郭梓萌，柳凱中，王一帆，張欣怡，王詩慧，蔡佳怡

1.中國醫(yī)科大學(xué)中英聯(lián)合學(xué)院，遼寧 沈陽 110122；2.中國醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，遼寧 沈陽 110122

腫瘤疾病發(fā)病率逐年升高，成為危害公眾健康的主要問題。放射性治療作為腫瘤治療特別是肺癌、乳腺癌等輔助治療方案，也是部分不能進(jìn)行手術(shù)治療的腫瘤患者需要接受的治療之一，在局部腫瘤患者治療手段中具有重要的地位[1]。肺部是放射線敏感器官，容易遭受放射線相關(guān)損傷，這點(diǎn)成為制約放射線劑量的主要因素，也導(dǎo)致患者接受放射線治療不充分，局部腫瘤控制受阻[2]；一方面成為腫瘤治療限制因素，另一方面嚴(yán)重影響了患者的預(yù)后水平和生活質(zhì)量[3]。

目前放射性肺炎發(fā)生率高，預(yù)后不佳，嚴(yán)重影響放療后腫瘤的控制和患者的生活質(zhì)量[4]。放射性肺炎發(fā)生和發(fā)展與患者的個(gè)體因素、放射相關(guān)的醫(yī)源性因素均有著相關(guān)性[5]。前期主要表現(xiàn)為炎癥反應(yīng)，后期則表現(xiàn)為肺纖維化，持續(xù)進(jìn)展甚至可以導(dǎo)致死亡，如何有效地預(yù)防或者控制纖維化，成為目前重要的關(guān)注點(diǎn)[6]。目前主要的治療方案為激素聯(lián)合抗菌藥物的治療，但是其不良反應(yīng)大，預(yù)后不佳。而傳統(tǒng)中藥在預(yù)防疾病、長期控制疾病進(jìn)展方面具有優(yōu)勢(shì)[7]。

目前，針對(duì)放射性肺炎中藥學(xué)研究越來越多，中藥機(jī)制復(fù)雜，療效不一。不同文章所涉及的復(fù)方組分也有所差異。因此，有效地對(duì)目前的文獻(xiàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行挖掘、整合、分析是十分必要的。本文通過對(duì)目前放射性肺炎全數(shù)據(jù)庫搜索，并進(jìn)行挖掘分析，旨在為中藥預(yù)防和控制放射性肺炎提供新的依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索 通過計(jì)算機(jī)對(duì)PubMed、The Cochrane Library、Embase、CNKI、Wanfang、VIP數(shù)據(jù)庫進(jìn)行檢索。檢索時(shí)間為建庫至2022年1月31日，采用主題詞與自由詞結(jié)合的檢索方式，并進(jìn)一步檢索灰色文獻(xiàn)達(dá)到查全目的。中文檢索式為“中藥和放射性肺炎或放射性肺損傷”，英文檢索式為“traditional medicine or herbal medicine and radiation pneumonitis or radiation induced lung injury or RILI”。

1.2 納排標(biāo)準(zhǔn)與數(shù)據(jù)提取 應(yīng)用NoteExpress軟件對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行整理，刪除重復(fù)文獻(xiàn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)研究對(duì)象為放射性肺炎的患者，符合《放射性肺炎診治指南》[8]的診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)干預(yù)措施必須包含中藥復(fù)方；(3)對(duì)照組必須為空白、安慰劑或同等基礎(chǔ)治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)非臨床研究；(2)干預(yù)措施為非中藥組方或單體。數(shù)據(jù)提取由兩位作者進(jìn)行，內(nèi)容包括文章的作者、年代、中藥方的組成。

1.3 數(shù)據(jù)分析方法

1.3.1 頻數(shù)分析與性狀分析 應(yīng)用SPSS23.0進(jìn)行數(shù)據(jù)的導(dǎo)入，同時(shí)對(duì)不同中藥組分的出現(xiàn)頻次、累計(jì)頻次進(jìn)行統(tǒng)計(jì)計(jì)算。應(yīng)用雷達(dá)圖作圖模塊對(duì)所有中藥組分的性狀及藥理作用進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

