楊弘佳綜述 葛良清審校

1.南華大學(xué)衡陽醫(yī)學(xué)院，湖南 衡陽 421000；2.常德市第一人民醫(yī)院心血管內(nèi)科，湖南 常德 415000

我國死亡率居于首位的疾病當屬心血管疾病，目前中國心血管病患病率仍處于不斷上升趨勢，其中患有冠心病人數(shù)高達1100萬人。根據(jù)疾病特點及相關(guān)治療原則，冠心病可分為急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)和慢性冠脈疾病，前者包括急性ST段抬高型心梗(ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI)、急性非ST段抬高型心肌梗死(non-ST-segment elevation myocardial infarction，NSTEMI)以及不 穩(wěn)定心絞痛(unstable angina，UA)；后者包括缺血性心肌病、隱匿性冠心病、穩(wěn)定型心絞痛。冠心病不僅給患者及家屬帶來痛苦，而且給社會帶來了沉重的負擔，這需要在起病初期進行早期分層來有效預(yù)防和管理該疾病。研究已證實胰島素抵抗(insulin resistance，IR)與冠心病相關(guān)聯(lián)[1-3]，目前評價胰島素抵抗的“金標準”是高胰島素正葡萄糖鉗夾試驗；但由于試驗操作性以及經(jīng)濟性原因，該項檢查無法廣泛應(yīng)用于臨床。多年來國內(nèi)外專家雖提出包括胰島素抵抗指數(shù)(homeostatic model assessment of insulin resistance，HOMA-IR)等多項評價IR指標，但在臨床實踐中并不適用。最新研究指出，甘油三酯葡萄糖乘積(triglyceride glucose，TyG)指數(shù)操作方便、價格經(jīng)濟、可替代鉗夾試驗反映胰島素抵抗水平，有望成為我國冠心病尤其是急性冠脈綜合征的新型篩查指標。本文就TyG指數(shù)與冠心病的相關(guān)性研究進展進行綜述，以期指導(dǎo)臨床實踐。

1 冠心病的流行病學(xué)

冠心病在我國心血管疾病死亡率位居榜首，根據(jù)《中國心血管健康與疾病報告2019》報道，預(yù)估我國現(xiàn)有心血管病人數(shù)3.3億人，其中患有冠心病人數(shù)1100萬人。近期中國疾病預(yù)防控制中心的研究報告提供的數(shù)據(jù)估算，2013年中國冠心病死亡總?cè)藬?shù)為139.4萬，2016年中國急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)的發(fā)病人數(shù)已達400萬左右，預(yù)計2030年AMI年發(fā)病人數(shù)將達到610萬。冠心病患者往往合并高齡、男性、脂質(zhì)代謝異常、高血壓、吸煙史、糖尿病、肥胖體質(zhì)和家族遺傳史等危險因素，會加速冠脈血管粥樣硬化進展，對我國的衛(wèi)生事業(yè)是一挑戰(zhàn)。在動脈粥樣硬化早期，通過積極減少相關(guān)危險因素有望治愈部分病變[4]。因此，早期風(fēng)險分層和針對性干預(yù)是臨床上有效預(yù)防和管理冠心病的關(guān)鍵，這需要一項簡易指標指導(dǎo)評估冠心病。

2 TyG指數(shù)與IR

IR是由于靶器官或組織對胰島素的敏感性降低，包括胰島素作用受損、高胰島素血癥、血管功能改變、高血壓以及脂代謝異常在內(nèi)的多種途徑，致心血管病變，其可能與遺傳、炎癥與氧化應(yīng)激、胰島素代謝信號通路、miRNA表達、線粒體功能障礙等多種因素有關(guān)[5]。在不斷對IR研究中，醫(yī)務(wù)工作者注意到IR通過多種生理病理作用影響心血管疾病發(fā)生發(fā)展。BONORA等[1]和EDDY等[3]的研究表明IR與心血管疾病具有相關(guān)性，同時在進一步的研究中發(fā)現(xiàn)，IR是心血管疾病的獨立預(yù)測因子。

