李麗萍，李龐敏，薛升奎，段朋艷，景曉銳

1.中國(guó)人民解放軍空軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院藥劑科，陜西 西安 710038；2.中國(guó)人民解放軍空軍第986醫(yī)院內(nèi)分泌科，陜西 西安 710054；3.中國(guó)人民解放軍空軍第986醫(yī)院骨科，陜西 西安 710054；4.中國(guó)人民解放軍空軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，陜西 西安 710038

2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)在我國(guó)具有較高的發(fā)病率，主要發(fā)生原因與胰島素抵抗或者機(jī)體胰島素分泌不足等相關(guān)。機(jī)體在長(zhǎng)期高血糖的影響下可直接影響骨代謝的分泌，致使患者發(fā)生骨質(zhì)疏松(osteoporosis，OP)，OP的發(fā)生不僅會(huì)導(dǎo)致骨痛、骨折等情況，嚴(yán)重的甚至致殘，給患者的生活質(zhì)量及預(yù)后帶來了諸多不良影響[1-2]。積極穩(wěn)定血糖、調(diào)節(jié)骨代謝、改善預(yù)后是T2DM合并OP患者的重要治療目的。唑來磷酸屬于一種雙磷酸鹽藥物，是OP患者的常用治療手段，其對(duì)骨細(xì)胞活性具有抑制作用，可減少骨吸收程度，從而緩解OP癥狀[3]。利拉魯肽是一種胰高血糖素樣肽-1(glucagon-like peptide-1，GLP-1)受體激動(dòng)劑，具有控制血糖的作用，隨著研究的不斷深入發(fā)現(xiàn)，其對(duì)骨代謝水平也能產(chǎn)生較好的調(diào)節(jié)效果[4-5]。因此，本研究將利拉魯肽聯(lián)合唑來磷酸應(yīng)用于初診T2DM合并OP患者的治療中，旨在探討其療效及對(duì)患者骨代謝、骨密度(bone mineral density，BMD)指標(biāo)的影響，現(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2018年8月至2021年3月中國(guó)人民解放軍空軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院院收治的158例T2DM合并OP患者進(jìn)行研究。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合T2DM合并OP的診斷標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)由血糖、雙能X線等檢查確診[6-7]；(2)初次接受治療；(3)年齡18～75歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)同時(shí)伴有其余糖尿病急慢性并發(fā)癥；(2)長(zhǎng)期使用激素類藥物；(3)伴有甲狀腺功能障礙、內(nèi)分泌疾病、惡性腫瘤等對(duì)骨代謝指標(biāo)有影響的疾?。?4)精神功能異常；(5)對(duì)研究藥物有營(yíng)養(yǎng)禁忌證。依照隨機(jī)數(shù)表法將患者分為觀察組和對(duì)照組，每組79例，兩組患者的一般資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性，見表1。本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者均簽署研究知情同意書。

表1 兩組患者的一般資料比較[±s，例(%)]

表1 兩組患者的一般資料比較[±s，例(%)]

組別觀察組對(duì)照組χ2/t值P值例數(shù)7979男36(45.57)33(41.77)女43(54.43)46(58.23)年齡(歲)62.49±8.1063.33±7.680.6690.505身體質(zhì)量指數(shù)(kg/m2)25.21±3.0225.08±3.160.2640.792 T2DM病程(年)7.69±2.037.73±1.850.1290.897 OP病程(年)2.64±0.532.58±0.610.6600.510性別0.2320.630

