謝玉潔 黃 珍 鄒全慶 潘音樺 韋所蘇 黃 棟 趙英竹 楊建榮

(廣西醫(yī)學(xué)科學(xué)院·廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院1 乳腺甲狀腺外科，2 科研合作部，廣西南寧市 530022)

2020年，全球乳腺癌新發(fā)病例數(shù)高達(dá)226萬，占全球癌癥新發(fā)病例的11.7%，成為全球第一大癌癥[1]。腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)(axillary lymph node dissection,ALND)是乳腺癌腋窩淋巴結(jié)外科手術(shù)的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式，但ALND可能會導(dǎo)致患者上肢活動功能障礙、淋巴水腫及感覺喪失等并發(fā)癥的發(fā)生，直接影響患者的生活質(zhì)量[2-3]。隨著科學(xué)技術(shù)水平的不斷進(jìn)步，乳腺癌的治療方法得到不斷改善，腋窩淋巴結(jié)的手術(shù)方式也得到了改進(jìn)。目前臨床上推薦，對于術(shù)前臨床淋巴結(jié)陰性的乳腺癌患者可行前哨淋巴結(jié)活檢術(shù)(sentinel lymph node biopsy，SLNB)，替代既往常規(guī)的ALND，前哨淋巴結(jié)(sentinel lymph node,SLN)陽性者再進(jìn)一步行ALND[4]。然而，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)在進(jìn)一步行ALND的SLN陽性患者中，術(shù)后的病理提示有30%～70%的非前哨淋巴結(jié)(non-sentinel lymph node,NSLN)并不存在腫瘤轉(zhuǎn)移[5]，其中在1～2枚SLN轉(zhuǎn)移的乳腺癌患者中，高達(dá)60%的患者未出現(xiàn)NSLN轉(zhuǎn)移[6]，這提示對于沒有發(fā)生NSLN轉(zhuǎn)移的乳腺癌患者，進(jìn)一步行ALND可能存在過度治療。近年來，有研究表明，對于保乳術(shù)或乳房全切術(shù)伴1～2枚SLN微轉(zhuǎn)移的患者，不進(jìn)行ALND是安全的；對于保乳術(shù)伴1～2枚SLN宏轉(zhuǎn)移的患者，不進(jìn)行ALND也是安全的[7-8]。然而，關(guān)于全乳切除術(shù)伴1～2枚SLN宏轉(zhuǎn)移乳腺癌患者是否需要進(jìn)行ALND目前未有確切的結(jié)論。因此，本研究通過分析158例接受全乳切除術(shù)伴1～2枚SLN宏轉(zhuǎn)移患者的臨床資料及病理特征，探討其發(fā)生NSLN轉(zhuǎn)移的危險因素，為后期此類患者能否免于ALND提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2018年3月至2022年3月于廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院接受全乳切除術(shù)伴1～2枚SLN宏轉(zhuǎn)移并進(jìn)一步行ALND的158例女性乳腺癌患者作為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)病理診斷為浸潤性乳腺癌者；(2)術(shù)前臨床腋窩淋巴結(jié)陰性者；(3)簽署知情同意書者。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)凝血功能異?；驀?yán)重心肺功能不全者；(2)合并其他惡性腫瘤者；(3)孕期或哺乳期者；(4)接受新輔助化療者；(5)臨床資料或病理特征不全者。158例患者年齡29～82(51.73±11.16)歲，術(shù)后病理診斷提示59例(37.34%)患者發(fā)生NSLN轉(zhuǎn)移。本研究獲得我院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 方法

1.2.1 SLNB方法：術(shù)前5 min取2 mL 1%亞甲藍(lán)注射液于乳暈或瘤周進(jìn)行皮下注射，于腋窩腋毛區(qū)下緣做3～4 cm的皮紋切口，切開皮膚及皮下組織找到藍(lán)染淋巴管，切除藍(lán)染淋巴結(jié)及腫大的非藍(lán)染SLN，組織標(biāo)本送冰凍病理檢查。

1.2.2 術(shù)中SLN冰凍病理方法：將取材好的標(biāo)本放在-25 ℃的恒溫冰凍機(jī)冷凍臺冰凍處理約3 min，然后在冰凍切片機(jī)下切片，制成厚度為3～4 μm的組織切片，再進(jìn)行HE染色、封片。切片制作好后由一名副主任及以上職稱的病理科醫(yī)師閱片、做出診斷。

