何甜，劉鐘城，唐超，郭勤

1.中南大學湘雅三醫(yī)院全科，湖南 長沙 410013；2.中南大學湘雅三醫(yī)院消化內(nèi)科，湖南 長沙 410013；3.中山大學附屬第六醫(yī)院，廣東 廣州 510655

炎癥性腸病(inflammmatory bowel disease，IBD)是一種特發(fā)性腸道炎癥性疾病，包塊潰瘍性結腸炎(unclerative colitis，UC)和克羅恩病(Crohn's disease，CD)，以慢性復發(fā)發(fā)作、病因不明為特征。隨著IBD臨床研究的不斷深入，各地區(qū)各類人群的患病顯現(xiàn)出逐年增加的特點[1]，發(fā)達國家患病率高于發(fā)展中國家，我國也不例外，隨著人們生活水平的不斷提高、IBD發(fā)病率在不斷上升，在一些特殊人群中也有所顯現(xiàn)。2019年9月我院診治1例地中海貧血與CD同存患者，現(xiàn)報道如下：

1 病例簡介

患者男性，15歲，因“反復腹痛腹瀉便血5年，再發(fā)加重1個月”于2019年9月18日入住我院。患者自訴在5年前無明顯誘因感下腹陣發(fā)性絞痛，持續(xù)1～3 min，每年發(fā)作2～3次，與進食無明顯關系，無明顯加重或緩解因素，非放射痛，痛時伴大汗、嘔吐，嘔吐物為胃內(nèi)容物，大便每日3～4次，均為不成形糊狀便、黏液膿血便；偶有乏力、無盜汗，未予重視未就診。1個月前再發(fā)腹痛加重，疼痛性質(zhì)大致同前，發(fā)作次數(shù)增多，1～2次/d，同時出現(xiàn)肛周痛性包塊，無嘔吐嘔血及腹脹，無胸悶氣促，無發(fā)熱畏寒及夜間盜汗，無口腔潰瘍、關節(jié)腫痛等不適，至當?shù)蒯t(yī)院結腸鏡、小腸CT、直腸指檢等檢查診斷克羅恩病并發(fā)肛周膿腫。予以補液維持水電解質(zhì)平衡、調(diào)節(jié)腸道菌群、抗炎解痙止痛、腸內(nèi)營養(yǎng)支持等治療后，腹痛減輕但仍反復發(fā)作而入我院?；颊咦曰疾∫詠砭耋w力、食欲睡眠狀態(tài)稍差，小便正常。近2個月體質(zhì)量下降6.5 kg。既往有β-地中海貧血病史，但無特殊不適。個人史、家族史無特殊。

入院查體：體溫36.1℃，呼吸20次/min，脈搏64次/min，血壓120/80 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，患者神清，精神稍差，體型消瘦，貧血貌。腹軟，臍周壓痛，全腹無反跳痛，未觸及包塊，未觸及腫大脾臟；肛門指檢：肛緣后方處可見約1 cm×1 cm大小的腫塊突起，皮膚微紅，觸痛，質(zhì)軟，無波動感，肛周未見瘺管，肛內(nèi)后方可捫及綠豆大小腫塊，明顯觸壓痛，指套退出可見少許血性分泌物及少許黃色膿液；CDAI評分為221分。

輔助檢查如下。血常規(guī)：血紅蛋白(Hb)79 g/L↓，紅細胞(RBC)4.55×1012/L，紅細胞比容(HCT)27.5%，平均紅細胞體積(MCV)60.4 fL，平均血紅蛋白含量(MCH)17.4 pg，平均紅細胞血紅蛋白濃度(MCHC)287 g/L，血小板(PLT)462×109/L，未見破碎紅細胞。大便隱血試驗：陽性；尿常規(guī)：黃色清亮，膽紅素、尿膽原均陰性(-)；C反應蛋白(CRP)7.56 mg/L；血沉(ESR)100 mm/h。血紅蛋白電泳檢測：血紅蛋白A2(HbA2)為3.7%，疑為β-地貧。肝功能：白蛋白34.3 g/L↓，白球蛋白比值1↓。腎功能：尿素3.29 mmol/L，肌酐39μmol/L，尿酸307μmol/L。凝血功能：纖維蛋白原濃度4.53 g/L↑；免疫全套：免疫球蛋白IgG定量測定17.7 g/L↑，血清鐵3.5 mmol/L。鐵蛋白、抗球蛋白試驗、紅細胞抗體篩查、心肌酶學、血脂全套、輸血前四項、病毒全套、甲狀腺功能、風濕免疫全套、TB-SPOT、PPD皮試、大便培養(yǎng)(3次)、大便腹瀉病毒、鈣衛(wèi)蛋白、大便艱難梭菌培養(yǎng)、巨細胞病毒DNA檢測、EB病毒均為陰性。