1.2 治療方法 兩組患者均接受常規(guī)治療，包括控制飲食、適當(dāng)鍛煉、口服鈣片及維生素等，并給予門冬胰島素30(規(guī)格100 U×3 mL，廠家：中國(guó)諾和諾德制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字J20140140)皮下注射，劑量0.3～0.5 U/kg。對(duì)照組患者在此基礎(chǔ)上給予唑來膦酸(規(guī)格4 mg，廠家：國(guó)藥集團(tuán)國(guó)瑞藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20041955)靜脈滴注，劑量4 mg，每3個(gè)月給藥1次，總計(jì)給藥2次。觀察組患者在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合利拉魯肽注射液(規(guī)格3 mL：18 mg，廠家：中國(guó)諾和諾德制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字J20110026)皮下注射，劑量0.6 mg，1次/d。兩組患者均持續(xù)治療6個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)與檢測(cè)方法 (1)預(yù)后情況：治療6個(gè)月后根據(jù)兩組患者的BMD變化情況評(píng)價(jià)預(yù)后情況[8]。改善：與治療前相比BMD升高；穩(wěn)定：與治療前相比BMD無明顯變化；惡化：較治療前相比BMD明顯降低。預(yù)后良好率=改善+穩(wěn)定。(2)血糖指標(biāo)：比較治療前、治療6個(gè)月后空腹血糖(fasting plasma glucose，F(xiàn)BG)、餐后2 h血糖(2 h postprandial blood glucose，2 hPG)水平，并采集空腹肘靜脈血6 mL，采用全自動(dòng)糖化血紅測(cè)定儀測(cè)定糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin，HbA1c)水平。(3)骨代謝指標(biāo)：治療前及治療6個(gè)月后測(cè)定指標(biāo)包括堿性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)、Ⅰ型膠原羥基端肽β降解產(chǎn)物(hydroxy-terminal peptideβdegradation product of typeⅠcollagen，β-CTX)、Ⅰ型膠原N端前肽(N-terminal propeptide of typeⅠcollagen，PINP)，均選用日立全自動(dòng)生化分析儀HITACCH型測(cè)定。(4)BMD：分別于治療前及治療6個(gè)月后使用雙能X線吸收儀(美國(guó)NORLAND公司)測(cè)定腰椎L2～4以及股骨頸的BMD變化，檢測(cè)均由專業(yè)的人員予以完成。(5)安全性：比較兩組患者治療期間的發(fā)熱、骨痛、惡心嘔吐、腹痛腹瀉等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS18.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(x-±s)表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的預(yù)后情況比較 治療6個(gè)月后，觀察組患者的預(yù)后良好率為91.14%，明顯高于對(duì)照組的77.22%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.750，P=0.016＜0.05)，見表2。

表2 兩組患者的預(yù)后情況比較(例)

2.2 兩組患者治療前后的血糖指標(biāo)比較 治療6個(gè)月后，兩組患者的血糖指標(biāo)均較治療前降低，且觀察組患者的的FBG、2 hPG、HbA1c水平明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表3。

表3 兩組患者治療前后的血糖指標(biāo)比較(±s)

表3 兩組患者治療前后的血糖指標(biāo)比較(±s)

注：與本組治療前比較，a P＜0.05。

組別觀察組對(duì)照組t值P值例數(shù)7979治療前8.51±1.398.45±1.470.2640.792治療后6.39±1.40a 6.87±1.21a 2.3060.022治療前14.23±2.1114.35±1.930.3730.710治療后8.27±1.65a 9.02±1.71a 2.8050.006治療前7.60±1.227.54±1.420.2850.776治療后6.53±0.676.88±0.723.1630.002 FBG(mmol/L) 2 hPG(mmol/L) HbA1c(%)

2.3 兩組患者治療前后的骨代謝指標(biāo)比較 治療6個(gè)月后，兩組患者的ALP、PINP均較治療前升高，β-CTX降低，且觀察組患者的ALP、PINP明顯高于對(duì)照組，β-CTX明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表4。

表4 兩組患者治療前后的骨代謝指標(biāo)比較(±s)

表4 兩組患者治療前后的骨代謝指標(biāo)比較(±s)

注：與本組治療前比較，a P＜0.05。

組別觀察組對(duì)照組t值P值例數(shù)7979治療前87.23±12.8586.46±17.100.3200.749治療后123.04±15.32a 101.61±13.76a 9.2500.001治療前1284.23±225.211 278.96±231.670.1450.885治療后1700.83±167.41a 1481.52±182.07a 7.8810.001治療前552.63±120.37560.95±92.710.4870.627治療后327.61±48.93a 411.83±72.81a 8.5330.001 ALP(V/L) PINP(μg/mL) β-CTX(μg/mL)

2.4 兩組患者治療前后的BMD比較 治療6個(gè)月后，兩組患者L2～4、股骨頸BMD較治療前均升高，且觀察組患者的L2～4、股骨頸BMD明顯高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表5。

表5 兩組患者治療前后的BMD比較(±s，g/cm2)

注：與本組治療前比較，a P＜0.05。

組別觀察組對(duì)照組t值P值例數(shù)7979治療前0.77±0.060.76±0.090.8220.412治療后0.88±0.07a 0.82±0.06a 5.7840.001治療前0.56±0.070.57±0.051.0330.303治療后0.68±0.09a 0.63±0.06a 4.1090.001 L2～4 股骨頸

2.5 兩組患者的不良反應(yīng)比較 觀察組患者治療期間的不良反應(yīng)總發(fā)生率為10.00%，略高于對(duì)照組的7.50%，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.313，P=0.576＞0.05)，見表6。