1.3.2 聚類分析 應(yīng)用SPSS23.0中的分類分析模塊對(duì)中藥組份進(jìn)行聚類分析，繪制聚類分析圖及樹狀圖。

1.3.3 關(guān)聯(lián)分析 應(yīng)用SPSS modeler 18.0軟件中的建模模塊，采用Apriori計(jì)算方法對(duì)中藥方劑中的組分進(jìn)行二階、三階的關(guān)聯(lián)分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選 共檢索文獻(xiàn)824篇，根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)共納入文獻(xiàn)249篇，涉及中藥方劑208個(gè)，涉及到中藥195味，見圖1。其中最多一個(gè)組方中涉及21味中藥，最少的為2味。第一篇文獻(xiàn)發(fā)表于1990年。

2.2 頻數(shù)分析 如表1所示，治療放射性肺炎中藥共計(jì)195味，使用頻次共計(jì)1620次。其中出現(xiàn)頻次最高的為甘草，出現(xiàn)了73次，占總頻次的4.5%。其次為麥冬，出現(xiàn)了69次，占4.3%。之后排布的分別為黃芪(4.0%)、沙參(3.46%)、黃芩(3.27%)。排在6～10位的中藥分別為杏仁、當(dāng)歸、魚腥草、金銀花和連翹。共有66味中藥僅出現(xiàn)過1次，出現(xiàn)頻率較低，主要包括板藍(lán)根、天龍、防己、牡蠣、砂仁等。

表1 放射性肺炎高頻中藥頻次統(tǒng)計(jì)

2.3 性狀分析 如圖2所示，對(duì)全部涉及的中藥的四氣五味、歸經(jīng)與藥理作用進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。其中針對(duì)中藥五味中，苷出現(xiàn)的比例最大，為101次，占34.0%；苦味排第二，為98次，占33.0%；另一個(gè)頻數(shù)較多的味為辛味，列居第三，共出現(xiàn)了65次，占21.9%；咸味與酸味出現(xiàn)最低，分別為19次(6.4%)和14次(4.7%)。四氣中分布最廣的為寒，為80次，占41.7%；平與溫出現(xiàn)次數(shù)次之，分別為40次和49次，占20.8%及25.5%；熱與涼出現(xiàn)次數(shù)最少，分別為4次和19次，占2.1%和9.9%。經(jīng)絡(luò)分析也得到了較為集中的答案。肺經(jīng)與肝經(jīng)是最主要的經(jīng)絡(luò)，分別為96次和94次，占21.4%和20.9%；之后為胃經(jīng)、腎經(jīng)、脾經(jīng)和心經(jīng)，而膽經(jīng)、大腸經(jīng)、小腸經(jīng)出現(xiàn)概率較低。藥理作用分布較為廣泛，其中清熱類藥物占有比例最高，達(dá)到68味，占總數(shù)的30.1%；潤肺的中藥排在第二位，共有32味中藥，占14.6%；活血、利水、益氣、滋陰的中藥基本相同，分別有25味(11.4%)、25味(11.4%)、23味(10.5%)、20味(9.1%)中藥；補(bǔ)血、理氣也有著一定的作用，分布較少，只有12味和14味，分別占6.2%和7.3%。

2.4 聚類分析 應(yīng)用SPSS23.0對(duì)中藥進(jìn)行聚類分析，根據(jù)聚類圖將中藥組份分為6個(gè)聚類組，聚類組1：甘草、麥冬、黃芪；聚類組2：杏仁、當(dāng)歸、魚腥草、沙參、黃芩；聚類組3：金銀花、連翹、丹參、川芎、黨參；聚類組4：桔梗、百合、瓜蔞、川貝、桃仁、地黃；聚類組5：女貞子、白術(shù)、薏仁、天花粉、石膏、枇杷葉、紫菀、百部、五味子、半夏、紅花、太子參、丹皮、地龍、香附、生地黃、玄參、熊膽粉、山羊角、貝母、桑白皮、赤芍、白花蛇舌草、茯苓；聚類組6：其他中藥，圖3所示部分結(jié)果。

