殷 婷，黎維霞，吳陽陽，哈靈俠

（1.寧夏醫(yī)科大學，銀川 750004；2.寧夏醫(yī)科大學總醫(yī)院生殖醫(yī)學中心，銀川 750004；3.寧夏醫(yī)科大學生育力保持教育部重點實驗室，銀川 750004）

肥胖是由于脂肪組織在體內過度聚集，引起能量平衡紊亂而造成的。目前，肥胖的發(fā)病率呈逐年增加的趨勢，據統(tǒng)計，至2014年世界范圍內有19億成年人超重，其中6億人患有肥胖癥[1]。肥胖不僅會增加糖尿病、高血壓和腫瘤的發(fā)生風險，而且因肥胖及其并發(fā)癥導致的病死率也在逐年增加[2-3]。肥胖影響著女性的生殖健康，可導致月經紊亂、排卵障礙、胚胎著床率低、子宮內膜容受性差，并且增加早期流產、妊娠期高血壓疾病、妊娠期糖尿病等的發(fā)生風險[4]。因此，肥胖對女性生殖健康所帶來的一系列問題，受到了生殖領域的廣泛關注。

胚胎的成功植入是良好的子宮內膜容受性、優(yōu)質的胚胎以及母胎界面與胚胎組織共同作用的結果[5]。隨著胚胎培養(yǎng)技術的不斷改進及胚胎植入前遺傳學檢測（preimplantation genetic testing，PGT）技術的開展，胚胎質量得到明顯改善，但臨床妊娠率仍較低，考慮與子宮內膜容受性受損相關[6]。肥胖患者體內糖代謝障礙、脂肪因子表達紊亂嚴重影響子宮內膜蛻膜化，導致子宮內膜容受性降低，進而使不孕癥、流產的發(fā)生率增加[7-8]。同時肥胖患者存在脂代謝障礙，導致子宮內膜局部脂毒性而影響胚胎的著床。故現將肥胖對于子宮內膜容受性的影響機制綜述如下。

1 肥胖對子宮內膜容受性的影響機制

1.1 胰島素抵抗對子宮內膜容受性的影響

子宮內膜是胰島素的靶器官之一，在正常月經周期中胰島素及其受體調節(jié)著子宮內膜上皮細胞和基質細胞的功能[9]。胚胎植入需要葡萄糖代謝提供充足的能量，胰島素對子宮內膜局部糖代謝的調節(jié)至關重要[5]。正常情況下，機體內胰島素與受體結合促使胰島素受體和蛋白質底物的酪氨酸磷酸化，激活PI3K和Akt，使子宮內膜細胞胞漿中的GLUT-4轉運至細胞表面，增加細胞對葡萄糖的攝取量，為細胞提供能量代謝[10]。

肥胖患者特別是多囊卵巢綜合征（PCOS）患者子宮內膜局部存在胰島素抵抗現象，胰島素抵抗或高胰島素血癥會導致子宮內膜局部GLUT-4表達降低，子宮內膜細胞對葡萄糖的攝取和利用減少，阻礙子宮內膜間質細胞蛻膜化，影響胚胎的植入[11]。胰島素樣生長因子-1（IGF-1）也表達于子宮內膜，參與子宮內膜的蛻膜化，調控胚胎的著床及發(fā)育。肥胖特別是PCOS患者體內的高胰島素血癥及胰島素抵抗導致IGF-1的高表達，子宮內膜細胞異常增生，影響子宮內膜蛻膜化，導致月經周期紊亂、不孕癥及流產[12-13]。雷帕霉素靶蛋白（mTOR）可通過調控Rictor基因在胚胎植入方面發(fā)揮重要作用。文乙先等[14]研究發(fā)現，Rictor基因在小鼠胚胎植入第4天的子宮內膜中高表達，敲除小鼠子宮內膜Rictor基因后，子宮內膜的增生和代謝明顯減慢。Li等[15]研究也證實，高胰島素血癥可通過mTOR信號通路降低子宮內膜容受性。因此，胰島素升高可降低子宮內膜局部GLUT-4表達，進而影響子宮內膜局部能量代謝；同時也可增加子宮內膜IGF-1、mTOR相關蛋白的表達，影響子宮內膜細胞增生及蛻膜化，影響胚胎著床。

1.2 脂肪因子與子宮內膜容受性

脂肪組織是一種內分泌器官，通過分泌多種脂肪因子調節(jié)機體的正常生理活動，參與體內生殖調控、免疫反應、脂質代謝和炎性反應等。肥胖患者體內的脂肪因子分泌紊亂，對子宮內膜發(fā)育和胚胎著床產生負面影響[16]。