3 討論

OP是T2DM患者常見的一種骨骼并發(fā)癥。和非糖尿病患者相比，T2DM患者發(fā)生OP的風(fēng)險(xiǎn)可增加1倍。其發(fā)病原因涉及到多個(gè)環(huán)節(jié)，例如隨著年齡的增加，機(jī)體成骨細(xì)胞出現(xiàn)老化、骨皮質(zhì)變薄等，還有女性絕經(jīng)期雌激素水平驟降低，刺激破骨細(xì)胞活性增加，促使骨吸收、骨轉(zhuǎn)換、骨量流失等。加上機(jī)體長(zhǎng)期處于高血糖的條件下，可對(duì)成骨細(xì)胞的生長(zhǎng)、分化等過程造成影響，破壞成骨細(xì)胞活性，導(dǎo)致BMD降低，形成骨質(zhì)疏松[9-10]。骨質(zhì)疏松的發(fā)生會(huì)明顯增加患者的骨折風(fēng)險(xiǎn)，導(dǎo)致致殘率上升，同時(shí)也增加了臨床治療難度。

臨床上對(duì)于T2DM合并OP患者的治療原則除積極穩(wěn)定血糖之外，也需配合改善骨代謝的相關(guān)藥物。唑來磷酸既往多用于惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移所致的疼痛患者中，近年來也逐漸在骨質(zhì)疏松患者中得到應(yīng)用。唑來磷酸具有抑制骨吸收、抑制破骨細(xì)胞活動(dòng)等作用，且有助于預(yù)防骨量丟失。然而在實(shí)踐中也發(fā)現(xiàn)，單獨(dú)使用唑來磷酸的療效仍有待提升[11]。利拉魯肽屬于一種人工合成的GLP-1激動(dòng)劑，現(xiàn)已成為新型的T2DM降糖藥物，對(duì)胰島素β細(xì)胞的再生、修復(fù)過程有著促進(jìn)作用。目前的研究也顯示，其能明顯提升T2DM患者的血糖控制效果[12-13]。近年來，有動(dòng)物研究也發(fā)現(xiàn)，利拉魯肽對(duì)糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松大鼠的骨代謝指標(biāo)、BMD均具有改善作用，有助于保護(hù)骨組織、促進(jìn)骨形成[14]。

骨代謝指標(biāo)在評(píng)價(jià)機(jī)體的成骨、破骨活性情況中有著重要作用，其中ALP可評(píng)價(jià)成骨細(xì)胞的活性，而PINP表達(dá)的升高則代表機(jī)體Ⅰ型膠原的合成速度增加，骨形成活躍，而β-CTX則主要是了解骨吸收及破骨活性的重要指標(biāo)，其表達(dá)的升高則表示骨吸收程度加重、破骨細(xì)胞活性增強(qiáng)。本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合利拉魯肽治療的患者血糖、骨代謝指標(biāo)、BMD的改善情況更明顯，且預(yù)后良好率高達(dá)91.14%，總體效果滿意。分析原因是由于GLP-1能和成骨細(xì)胞表面的受體相互結(jié)合，并經(jīng)由絲裂原活化蛋白激酶、c-fos轉(zhuǎn)錄啟動(dòng)子等途徑，促進(jìn)成骨細(xì)胞生成。且GLP-1有助于增加骨保護(hù)素表達(dá)，維持骨吸收、骨形成兩者之間的平衡。鐘興等[15]實(shí)驗(yàn)中也發(fā)現(xiàn)，利拉魯肽有助于促使骨形成，并抑制骨吸收，對(duì)絕經(jīng)后超重/肥胖T2DM患者的骨代謝能起到保護(hù)作用。利拉魯肽能夠和胰島β細(xì)胞的GLP-1受體相互結(jié)合，繼而促使胰島素分泌，且其對(duì)肝糖的輸出具有抑制作用，增加組織對(duì)葡萄糖的利用程度，提升機(jī)體對(duì)胰島素的敏感度，從而更好的控制患者血糖，同時(shí)血糖得到積極控制后，也能緩解高血糖對(duì)成骨細(xì)胞、破骨細(xì)胞平衡的影響，改善OP。同時(shí)，本研究中聯(lián)合利拉魯肽之類的患者不良反應(yīng)發(fā)生情況也未明顯增加，也體現(xiàn)出該治療方案的安全性。但本次研究因時(shí)間跨度不大，尚未能觀察更遠(yuǎn)期的療效，且納入的患者均為初診患者，今后也將針對(duì)以上不足開展更深入的研究。

綜上所述，利拉魯肽聯(lián)合唑來磷酸治療初診T2DM合并OP患者的療效明顯，且能有效改善骨代謝、BMD指標(biāo)，具有臨床推廣價(jià)值。