目前評價IR的“金標準”為高胰島素正葡萄糖鉗夾試驗，此法操作復(fù)雜，價格昂貴，在臨床及流行病學(xué)調(diào)查中并不適用。相關(guān)學(xué)者提出的包括HOMA-IR在內(nèi)的各種評價IR指標，因各種原因未能應(yīng)用于臨床實踐。TyG指數(shù)由SIMENTAL等[6]于2008年第一次提及，它采用Ln[空腹甘油三酯(mg/dL)×空腹血糖(mg/dL)/2]公式計算，研究表明TyG指數(shù)對識別不同人群IR有較高的敏感性。近年研究再次提出空腹血清三酰甘油和血漿葡萄糖所得實施簡單、價格實惠的方法(TyG指數(shù))可評估IR，TyG可作為一種新型葡萄糖鉗夾實驗的替代指標。研究指出TyG指數(shù)是IR的重要預(yù)測因子，可用于篩查兒童及青少年，預(yù)防成人心血管疾病[7]。另一項橫斷面研究研究選取5538名健康青年，發(fā)現(xiàn)TyG指數(shù)在年輕群體中可能有篩查IR意義[8]。在希臘兒童與青少年的研究中，通過比較TyG指數(shù)與BMI、HOMA-IR、血脂相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)TyG指數(shù)可能具有更為強大的預(yù)測IR能力[9]。另一項研究采用巢氏病例對照分析對比TyG指數(shù)和血紅蛋白糖基化指數(shù)(hemoglobin glycation index，HGI)，發(fā)現(xiàn)兩種指標均能預(yù)測冠脈硬化且TyG指數(shù)更有效[10]。

3 TyG指數(shù)在冠心病中的研究進展

3.1 TyG指數(shù)與急性冠脈綜合征的相關(guān)性研究 血脂異常、糖尿病和糖耐量異常是動脈粥樣硬化的主要危險因素，由空腹甘油三酯與空腹血清葡萄糖組成的TyG指數(shù)對冠狀動脈硬化有重要的提示作用，高TyG指數(shù)水平提示更嚴重的冠狀動脈硬化[11-12]。PARK等[13]研究了韓國2006—2018年1175例冠脈硬化患者，發(fā)現(xiàn)高TyG指數(shù)組有著更多的心血管危險因素，通過校正這些危險因素發(fā)現(xiàn)TyG指數(shù)預(yù)測冠脈硬化具有獨立性，在隨訪過程中發(fā)現(xiàn)冠脈鈣化越嚴重的TyG指數(shù)分數(shù)越高，并且隨著冠脈鈣化進展TyG指數(shù)逐年升高。早期分層管理是預(yù)防冠脈鈣化進展及心肌梗死的有效途徑。STEMI是指心肌細胞急性缺血壞死，通常表現(xiàn)為冠脈病變基礎(chǔ)上出現(xiàn)冠狀動脈供血明顯減少或中斷導(dǎo)致心肌細胞持續(xù)性缺血缺氧。TyG指數(shù)對識別心肌梗死高風(fēng)險人群具有輔助作用。一項長達11年的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)高TyG指數(shù)參與者往往有大齡、男性、低教育、高收入、吸煙酗酒、高血壓、糖尿病等特點，與低水平TyG指數(shù)組相比，長期高TyG指數(shù)患者心肌梗死發(fā)病率風(fēng)險高達2.04倍[14]。國內(nèi)最近一項研究明確指出，在AMI患者中將TyG指數(shù)以8.88界分為高TyG指數(shù)組和低TyG指數(shù)組，分析發(fā)現(xiàn)高TyG組是心源性死亡的獨立預(yù)測因子，且發(fā)生不良心血管事件(major adverse cardiovascular events，MACE)比未發(fā)生MACE的TyG數(shù)值明顯大，進一步反映TyG指數(shù)對預(yù)測AMI患者心血管相關(guān)風(fēng)險發(fā)生有重要意義[15-17]。UA/NSTEMI是動脈粥樣斑塊破裂或糜爛，伴有不同程度的表面血栓形成、血管痙攣及遠端血管栓塞導(dǎo)致的臨床癥狀，二者合稱非ST抬高型急性冠脈綜合征(NSTEACS)。國內(nèi)一項研究對NSTEACS患者隨訪12個月，發(fā)現(xiàn)隨著TyG指數(shù)升高，糖代謝紊亂、代謝綜合征以及MACE發(fā)生率呈上升趨勢，結(jié)果顯示TyG指數(shù)是NSTEACS患者發(fā)生MACE事件的獨立預(yù)測因子并且能在一定程度上判斷冠狀動脈病變嚴重程度[18]。對于合并高危因素接受經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)的NSTEMI患者，冠脈血管情況更為復(fù)雜。一項回顧性研究中選取接受PCI治療的2型糖尿病以及NSTEMI患者，通過建立風(fēng)險預(yù)測模型并加入TyG指數(shù)這一變量，發(fā)現(xiàn)TyG指數(shù)提高了預(yù)測不良預(yù)后的能力[19]。近期的一項研究納入更多的行PCI術(shù)的非糖尿病NSTEACS患者且對患者行院外隨訪2年，通過對各種混雜因素進行調(diào)整發(fā)現(xiàn)TyG指數(shù)仍是不良心血管事件的重要危險指標[20]。基于以上研究，TyG指數(shù)是NSTEACS的重要獨立預(yù)測因子，可能預(yù)測NSTEACS患者未來不良心血管事件。