2.5 關(guān)聯(lián)分析 二階關(guān)聯(lián)分析中，支持度最高的為沙參和麥冬的聯(lián)合應(yīng)用，可以占到33.3%，置信區(qū)間為60.87%；其次為甘草與沙參以及麥冬與沙參聯(lián)合應(yīng)用，占比均為27.1%，置信度為62.5%和75.0%，如表2所示；同時(shí)置信度最高的為黃芪和黨參的聯(lián)合應(yīng)用，占比18.8%，置信度為76.92%。三階關(guān)聯(lián)中，麥冬、甘草和沙參的聯(lián)用比例最高，比例可達(dá)50.73%，置信度可達(dá)81.82%，說明三味中藥同時(shí)出現(xiàn)的概率最高。同時(shí)甘草、杏仁、麥冬和沙參、杏仁、麥冬兩種組合出現(xiàn)率較高，均為13.53%。置信度分別為67.86%和60.71%，如表3所示。置信度較高的三階聯(lián)用分別是山羊角、金銀花、黃芩，熊膽粉、金銀花、黃芩以及連翹、金銀花和黃芩，其占比均為11.1%，置信度可達(dá)82.61%。

表2 二階放射性肺炎中藥關(guān)聯(lián)分析

表3 三階放射性肺炎中藥關(guān)聯(lián)分析

3 討論

本文對(duì)目前所有中藥治療放射性肺炎的組方進(jìn)行分析，共涉及195味中藥，其中出現(xiàn)頻次最多的為甘草、麥冬、黃芪、丹參和黃芩。四氣五味中集中在寒和甘味苦味，作用主要通過肝經(jīng)以及肺經(jīng)，藥理作用以清熱、潤肺為主。聚類分析得到6個(gè)主要的聚類與性狀分析具有相關(guān)性。麥冬、甘草、沙參的任意兩藥聯(lián)用以及三藥聯(lián)用的出現(xiàn)次數(shù)最高并具有可信度。

中醫(yī)學(xué)對(duì)于放射性肺炎有著多種辨證思維。目前主要的對(duì)應(yīng)關(guān)系有“肺癰”、“燥咳”、“肺瘺”、“熱喘”等。雖然有著多個(gè)不同的歸屬，但對(duì)于放射性肺炎有著較為統(tǒng)一的認(rèn)知，即放射線本身屬于熱毒，或者稱熱毒燥熱之邪[9]。放射線可能造成包括對(duì)人體正氣和陰血在內(nèi)的損傷[10]。放射性肺炎患者可出現(xiàn)熱毒、氣虛、陰虛、血瘀以及肺燥等癥狀。這些癥狀與肺絡(luò)和肝絡(luò)的運(yùn)行有著很大的關(guān)系[11]。因此，根據(jù)目前對(duì)放射肺炎已知的辨證思維，可以有效地對(duì)于可以應(yīng)用的中藥理論進(jìn)行推導(dǎo)。

本文對(duì)中藥的規(guī)律分析驗(yàn)證了放射性肺炎本身的辨證理論。首先放射線屬于熱毒，清熱解毒的相關(guān)復(fù)方制劑具有重要的意義。有文獻(xiàn)證明清熱解毒方，如三根二花湯在治療放射性肺炎的總有效率可以達(dá)到100%，顯著高于對(duì)照組。本文的分析可證明清熱解毒中藥出險(xiǎn)率高，有效率高[12]。諸多名老中醫(yī)認(rèn)為放射線對(duì)人體正氣有損，這就意味著益氣、補(bǔ)氣的藥方在放射性肺炎的治療中具有一定的臨床地位[13]，很多益氣的中藥有著重要的地位如黃芪、黃芩、黨參等[14]。

