欒麗霞 陳國(guó)平 楊 洋 柴 琴 王穩(wěn)瑩

[1西安醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院婦科，陜西省西安市 710077 ；2 西安市人民醫(yī)院(西安市第四醫(yī)院)生殖醫(yī)學(xué)中心，陜西省西安市 710004 ]

人工流產(chǎn)術(shù)是避孕失敗的主要補(bǔ)救措施，其數(shù)量在全世界范圍內(nèi)呈逐年上升趨勢(shì)[1]。我國(guó)接受人工流產(chǎn)術(shù)后的患者重復(fù)流產(chǎn)率高[2]。人工流產(chǎn)術(shù)對(duì)子宮內(nèi)膜的直接損傷可能會(huì)影響子宮內(nèi)膜的修復(fù)，進(jìn)而引發(fā)月經(jīng)紊亂、宮腔粘連、貧血、生育功能障礙等遠(yuǎn)期并發(fā)癥。有研究顯示，近60%的繼發(fā)性不孕癥婦女有人工流產(chǎn)史[3]。而很多年輕患者術(shù)后存在繼續(xù)生育的要求，對(duì)于此類女性，如何保存其生育能力是目前亟待解決的問題。目前，臨床上人工流產(chǎn)術(shù)的術(shù)后用藥多為復(fù)方口服避孕藥(combined oral contraceptives，COC)[4-7]。而近年來有學(xué)者提出，人工流術(shù)后應(yīng)盡快給予患者雌孕激素人工周期治療以促進(jìn)其子宮內(nèi)膜盡快修復(fù)[8-9]。目前，針對(duì)雌孕激素人工周期與COC促進(jìn)人工流產(chǎn)術(shù)后子宮功能恢復(fù)效果進(jìn)行比較的臨床研究較少。本研究采用前瞻性隊(duì)列研究設(shè)計(jì)，比較高危人工流產(chǎn)術(shù)后接受雌孕激素續(xù)貫人工周期與COC治療的患者的子宮恢復(fù)情況，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 納入2021年3～7月就診于西安醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院婦科門診，自愿要求行人工流產(chǎn)術(shù)且術(shù)后接受雌孕激素續(xù)貫人工周期治療或COC治療的高?；颊?。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合高危流產(chǎn)，即滿足以下任意一項(xiàng)，包括人工流產(chǎn)次數(shù)≥3次、1年內(nèi)尤其半年內(nèi)重復(fù)流產(chǎn)2次、年齡≤20歲、剖宮產(chǎn)術(shù)后1年內(nèi)再次妊娠、哺乳期妊娠、≥2次剖宮產(chǎn)術(shù)后妊娠；(2)既往身體健康；(3)月經(jīng)周期規(guī)律，妊娠試驗(yàn)陽性，盆腔彩超提示為宮內(nèi)孕，孕周6～10周；(4)孕前半年未使用任何COC，無口服COC禁忌證；(5)能夠配合治療和隨訪者。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并生殖道炎癥、未經(jīng)治療的性傳染疾病、血液系統(tǒng)疾病的患者；合并子宮肌瘤的患者；合并嚴(yán)重的心、肝、腎功能異常而不能耐受手術(shù)的患者；稽留流產(chǎn)患者；內(nèi)分泌、免疫功能異常的患者；過度肥胖的患者；有過敏體質(zhì)、血栓史等的患者。本研究共納入了403例患者，其中282例術(shù)后接受人工周期藥物治療(人工周期組)，121例接受COC治療(COC組)；術(shù)后有20例患者失訪(其中人工周期組8例，COC組12例)，最終有383例患者完成本研究(人工周期組274例，COC組109例)。本研究已通過西安醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(XYYFY2021LSK-017)，所有患者均簽署知情同意書。

1.2 治療措施 入組患者由同一名醫(yī)師在超聲引導(dǎo)下行負(fù)壓吸引人工流產(chǎn)術(shù)。術(shù)后兩組均給予口服抗生素預(yù)防感染。人工周期組涂抹雌二醇凝膠[10](中國(guó)武漢健民藥業(yè)，國(guó)藥準(zhǔn)字 H20081153， 規(guī)格:40 g/支)2.5 g/次，2次/d(每天早晨、晚間，將雌二醇凝膠涂抹于手臂、肩部、頭頸部、腹部、大腿部、臉部)，24 d為1個(gè)周期，第18～24天增加口服黃體酮膠囊(中國(guó)浙江愛生藥業(yè)，國(guó)藥準(zhǔn)字 H20031009，規(guī)格：100 mg×10粒/盒)，0.1 g/次，2次/d，連續(xù)用藥3個(gè)周期。COC組服用屈螺酮炔雌醇片Ⅱ(德國(guó)拜耳公司，批準(zhǔn)文號(hào):H20140972；每片含屈螺酮3 mg和炔雌醇0.02 mg)1片/d， 24 d為1個(gè)周期，服藥3個(gè)周期。兩組均囑術(shù)后1個(gè)月內(nèi)禁止坐浴，避免性生活。