3.2 TyG指數(shù)與慢性冠脈疾病的相關(guān)性研究 慢性冠脈疾病(coronary artery disease，CAD)又稱慢性心肌缺血綜合征，通常是由于固定狹窄或微血管阻力增加引起，靜息狀態(tài)代償、運動狀態(tài)或情緒激動時伴或不伴冠脈灌注不足的一組疾病。TyG指數(shù)在CAD中預(yù)測臨床預(yù)后仍有重要的提示作用。有研究在大規(guī)模的社區(qū)范圍內(nèi)選定非糖尿病患者，并在隨訪中發(fā)現(xiàn)322例患者出現(xiàn)缺血性心肌病，通過風(fēng)險回歸模型評估患者缺血性心肌病風(fēng)險比，校準危險因素發(fā)現(xiàn)TyG指數(shù)可能預(yù)測缺血性心肌病[21]。一項關(guān)于TyG指數(shù)預(yù)測糖尿病合并新發(fā)的穩(wěn)定型冠心病研究中顯示，采用巢氏病例對照分析，首次發(fā)現(xiàn)TyG指數(shù)能比HGI更好地預(yù)測2型糖尿病心血管風(fēng)險[10]。在穩(wěn)定性冠心病患者中，高指標TyG指數(shù)伴隨著高危險因素與低生存率，這對TyG指數(shù)預(yù)測穩(wěn)定性冠心病未來心血管事件有重要價值[22]。合并冠心病相關(guān)危險因素患者血管粥樣硬化程度更為嚴重。近日韓國一項多中心、回顧性研究發(fā)現(xiàn)，更高水平的TyG指數(shù)往往伴隨著更多的危險因素(包括男性、高血壓、高脂血癥等)，同時還具有更嚴重的粥樣硬化[23]。TyG指數(shù)在評估冠脈硬化上具有相對獨立性[24]。良好的生活方式在減少冠心病危險因素、降低冠脈硬化的風(fēng)險中起著不可或缺的作用[25]?，F(xiàn)有機制認為，女性絕經(jīng)前有著雌激素保護使其心血管事件減少[26]，而且女性患者有母乳喂養(yǎng)、絕經(jīng)年齡、初次月經(jīng)年齡以及避孕藥物使用、心理因素等更多的冠心病危險因素[25]，這導(dǎo)致在女性患者中有冠心病家族史早發(fā)冠心病可能性更大，并在青年女性中冠心病有極低發(fā)病率的同時死亡率極高。國內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)TyG指數(shù)與心肌梗死相關(guān)性在女性表現(xiàn)比男性更為突出。不同人群的早期風(fēng)險因素管理顯得尤為重要[14]。傳統(tǒng)危險因素不能概括整個冠心病進程，近年指出如冠脈鈣化得分、脂蛋白(a)等新型危險因素[27]與冠心病的風(fēng)險評估相互聯(lián)系，今后需要更多研究驗證TyG指數(shù)與新型危險因素的相關(guān)性。