1.2.3 ALND方法：術(shù)中冰凍病理診斷SLN陽性后均進(jìn)一步接受ALND，分離腋下脂肪組織和淋巴結(jié)，將腋靜脈下方匯入腋靜脈的小靜脈分支逐一切斷和結(jié)扎，最后將脂肪組織和淋巴結(jié)一并完整切除。常規(guī)清掃腋窩Ⅰ、Ⅱ組淋巴結(jié)，術(shù)中Ⅲ組淋巴結(jié)可觸及腫大時清掃至Ⅲ組。

1.3 判定標(biāo)準(zhǔn) (1)臨床腋窩淋巴結(jié)陰性：腋窩未觸及明顯腫大的淋巴結(jié)，超聲檢查未發(fā)現(xiàn)直徑>1 cm且形態(tài)、回聲異常的腋窩淋巴結(jié)。(2)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移類型參考第八版美國癌癥聯(lián)合委員會指南[9]：宏轉(zhuǎn)移指淋巴結(jié)中的腫瘤病灶最大徑>2 mm。(3)組織學(xué)分級采用改良Scarff-Bloom-Richardson分級系統(tǒng)[10]，將浸潤性癌劃分為Ⅰ級、Ⅱ級及Ⅲ級。(4)人表皮生長因子受體2(human epidermal growth factor receptor 2,HER2)陽性[11]：免疫組織化學(xué)染色顯示HER2(3+)或熒光原位雜交檢測為陽性。

1.4 觀察指標(biāo) 收集患者的年齡、月經(jīng)狀態(tài)、體質(zhì)指數(shù)、惡性腫瘤家族史、腫瘤直徑(最大徑)、組織學(xué)分級、病理類型、有無脈管侵犯、SLN總數(shù)、SLN 陰性數(shù)、宏轉(zhuǎn)移SLN比值(宏轉(zhuǎn)移SLN數(shù)目與SLN總數(shù)的比值)、雌激素受體(estrogen receptor,ER) 狀態(tài)、孕激素受體(progesterone receptor,PR)狀態(tài)、Ki-67指數(shù)、HER2表達(dá)情況、分子分型[4][Luminal A型(ER/PR陽性且PR>20%，Ki-67<20%～30%，HER2陰性)、Luminal B1型(ER/PR陽性且PR<20%，Ki-67>20%～30%，HER2陰性)、Luminal B2型(ER/PR陽性，HER2陽性)、HER-2陽性型(ER和PR陰性，HER2陽性)、三陰型(ER、PR、HER2均為陰性)]。腫瘤部位、是否多灶性、中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值(neutrophil-to-lymphocyte ratio,NLR)等臨床病理資料。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析 采用SPSS 23.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。正態(tài)分布的計量資料以(x±s)表示，組間比較采用t檢驗；偏態(tài)分布的計量資料以[M(Q1，Q3)]表示，組間比較采用秩和檢驗；計數(shù)資料以例數(shù)(百分比)表示，組間比較采用χ2檢驗。采用多因素Logistic回歸模型分析NSLN轉(zhuǎn)移的影響因素；采用受試者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲線計算部分影響因素診斷患者發(fā)生NSLN轉(zhuǎn)移的最佳臨界點(diǎn)、靈敏度、特異度。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 NSLN轉(zhuǎn)移影響因素的單因素分析 單因素分析結(jié)果顯示，NSLN陽性患者的腫瘤直徑大于NSLN陰性患者，宏轉(zhuǎn)移SLN比值高于NSLN陰性患者，陰性SLN數(shù)少于NSLN陰性患者，脈管侵犯率高于NSLN陰性患者(均P<0.05)。兩組組織學(xué)分級、病理類型、SLN總數(shù)、ER狀態(tài)、PR狀態(tài)、HER2表達(dá)、Ki-67指數(shù)、分子分型、腫瘤部位、多灶性情況、月經(jīng)狀態(tài)、NLR、年齡、體質(zhì)指數(shù)、惡性腫瘤家族史比例差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05) 。見表1。