而陰虛同樣是放射性肺炎的癥狀之一，因此滋陰補(bǔ)陰尤為重要，在臨床上應(yīng)用百合固金湯治療這類疾病就是益氣與滋陰的結(jié)合[15]。同樣的血瘀需要活血類藥物的加入，丹參和川芎廣泛存在于多個(gè)中藥方劑之中，起到活血化瘀的作用[16]。在經(jīng)絡(luò)方面，放射線有損的肺經(jīng)和肝經(jīng)與藥物所作用的經(jīng)脈相同[17]。本文分析的藥理作用與中藥辨證思維一一對(duì)應(yīng)、相輔相成。

聚類分析已經(jīng)成為重要數(shù)據(jù)挖掘的重要方法，本文對(duì)195種中藥進(jìn)行聚類分析，得到6個(gè)主要的聚類。聚類1中甘草、麥冬、黃芪適用于大多數(shù)的放射性肺炎的患者，包含了清熱解毒、益氣、潤肺的作用；聚類2包含了杏仁、當(dāng)歸、魚腥草、沙參、黃芩等以益氣為主的藥物，適用于放療且免疫低下的人群；聚類3包括金銀花、連翹、丹參、川芎、黨參，以活血和清熱解毒為主，在放射性肺炎早期清除熱毒、解郁散結(jié)，有著重要的作用。因此，聚類分析在單味中藥的作用以及中藥個(gè)體化方面有著重要的意義。

關(guān)聯(lián)分析對(duì)于中藥方劑的組成有著重要的作用，其展現(xiàn)了不同味中藥之間的相互關(guān)系。在所有的組方中，沙參、麥冬、甘草為最佳組合，可見潤肺、清熱解毒以及補(bǔ)益既起到對(duì)放射性肺炎治療作用又有著相互增益的效果。其他關(guān)聯(lián)性較強(qiáng)的藥物同樣存在如上規(guī)律，比如連翹、金銀花、黃芩的組合。這樣中藥復(fù)方的組成形成了初步的規(guī)律。

目前放射性肺炎中藥研究仍處于探索階段，同時(shí)防病機(jī)制仍不明確，中藥辨證理論多元化，因此治療藥物的選擇仍然存在異同[18]。這就意味著單藥的選擇或者聯(lián)合用藥的出現(xiàn)樣式較多。因此，本文在關(guān)聯(lián)分析中所對(duì)應(yīng)的支持度出現(xiàn)了相對(duì)較低的情況，但相比195味中藥，可以闡明其出現(xiàn)概率較高，并且具有能夠觀測(cè)的臨床療效。與此同時(shí)，本文所納入的文獻(xiàn)大多數(shù)為中文文獻(xiàn)，從時(shí)間和空間上均比較集中，因此，對(duì)于發(fā)表偏差的出現(xiàn)是無法規(guī)避的。但本文僅對(duì)文中所涉及的中藥進(jìn)行提取，對(duì)于臨床有效性的數(shù)據(jù)依賴性并不強(qiáng)，發(fā)表偏倚不會(huì)對(duì)結(jié)果造成進(jìn)一步的影響。

本文首次對(duì)放射性肺炎的中藥復(fù)方制劑進(jìn)行規(guī)律性的探索，對(duì)數(shù)據(jù)庫進(jìn)行了全面的搜索，并制定了嚴(yán)格的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，但仍存在不足：如納入文獻(xiàn)中研究人群并沒有進(jìn)行統(tǒng)一、樣本量也存在差距，部分中藥組方所治療的樣本量較少，臨床療效是否明確仍需要進(jìn)一步的討論；中藥復(fù)方制劑作用機(jī)制復(fù)雜，組成呈多樣化，不同名老中醫(yī)對(duì)于藥效、病理過程理解不同，存在差異，需要更多的、樣本量更大的臨床研究對(duì)目前已知中藥復(fù)方進(jìn)行研究和論證，得到更為準(zhǔn)確的復(fù)方組成。本文通過數(shù)據(jù)挖掘?qū)δ壳耙阎闹兴帍?fù)方進(jìn)行全面的分析，得到了防治放射性肺炎中藥復(fù)方的初步規(guī)律，在中藥推廣，解決臨床用藥困境中有著重要的意義。