結腸鏡檢查結果回報：進鏡至回腸末端，黏膜光滑，見回盲部、升結腸、橫結腸、降結腸及乙狀結腸節(jié)段性分布，黏膜密集顆粒樣增生呈鋪路石樣改變(圖1)，其間夾雜大量形態(tài)不規(guī)則潰瘍，表面覆大量濃稠白色黏液，病變之間可見正常黏膜，病變以右半結腸明顯，考慮克羅恩病可能性大。胃鏡報告：非萎縮型胃炎伴平坦糜爛，無特殊；病檢(升結腸和橫結腸)結果提示：報告橫結腸黏膜慢性活動性炎、升結腸黏膜組織及隱窩結構紊亂，見個別淋巴濾泡，固有層內(nèi)淋巴細胞及少許中性粒細胞、嗜酸性粒細胞浸潤(圖2A、2B)；會診當?shù)蒯t(yī)院病理科切片提示：降結腸活動性慢性結腸炎、伴潰瘍及上皮肉芽腫形成、腸黏膜隱窩可見分支、局灶隱窩排列紊亂、可見隱窩炎，小灶見個別上皮樣肉芽腫，淋巴組織增生，伴多量急慢性炎細胞浸潤，有克羅恩病可能(圖2C、圖2D)；小腸CTE見結腸多發(fā)節(jié)段性管壁增厚、伴周圍滲出、腸系膜淋巴結增大，結合病理，符合克羅恩腸病診斷(圖3)；肛周彩超提示肛周9點皮下可見一大小約7 mm×4 mm的片狀低回聲區(qū)，形態(tài)欠規(guī)則，考慮炎癥所致可能性大；CDFI：肛周9點處皮下片狀低回聲區(qū)血流信號不明顯(圖4)；地中海貧血基因分型(含地貧點突變檢測)β-地中海貧血基因分型(17種突變)可見CD17位點突變基因雜合子。入院診斷為：(1)克羅恩病(結腸型、非狹窄非穿透型、活動期)，肛周膿腫；(2)β型地中海貧血；(3)非萎縮型胃炎伴平坦糜爛。治療上予以抗感染、抑酸護胃、保護腸黏膜、腸內(nèi)營養(yǎng)粉加強營養(yǎng)促進黏膜愈合、高錳酸鉀坐浴等對癥支持治療，患者無腹痛腹脹，肛周疼痛較前明顯減輕后出院，出院后多次在我院予以英夫利昔單抗治療，無不良反應，以上癥狀好轉。2020年12月28日隨訪復查。血常規(guī)：Hb 108 g/L，RBC 5.45×1012/L，HCT 34.6%，MCV 63.5 fL，MCH 19.9 pg，MCHC 313 g/L；CRP 5.1 mg/L；ESR 21 mm/h；鈣衛(wèi)蛋白篩查試驗提示＜15μg/g；尿常規(guī)+大便+OB為陰性；肝腎功能、凝血功能正常。隨訪至2020年12月，患者目前規(guī)律在我院予以英夫利單抗治療，無腹痛、腹瀉等不適，體質(zhì)量增加5 kg，回歸正常學習，生活質(zhì)量明顯改善。