1.3 觀察指標(biāo) (1)術(shù)后2周，由同一醫(yī)師經(jīng)B超測(cè)量所有患者的子宮內(nèi)膜厚度；(2)記錄術(shù)后2周內(nèi)陰道出血時(shí)間，以及有無盆腔感染、宮腔積液、宮腔殘留等并發(fā)癥；(3)于術(shù)后1個(gè)月、2個(gè)月、3個(gè)月進(jìn)行電話隨訪，隨訪內(nèi)容包括月經(jīng)首次復(fù)潮時(shí)間、3個(gè)月內(nèi)月經(jīng)量恢復(fù)正常(簡(jiǎn)稱“月經(jīng)復(fù)?！?情況；(4)對(duì)于術(shù)后超40 d月經(jīng)未復(fù)潮且合并下腹痛者，或術(shù)后2個(gè)月月經(jīng)仍未復(fù)潮者，排除其他因素后行宮腔鏡檢查有無宮腔粘連發(fā)生。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 使用易侕統(tǒng)計(jì)(2.0版)軟件和R語言軟件(3.1.2版本，http://www.r-project.org)對(duì)所有數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以(x±s)表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)(百分比)表示，兩組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法；采用多元線性回歸、Logistic回歸模型分析高危流產(chǎn)術(shù)后不同的干預(yù)措施對(duì)患者子宮恢復(fù)效果的影響。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者的基本情況 兩組患者年齡、身高、體質(zhì)指數(shù)、妊娠時(shí)間、人工流產(chǎn)次數(shù)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，具有可比性。383例患者中人工流產(chǎn)次數(shù)≥3次的患者占總?cè)藬?shù)的89.82%(344/383)。見表1。

表1 患者的基本情況

2.2 兩組觀察指標(biāo)的比較 人工周期組患者術(shù)后2周的子宮內(nèi)膜厚度厚于COC組，術(shù)后陰道出血時(shí)間、首次月經(jīng)復(fù)潮時(shí)間均短于COC組，且宮腔積液發(fā)生率低于COC組，月經(jīng)復(fù)常率高于COC組(均P<0.05)。兩組患者的盆腔炎、宮腔粘連、宮腔殘留等并發(fā)癥發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。見表2。

表2 兩組觀察指標(biāo)的比較

2.3 回歸分析 采用多元線性回歸、Logistic回歸模型分析高危流產(chǎn)術(shù)后干預(yù)措施(賦值：COC=0，人工周期=1)對(duì)患者子宮恢復(fù)效果(包括術(shù)后子宮內(nèi)膜厚度、陰道出血時(shí)間、月經(jīng)復(fù)常情況和宮腔積液發(fā)生情況)的影響，其中多元線性回歸分析以子宮內(nèi)膜厚度、陰道出血時(shí)間為因變量，Logistic回歸分析以月經(jīng)復(fù)常(賦值：否=0，是=1)和宮腔積液(賦值：無=0，有=1)為因變量，校正的基線混雜因素包括年齡、人工流產(chǎn)次數(shù)、妊娠時(shí)間、 體質(zhì)指數(shù)(均為連續(xù)變量)。結(jié)果顯示，在未校正和校正基線混雜因素的情況下，高危流產(chǎn)術(shù)后干預(yù)措施均可影響患者的術(shù)后子宮內(nèi)膜厚度、陰道出血時(shí)間、月經(jīng)復(fù)常及宮腔積液(均P<0.05)；在校正所有基線混雜因素后，與接受COC治療的患者相比，接受人工周期治療的患者術(shù)后子宮內(nèi)膜厚度增加0.14 mm，術(shù)后陰道出血時(shí)間縮短0.55 d，發(fā)生宮腔積液的概率更低，且月經(jīng)復(fù)常的概率更高，見表3。