表1 單因素分析結(jié)果

續(xù)表1

2.2 NSLN轉(zhuǎn)移影響因素的多因素分析 以NSLN轉(zhuǎn)移情況為因變量，以2.1中有統(tǒng)計學(xué)意義的因素作為自變量進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，具體變量賦值見表2。多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，腫瘤直徑較大、宏轉(zhuǎn)移SLN比值較高 、有脈管侵犯是全乳切除術(shù)伴1～2枚SLN宏轉(zhuǎn)移的乳腺癌患者發(fā)生NSLN轉(zhuǎn)移的危險因素(均P<0.05)，見表3。

表2 變量賦值情況

表3 多因素分析結(jié)果

2.3 危險因素診斷患者發(fā)生NSLN轉(zhuǎn)移的ROC曲線分析 ROC曲線分析結(jié)果顯示，腫瘤直徑、宏轉(zhuǎn)移SLN比值診斷患者發(fā)生NSLN轉(zhuǎn)移的曲線下面積分別為0.660(95%CI：0.581，0.734；P=0.001)、0.650(95%CI：0.570，0.724；P=0.001)，約登指數(shù)取最大值時，腫瘤直徑、宏轉(zhuǎn)移SLN比值診斷患者發(fā)生NSLN轉(zhuǎn)移的最佳臨界值分別為22.0 mm、0.33，見圖1、表4。

圖1 ROC曲線

表4 腫瘤直徑、宏轉(zhuǎn)移SLN比值診斷患者發(fā)生NSLN轉(zhuǎn)移的效能

3 討 論

目前對于接受全乳切除術(shù)伴1～2枚SLN宏轉(zhuǎn)移的乳腺癌患者是否需要進(jìn)一步進(jìn)行ALND尚無明確定論。有關(guān)接受全乳切除術(shù)伴1～2枚SLN宏轉(zhuǎn)移的乳腺癌患者是否需要行ALND的3項研究(BOOG 2013-07[12]、POSNOC[13]及SENOMAC[14])目前正處于研究階段。本研究中，接受全乳切除術(shù)伴1～2枚SLN宏轉(zhuǎn)移的乳腺癌患者發(fā)生NSLN轉(zhuǎn)移的比例高達(dá)37.34%，而發(fā)生NSLN轉(zhuǎn)移的患者如不進(jìn)一步行ALND會增加后期轉(zhuǎn)移風(fēng)險。因此，分析接受全乳切除術(shù)伴1～2枚SLN宏轉(zhuǎn)移的乳腺癌患者發(fā)生NSLN轉(zhuǎn)移的危險因素，對于評估此類患者是否需要進(jìn)一步接受ALND至關(guān)重要。

既往研究表明，腫瘤大小、陰性SLN數(shù)、SLN陽性比值、脈管侵犯與乳腺癌伴SLN陽性患者是否發(fā)生NSLN轉(zhuǎn)移有關(guān)[15-17]。其中腫瘤較大已被證實是NSLN轉(zhuǎn)移的獨(dú)立預(yù)測因素，腫瘤越大，腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率越高[18-20]。此外，Zheng等[6]的研究也證實，對于接受全乳切除術(shù)伴1～2枚SLN轉(zhuǎn)移的乳腺癌患者，腫瘤較大是患者發(fā)生NSLN轉(zhuǎn)移的危險因素。本研究結(jié)果也顯示，NSLN陽性患者的腫瘤直徑大于NSLN陰性患者(P<0.05)。且多因素分析結(jié)果也表明腫瘤直徑是接受全乳切除術(shù)伴1～2枚SLN宏轉(zhuǎn)移的乳腺癌患者發(fā)生NSLN轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險因素(P<0.05)。Liu等[21]研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)乳腺腫瘤>25 mm時，預(yù)測NSLN是否發(fā)生轉(zhuǎn)移的診斷效果最大，此時曲線下面積為0.71，本研究的ROC曲線分析結(jié)果也顯示，腫瘤直徑診斷患者發(fā)生NSLN轉(zhuǎn)移的曲線下面積為 0.660，診斷的臨界值為22 mm，提示腫瘤大小可作為評估NSLN轉(zhuǎn)移的危險因子，與上述研究結(jié)果相似。

