分法。

組別 例數(shù)GCS評(píng)分（分） 發(fā)熱消失時(shí)間（d）意識(shí)障礙恢復(fù)時(shí)間（d）治療前 治療后觀察組466.55±0.9111.42±1.65*13.84±3.422.26±1.11對(duì)照組46 6.51±0.96 9.25±1.04*22.58±3.294.31±1.09 t值 0.205 7.546 12.491 8.937 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05

2.3 兩組患者腦脊液NGF、ET、NSE水平比較 與治療前比較，治療后兩組患者腦脊液NGF水平均升高，且觀察組高于對(duì)照組；兩組患者腦脊液ET、NSE水平均降低，且觀察組低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者腦脊液NGF、ET、NSE水平比較（±s ）

表3 兩組患者腦脊液NGF、ET、NSE水平比較（±s ）

注：與治療前比，*P＜0.05。NGF：腦脊液神經(jīng)生長因子；ET：內(nèi)皮素；NSE：神經(jīng)元特異性烯醇化酶。

組別 例數(shù) NGF（pg/mL） ET（pg/mL） NSE（mg/L）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 46 0.16±0.03 0.43±0.08* 0.42±0.11 0.23±0.06* 29.33±9.49 13.97±2.74*對(duì)照組 46 0.17±0.02 0.29±0.06* 0.44±0.12 0.33±0.09* 29.35±9.56 17.68±3.07*t值 1.881 9.495 0.833 6.270 0.010 6.115 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.4 兩組患者血清ALT、AST、GGT水平比較 與治療前比較，治療后兩組患者血清ALT、AST、GGT水平均升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）；治療后組間血清ALT、AST、GGT水平相比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見表4。

表4 兩組患者血清ALT、AST、GGT水平比較（U/L，±s ）

表4 兩組患者血清ALT、AST、GGT水平比較（U/L，±s ）

注：與治療前比，*P＜0.05。ALT：丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶；AST：天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶；GGT：谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶。

組別 例數(shù) ALT AST GGT治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 46 64.82±6.47 103.48±8.67* 79.57±0.65 125.16±13.52* 142.79±13.10 263.06±16.74*對(duì)照組 46 64.85±6.54 101.67±9.69* 79.64±0.62 124.75±13.73* 142.77±13.06 262.35±16.67*t值 0.022 0.944 0.529 0.150 0.007 0.204 P值 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05

3 討論

結(jié)核性腦膜炎是結(jié)核桿菌侵犯引起感染，且病菌不斷擴(kuò)散傳播至軟腦膜下導(dǎo)致結(jié)核結(jié)節(jié)的形成，當(dāng)結(jié)節(jié)破潰后，病菌則進(jìn)入到蛛網(wǎng)膜下腔所導(dǎo)致。其易感因素主要有營養(yǎng)不良、糖尿病、長期激素治療、嗜酒、惡性腫瘤及獲得性免疫缺陷綜合征等。臨床常規(guī)治療以抗結(jié)核藥物為主，其中莫西沙星對(duì)厭氧菌、革蘭氏陰性菌、革蘭氏陽性菌及衣原體等多種病菌均有較好的抑制效果，其殺菌效果取決于藥物的使用濃度，血藥濃度較高時(shí)具有更好的治療效果，但患者可能出現(xiàn)肝酶升高、過敏性皮炎等情況[5]。

血清ALT、AST、GGT水平是反映患者肝功能情況的重要指標(biāo)[6]。利奈唑胺的作用機(jī)制與親脂性分子有著密切的關(guān)系，其透過血腦屏障的效果較好，可促進(jìn)藥物充分發(fā)揮作用，提高治療效果；與四聯(lián)抗結(jié)核藥物聯(lián)用治療不會(huì)出現(xiàn)交叉耐藥反應(yīng)，且不會(huì)損傷患者的肝功能，安全性較高。本研究結(jié)果顯示，兩組患者治療后的總有效率進(jìn)行比較，觀察組較高，治療后兩組患者血清ALT、AST、GGT水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明難治性結(jié)核性腦膜炎患者應(yīng)用利奈唑胺結(jié)合四聯(lián)抗結(jié)核藥物治療可有效減輕患者的臨床癥狀，且治療期間不會(huì)對(duì)患者的肝功能造成額外損傷，與程雯雯等[7]研究結(jié)果一致。

GCS評(píng)分常用來對(duì)昏迷程度進(jìn)行評(píng)估。腦脊液ET、NSE、NGF水平是反映患者神經(jīng)功能受損及修復(fù)情況的常用指標(biāo)[8-9]。利奈唑胺是一種對(duì)革蘭氏陽性菌抑制作用較強(qiáng)的抗菌藥物，主要通過抑制患者體內(nèi)的結(jié)核桿菌脫氧核糖核酸的翻譯過程，進(jìn)而抑制細(xì)菌合成相關(guān)蛋白，調(diào)節(jié)腦脊液相關(guān)細(xì)胞因子水平，降低神經(jīng)系統(tǒng)受到的損傷；聯(lián)合四聯(lián)抗結(jié)核藥物治療可充分發(fā)揮協(xié)同作用，緩解患者昏迷程度，促進(jìn)病情恢復(fù)。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組患者的GCS評(píng)分、腦脊液NGF水平均高于對(duì)照組，發(fā)熱消失時(shí)間、意識(shí)障礙恢復(fù)時(shí)間均短于對(duì)照組，腦脊液ET、NSE水平均低于對(duì)照組，表明難治性結(jié)核性腦膜炎患者應(yīng)用利奈唑胺結(jié)合四聯(lián)抗結(jié)核藥物治療可有效減輕患者的昏迷程度，調(diào)節(jié)腦脊液相關(guān)細(xì)胞因子水平，促進(jìn)病情快速恢復(fù)，與胡清亮等[10]研究結(jié)果一致。

綜上，難治性結(jié)核性腦膜炎患者應(yīng)用利奈唑胺結(jié)合四聯(lián)抗結(jié)核藥物治療可有效減輕患者的昏迷程度，調(diào)節(jié)腦脊液相關(guān)細(xì)胞因子水平，促進(jìn)病情快速恢復(fù)，提高臨床治療效果，且不對(duì)患者的肝功能造成額外損傷，值得臨床應(yīng)用。