表3 高危流產(chǎn)術(shù)后干預(yù)措施對(duì)患者術(shù)后子宮恢復(fù)效果的影響

亞組分析結(jié)果顯示，從總體上來看，對(duì)于不同年齡、體質(zhì)指數(shù)、人工流產(chǎn)次數(shù)的患者，與COC治療相比，人工周期治療均更有利于高危流產(chǎn)術(shù)后患者的子宮恢復(fù)。(1)與COC治療相比，人工周期治療在不同年齡的患者中均更有利于術(shù)后子宮內(nèi)膜厚度的增加、術(shù)后宮腔積液發(fā)生率的降低，在<30歲患者中更有利于術(shù)后陰道流血時(shí)間的縮短(均P<0.05)。(2)與COC治療相比，人工周期治療在不同體質(zhì)指數(shù)的患者中均更有利于術(shù)后子宮內(nèi)膜厚度的增加、宮腔積液發(fā)生率的降低，在體質(zhì)指數(shù)≥21 kg/m2的患者中更有利于術(shù)后陰道流血時(shí)間的縮短，在體質(zhì)指數(shù)<21 kg/m2的患者中更有利于術(shù)后月經(jīng)復(fù)常(均P<0.05)。(3)與COC治療相比，人工周期治療在不同人工流產(chǎn)次數(shù)的患者中均更有利于術(shù)后子宮內(nèi)膜厚度的增加，在人工流產(chǎn)次數(shù)≥3次的患者中更有利于術(shù)后陰道流血時(shí)間的縮短、術(shù)后宮腔積液發(fā)生率的降低(均P<0.05)。見表4、表5和表6。

表4 高危流產(chǎn)術(shù)后干預(yù)措施對(duì)不同年齡段患者術(shù)后子宮恢復(fù)效果的影響

表5 高危流產(chǎn)術(shù)后干預(yù)措施對(duì)不同體質(zhì)指數(shù)患者術(shù)后子宮恢復(fù)效果的影響

表6 高危流產(chǎn)術(shù)后干預(yù)措施對(duì)不同人工流產(chǎn)次數(shù)患者術(shù)后子宮恢復(fù)效果的影響

3 討 論

重復(fù)人工流產(chǎn)可導(dǎo)致患者月經(jīng)紊亂、閉經(jīng)甚至繼發(fā)不孕[11-12]。還有研究顯示，既往宮腔操作次數(shù)與宮腔粘連的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[13]。而人工流產(chǎn)術(shù)后保護(hù)患者生育能力的關(guān)鍵在于及時(shí)修復(fù)子宮內(nèi)膜，避免術(shù)后感染甚至宮腔粘連的發(fā)生。因此，越來越多的學(xué)者關(guān)注如何減少重復(fù)人工流產(chǎn)及術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生[14-15]。

在本研究中，人工周期組患者術(shù)后子宮內(nèi)膜厚度厚于COC組，術(shù)后陰道出血時(shí)間、首次月經(jīng)復(fù)潮時(shí)間均短于COC組，且宮腔積液發(fā)生率低于COC組，月經(jīng)復(fù)常率高于COC組(均P<0.05)，這與既往研究結(jié)果[9,16]相似。進(jìn)一步行回歸分析，結(jié)果顯示在校正所有基線混雜因素后，與接受COC治療的患者相比，接受人工周期治療的患者術(shù)后子宮內(nèi)膜厚度增加0.14 mm，術(shù)后陰道出血縮短0.55 d，發(fā)生宮腔積液的概率更低，且月經(jīng)復(fù)常的概率更高(均P<0.05)。由于年齡、體質(zhì)指數(shù)和人工流產(chǎn)次數(shù)是臨床醫(yī)生預(yù)估患者流產(chǎn)后子宮恢復(fù)的重要參考指標(biāo)，所以有必要根據(jù)這3個(gè)因素進(jìn)行亞組分析。亞組分析結(jié)果顯示，從總體上來看，對(duì)于不同年齡、體質(zhì)指數(shù)、人工流產(chǎn)次數(shù)的患者，與COC治療相比，人工周期治療更有利于高危流產(chǎn)術(shù)后患者的子宮恢復(fù)。由此可見，術(shù)后及時(shí)給予生理劑量雌孕激素序貫補(bǔ)充方案，可更好地促進(jìn)高危流產(chǎn)患者的子宮內(nèi)膜增生修復(fù)。有研究顯示，當(dāng)子宮內(nèi)膜受損時(shí)，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子表達(dá)降低，導(dǎo)致血管再生能力下降、子宮內(nèi)膜局部血液供應(yīng)減少，進(jìn)而影響子宮內(nèi)膜的修復(fù)[17-18]。而雌孕激素續(xù)貫治療可提高子宮內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子表達(dá)，因此有利于修復(fù)受損的子宮內(nèi)膜[19]。另外，本研究結(jié)果顯示，兩組宮腔粘連的發(fā)生率并無明顯差異(P>0.05)，可見COC中的炔雌醇對(duì)子宮內(nèi)膜的修復(fù)仍有積極作用。

綜上，與COC治療相比，高危人工流產(chǎn)術(shù)后給予雌孕激素續(xù)貫人工周期治療，可更好地促進(jìn)患者術(shù)后子宮內(nèi)膜修復(fù)，減少術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生，值得臨床推廣。此外，在諸多雌激素制劑中，經(jīng)皮吸收的雌激素最接近自然狀態(tài)下雌激素的分泌方式，避免了肝臟首過效應(yīng)，更適合合并肝膽疾病以及不適合口服雌激素患者的治療。