2 討論

CD是一種慢性、復發(fā)性胃腸道炎性肉芽性疾病，可累及全消化道，為非連續(xù)性全層炎癥，以末端回腸、結腸和肛周好發(fā)，引起貫穿腸壁各層增殖性病變，也會侵犯腸系膜以及局部淋巴結，臨床癥狀主要表現(xiàn)為腹痛、腹瀉、體質(zhì)量減輕、貧血，常合并腸道病變(腸梗阻、腸腔狹窄)和肛周病變(肛周膿腫、肛瘺)等[1]。關于CD的研究方興未艾，目前已被公認的是發(fā)達國家發(fā)病率高于其他國家，發(fā)展中國家發(fā)病率呈現(xiàn)逐年上升趨勢。相關文獻表示全基因組掃描研究和CD候選基因研究證實CD的發(fā)病具有遺傳易感性[2]，關于白人的NOD2/CARD15是第一個發(fā)現(xiàn)的CD易感基因[3]。PELTEKOVA等[4]發(fā)現(xiàn)OCTNl、OCTN2多態(tài)性改變與基因突變相關、并與CD易感性密切相關。關于兩項對IBD的薈萃分析結果顯示與IBD發(fā)生最可能有關系的位點為位于IBD3的第6號染色體短臂6p21.31上的HLA，包括HLA.I類、Ⅱ類和Ⅲ類基因[5-6]。此外，環(huán)境及腸道微生物等多因素都可能參與相互作用導致腸道異常免疫失衡，最終引發(fā)CD。

地中海貧血是全球廣為流行的一組嚴重威脅人類健康的致死致殘單基因遺傳病，是由于珠蛋白基因的缺失或缺陷使某種珠蛋白鏈合成受到抑制而引起的溶血性貧血，是我國南方地區(qū)最常見的遺傳性疾病之一[7]，主要以α和β-地中海貧血最多，是地中海貧血中最常見的類型，主要導致生長不足、青春期延遲，性腺功能減退、甲狀腺、甲狀旁腺功能減退、糖尿病和糖耐量減低、骨質(zhì)疏松癥等病理情況。相關資料顯示β-地中海貧血是由于β-珠蛋白基因異常而導致的單基因遺傳病，其中包括CD17、CD47位點基因突變等基因，β-地貧的發(fā)生是由于位于11號染色體短臂第1區(qū)第5號帶第5亞帶(11p15.5)的β-珠蛋白基因[8]。

本例為當?shù)卮_診為β-地中海貧血患者，血紅蛋白電泳檢測：HbA2為5.7%；地中海貧血基因分型檢測：使用反向點雜交，檢測到β-地中海貧血基因分型(17種突變)中基因突變，CD17位點突變基因雜合子，無脾大、溶血等現(xiàn)象，結合臨床綜合考慮β-地中海貧血無癥狀型[9]。因其乏力等貧血癥狀明顯，血常規(guī)為小細胞低色素性貧血，結合其大便OB(+)、結腸多發(fā)潰瘍、血清鐵缺乏等資料分析，貧血的主要原因是腸道慢性失血以及各種營養(yǎng)素缺乏所致，結腸潰瘍等表現(xiàn)符合CD診斷?；颊咛幱贑D活動期(CDAI評分為221分)，因腸道炎性慢性失血、加上營養(yǎng)素丟失和吸收不良，引發(fā)并加重貧血，又因CD病情的好轉而乏力、貧血癥狀好轉。CD合并β-地中海貧血兩組疾病組合鮮見。國外曾有零星報道[10-11]，國內(nèi)未見報道，未見國內(nèi)CD患者與地中海貧血遺傳病之間存在明顯關聯(lián)[12]。有關地中海貧血人群的CD發(fā)病尚無流行病學資料。本例是國內(nèi)首例個案報道，文獻提示CD和β-地中海貧血均與遺傳因素有關系，但兩者具體的遺傳基因的具體相關性尚不明確，是否提示地中海貧血基因突變與CD的發(fā)展也存在某種關聯(lián)，抑或是相互影響、相互作用，導致疾病發(fā)生和發(fā)展、以及飲食因素、腸道微生態(tài)改變、基因突變等因素在其中的作用，均有待進一步研究。