4 TyG指數(shù)與心肌梗死預(yù)后的關(guān)系

冠心病患者血管內(nèi)皮損傷更為嚴重，低密度脂蛋白氧化修飾下形成LDL-C，通過單核細胞、淋巴細胞以及巨噬細胞作用下，再次形成脂質(zhì)條紋乃至纖維斑塊進一步損傷血管內(nèi)皮。普遍來說，接受過PCI后的30 d、6個月以及1年有著更高的MACE發(fā)生率和死亡率。有學(xué)者就接受PCI后的STEMI患者展開研究，發(fā)現(xiàn)TyG指數(shù)與STEMI患者MACE風(fēng)險增加存在正相關(guān)，HR為1.529(95%CI 1.001～2.061，P=0.003)[15]。TyG指數(shù)可能是預(yù)測AMI預(yù)后的可靠指標。ZHANG等[16]納入3181例急性心肌梗死患者，將其分為兩個組類(TyG＜8.88以及TyG指數(shù)≥8.88)，通過收錄并隨訪各項基線資料，發(fā)現(xiàn)TyG指數(shù)是MACE事件發(fā)生的獨立預(yù)測指標，對預(yù)測AMI患者尤其是男性及吸煙群體臨床預(yù)后有重要意義。目前尚無關(guān)于干預(yù)及治療后TyG指數(shù)降低對AMI的影響的研究。通過降低TyG指數(shù)，空腹血清甘油三酯及空腹血糖等冠心病相關(guān)危險因素減少，再次發(fā)生MACE事件可能會減少，這需要大量研究來驗證這一假設(shè)。

5 TyG指數(shù)與心血管病變的機制

目前TyG指數(shù)與心血管病變機制尚未明確，國內(nèi)外學(xué)者認為可能與IR相關(guān)性大。有學(xué)者認為可能是因為血液中甘油三酯含量升高引起游離脂肪酸增多，非脂肪細胞中血脂增多引起IR；肝臟以及肌肉組織中血脂增多繼發(fā)糖代謝變化也可致IR[28]。嚴澤臣等[29]認為可能與IR導(dǎo)致慢性炎性改變、凝血功能以及動脈血管硬化有關(guān)。CHIU等[30]認為高血壓、高血脂以及炎性改變等因素促進動脈粥樣硬化及斑塊進展引起IR。另外，ZHANG等[16]指出可能是糖代謝、脂類物質(zhì)代謝以及內(nèi)皮細胞變化所致：糖代謝失衡引起的氧化應(yīng)激繼而導(dǎo)致炎癥反應(yīng)；各種脂類物質(zhì)代謝變化引起餐后血脂高；內(nèi)皮細胞NO產(chǎn)生減少及促凝物質(zhì)的釋放增多導(dǎo)致內(nèi)皮細胞功能變化。通過神經(jīng)調(diào)節(jié)交感神經(jīng)興奮以及兒茶酚胺變化引起心臟活動增加有關(guān)；激活RAAS系統(tǒng)引起心臟肌肉結(jié)構(gòu)性改變導(dǎo)致心功能不全；可破壞凝血及溶血相對平衡，形成血栓；冠脈硬化進展不斷發(fā)展形成新的不穩(wěn)定的斑塊引發(fā)MACE事件發(fā)生；心臟代謝發(fā)生變化導(dǎo)致心臟病理性變化[31]。

隨著TyG指數(shù)變化，心臟健康代謝水平也有不同。LIU等[32]在研究中發(fā)現(xiàn)在TyG指數(shù)閾值以上全因死亡(HR 1.50，95%CI 1.29～1.75)及心血管死亡風(fēng)險(HR 2.35，95%CI 1.73～3.19)增加有關(guān)。進一步多因素Logistic分析顯示TyG指數(shù)可能反映了心肌代謝受損狀態(tài)，而且能夠預(yù)測死亡風(fēng)險。隨著TyG指數(shù)升高，IR更為嚴重，心臟健康代謝水平更低。該研究與WANG等[32]的研究中所得出閾值相近，這與上述兩種機制相符。

6 總結(jié)

綜上所述，在過去的十多年里，TyG指數(shù)對于冠脈硬化的領(lǐng)域的新見解已被注意到。這種新型的實施簡單、價格實惠的臨床指標，可能極大的便捷臨床工作者評估以急性冠脈綜合征為代表的冠心病，同時對高危人群的迅速認識提供重大幫助，在未來獨立的預(yù)測冠心病的發(fā)病率、死亡率、心血管事件發(fā)生以及PCI預(yù)后[27]顯示出廣闊的前景，對緩解我國基礎(chǔ)醫(yī)療緊張的局面具有深遠意義。調(diào)整TyG指數(shù)改善冠心病預(yù)后需要更深層次、更高質(zhì)量的研究來充分挖掘TyG指數(shù)與冠心病的關(guān)聯(lián)。此外，TyG指數(shù)這一簡易指標對于現(xiàn)階段診斷冠心病提供了良好的思路，為尋找更經(jīng)濟、更可行的方法提供了重要的臨床意義。