1.2.1 瘦素 瘦素及其受體表達于人類和其他哺乳動物子宮內膜及蛻膜組織中，對人類子宮內膜上皮細胞重塑具有調節(jié)作用。肥胖患者體內脂肪細胞代謝紊亂，出現高瘦素血癥及瘦素抵抗[17]。

研究[18]表明，瘦素主要通過細胞因子受體超家族的跨膜瘦素受體（ObR）激活JAK2-STAT3途徑發(fā)揮其生物學效應。人類子宮內膜細胞表面也存在瘦素受體Ob-Rfl，子宮內膜細胞中瘦素與其受體Ob-Rfl結合后，激活了JAK2，使子宮內膜細胞中STAT3磷酸化，磷酸化的STAT3可抑制γENaC表達。γENaC是一種離子通道，表達于子宮內膜的上皮細胞，調節(jié)胚胎著床，是子宮內膜容受性的標志之一[19]。體內高瘦素血癥可通過抑制γENaC表達，對子宮內膜容受性產生負面影響。

子宮內膜在胚胎植入的窗口期可生成白細胞抑制因子（leukocyte inhibitory factor，LIF）、整合素αvβ3、白細胞介素1（interleukin-1，IL-1）等大量細胞因子，這些在子宮內膜窗口期定位明確，可促進子宮內膜間質細胞的蛻化，調控胚胎的黏附及植入，其表達過多或不足均會影響子宮內膜容受性[20]。瘦素的水平與上述細胞因子在子宮內膜窗口期的表達密切相關，瘦素通過上調LIF、αvβ3、IL-1等細胞因子在子宮內膜上的表達，提高子宮內膜容受性，促進胚胎植入[21]。肥胖患者體內瘦素抵抗導致這些細胞因子在子宮內膜上表達降低，從而影響胚胎著床。另外，血管生成因子（VEGF）在調控子宮內膜容受性中也發(fā)揮著重要作用。瘦素可通過調節(jié)VEGF及其同源受體的表達，參與子宮內膜蛻膜組織的血管重塑及新血管生成[18]。故肥胖患者體內瘦素抵抗及瘦素高表達，影響這些細胞因子在子宮內膜上的周期性表達和蛻膜組織血管的生成，不利于窗口期胚胎的植入。

1.2.2 Omentin-1 Omentin-1即網膜素蛋白，是一種新型脂肪因子，主要表達于機體的網膜脂肪細胞，具有抗炎作用[22]。研究[3]表明，血清中Omentin-1的水平與患者的體質量呈負相關，肥胖患者及超重的PCOS女性血清中Omentin-1的含量均降低。Omentin-1亦表達于人的卵巢和胎盤組織中，通過調節(jié)胰島素敏感性調控卵巢的功能。

目前雖然國內外尚未報道Omentin-1對于子宮內膜容受性的影響，但研究已證實，Omentin-1是胰島素的增敏劑，肥胖特別是PCOS患者體內Omentin-1水平較低，導致機體出現胰島素抵抗及高胰島素血癥[23-24]。Omentin-1具有抗炎的作用，可抑制NF-κB信號通路激活，也可影響ERK/NF-κB信號轉導途徑，降低TNF-α、血管細胞黏附分子等的表達，從而起到抗炎作用[25-26]。TNF-α存在于機體胎兒-母體界面，參與早期胚胎植入，TNF-α水平增高可導致復發(fā)性流產和不孕癥。肥胖患者體內Omentin-1水平降低，激活NF-κB信號轉導通路，產生大量TNF-α、IL-6等炎癥因子，影響胚胎的植入[27-28]。因此，推測肥胖患者體內Omentin-1表達降低，導致胰島素抵抗間接影響子宮內膜容受性；同時激活NF-κB信號轉導通路，致子宮內膜局部產生大量炎癥因子，影響胚胎的著床。

1.2.3 脂聯(lián)素（Adiponectin） 脂聯(lián)素是白色脂肪組織分泌的蛋白質。血清濃度與機體體質量呈負相關[29]。脂聯(lián)素及其受體（AdipoR1、AdipoR2）廣泛存在于人、豬、小鼠等多種動物的子宮內膜中，卵泡早期在子宮內膜上表達最高，排卵期表達最低，排卵后逐漸升高。通過這種變化調節(jié)子宮內膜的增生及分泌，有利于胚胎的著床及發(fā)育[30-31]。