有學(xué)者認(rèn)為SLN轉(zhuǎn)移比值[SLN轉(zhuǎn)移(微轉(zhuǎn)移或宏轉(zhuǎn)移)數(shù)目/SLN總數(shù)]越高，腋窩SLN轉(zhuǎn)移瘤負(fù)荷越大，越容易發(fā)生NSLN轉(zhuǎn)移[5,22]。一項國外的研究顯示，SLN轉(zhuǎn)移比值≥0.5的患者NSLN轉(zhuǎn)移率高于SLN轉(zhuǎn)移比值<0.5的患者[23]，該結(jié)論后來在于琦等[24]的研究中得到了進(jìn)一步證實。另一項研究結(jié)果顯示，對于保乳術(shù)或全乳切除術(shù)伴1～2枚SLN陽性進(jìn)一步行ALND的乳腺癌患者，SLN轉(zhuǎn)移比值=1時患者發(fā)生NSLN的轉(zhuǎn)移率為42.4%，比值<1時則僅為26.0%[25]，提示該比值是預(yù)測1～2枚SLN轉(zhuǎn)移患者發(fā)生NSLN轉(zhuǎn)移的重要因素。在本研究中，NSLN陽性患者宏轉(zhuǎn)移SLN比值高于NSLN陰性患者，多因素分析結(jié)果顯示，宏轉(zhuǎn)移SLN比值是接受全乳切除術(shù)伴1～2枚宏轉(zhuǎn)移的乳腺癌患者發(fā)生NSLN轉(zhuǎn)移的危險因素，宏轉(zhuǎn)移SLN比值越大，發(fā)生NSLN轉(zhuǎn)移的可能性越大。且ROC曲線分析結(jié)果也顯示，宏轉(zhuǎn)移SLN比值診斷患者發(fā)生NSLN轉(zhuǎn)移的曲線下面積為0.650，診斷的臨界值為0.33，提示宏轉(zhuǎn)移SLN比值是評估接受全乳切除術(shù)伴1～2枚宏轉(zhuǎn)移的乳腺癌患者發(fā)生NSLN轉(zhuǎn)移的危險因素。

脈管侵犯是侵襲-轉(zhuǎn)移級聯(lián)過程中的關(guān)鍵步驟[26]，與乳腺癌的腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和預(yù)后密切相關(guān)[27-28]。Toshikawa等[29]的研究顯示，脈管侵犯是1～2枚SLN轉(zhuǎn)移的乳腺癌患者發(fā)生NSLN轉(zhuǎn)移的重要獨(dú)立預(yù)測因子。然而Lale等[30]研究認(rèn)為伴1～2枚SLN轉(zhuǎn)移的早期乳腺癌患者是否并發(fā)脈管侵犯與NSLN的轉(zhuǎn)移情況無關(guān)，這可能與這兩項研究對脈管侵犯的評判標(biāo)準(zhǔn)及人口學(xué)特征存在差異等有關(guān)。本研究結(jié)果顯示，NSLN陽性患者脈管侵犯率高于NSLN陰性患者(P<0.05)，而脈管侵犯是接受全乳切除術(shù)伴1～2枚宏轉(zhuǎn)移的乳腺癌患者發(fā)生NSLN轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險因子，與Toshikawa等[29]的研究結(jié)果相似。提示腺管侵犯可作為評估此類患者發(fā)生NSLN轉(zhuǎn)移的重要指標(biāo)。

綜上所述，全乳切除術(shù)伴1～2枚SLN宏轉(zhuǎn)移的乳腺癌患者有較高的NSLN轉(zhuǎn)移率，其中腫瘤較大、宏轉(zhuǎn)移SLN比值較高 、有脈管侵犯是該類患者發(fā)生NSLN轉(zhuǎn)移的危險因素，對于腫瘤直徑>22 mm、宏轉(zhuǎn)移SLN比值>0.33及存在脈管侵犯的患者，建議將ALND作為其標(biāo)準(zhǔn)的治療方式。但本研究中腫瘤直徑、宏轉(zhuǎn)移SLN比值診斷患者發(fā)生NSLN轉(zhuǎn)移的曲線下面積較小(<0.7)，可能與樣本量較少有關(guān)，今后將增加樣本量進(jìn)一步探索這兩個指標(biāo)的診斷效能。