脂聯(lián)素是一種具有胰島素增敏、抗炎和抗增殖作用的脂肪因子，在胚胎-母體界面脂聯(lián)素充當內分泌、旁分泌信號，可通過增強MMP-2的活性和下調TIMP-2 mRNA的表達促進人滋養(yǎng)層細胞的侵襲，機體脂聯(lián)素降低，或者敲除子宮內膜上的脂聯(lián)素受體后，脂聯(lián)素在人類胚胎干細胞中的抗分化和抗侵襲作用就會消除，影響胚胎著床[32]。在肥胖PCOS小鼠體內，脂聯(lián)素及其受體（AdipoR1、AdipoR2）在子宮內膜上表達均低于對照組，同樣在胚胎組織中脂聯(lián)素及其受體表達也低于對照組[33]。因此，肥胖患者體內脂聯(lián)素表達降低，影響子宮內膜容受性。

1.3 脂毒性對子宮內膜局部代謝的影響

肥胖患者的脂肪細胞可產生大量游離脂肪酸，超過量的脂肪酸以脂質的形式沉積于子宮內膜及卵巢，產生脂毒性，影響子宮內膜的局部代謝，也可導致排卵障礙，影響胚胎的植入[4，34]。肥胖女性子宮內膜中存在大量脂質沉積，脂質代謝后會產生大量游離脂肪酸，參與局部代謝性炎性反應，并可激活機體NF-κB炎癥信號傳導通路，釋放IL-6、IL-8、TNF-α等炎癥因子，引起子宮內膜炎癥性改變，甚至導致子宮內膜上皮細胞的凋亡和壞死，影響子宮內膜的蛻化[35-36]。

機體中存在一種B類1型清道夫受體（scavenger receptor class B type 1，SR-B1），是調節(jié)高密度脂蛋白的關鍵因子，并參與膽固醇的合成[37]。SR-B1與女性不孕有著密切的關系，其在性腺組織中大量表達[38]。肥胖可影響高密度脂蛋白與SR-B1結合，導致機體膽固醇合成障礙，進而影響卵巢分泌雌孕激素，使子宮內膜由增生期向分泌期的轉換延遲，窗口期開放延遲，內膜發(fā)育和胚胎發(fā)育不同步，影響胚胎的著床[39]。由此可見，子宮內膜局部脂毒性可通過激活NF-κB信號傳導通路，釋放大量炎癥因子，使子宮內膜上皮細胞凋亡和壞死，影響子宮內膜的蛻膜化。另外，肥胖也可影響機體雌孕激素的表達，延遲子宮內膜窗口期開放時間。

2 體質量控制對子宮內膜容受性的影響

肥胖嚴重影響女性生殖健康，肥胖女性體質量的管理存在現實意義。研究[22，40]表明，肥胖女性減重后可改善子宮內膜容受性，提高生育力，降低流產率，并減少女性罹患妊娠期高血壓疾病、妊娠期糖尿病、巨大兒等風險及并發(fā)癥，增加妊娠的成功率。

二甲雙胍是改善肥胖和胰島素抵抗的常用藥物。二甲雙胍可有效改善肥胖特別是肥胖合并PCOS患者的胰島素抵抗及高胰島素血癥，增加子宮內膜組織中GLUT-4的表達，增強子宮內膜對葡萄糖的利用，從而提高組織代謝水平而改善子宮內膜容受性[41]。一項關于有氧運動結合減肥藥物的研究[42]發(fā)現，有氧運動合并低熱量飲食不僅可降低機體脂肪重量，而且能夠改善肥胖患者血清中瘦素抵抗，增加瘦素受體的敏感性。Freitas等[43]觀察減重對重度肥胖患者的影響，發(fā)現經過6個月的體質量管理，與對照組相比，肥胖組患者血清中脂聯(lián)素水平升高，瘦素和TNF-α降低。由此可見，通過減重或者藥物控制體質量不僅可以改善肥胖患者子宮內膜局部胰島素代謝水平，而且可調節(jié)血清中的脂肪因子，進而改善肥胖患者子宮內膜容受性，提高胚胎的著床率。

3 小結

綜上所述，肥胖嚴重危害女性生殖健康。其可通過高胰島素血癥、高瘦素血癥、脂毒性等多因素影響子宮內膜局部能量代謝，導致子宮內膜容受性降低，進而影響胚胎著床。臨床上可通過調整生活方式、運動、飲食、藥物，甚至外科手術等方法達到有效減重，通過以上方式減重后可明顯改善肥胖女性子宮內膜容受性，提高胚胎種植率、降低流產率，改善患者妊娠結局。因此，臨床上可通過對子宮內膜能量代謝與蛻膜化更進一步深入研究，必將促進肥胖不孕患者靶向性治療的發(fā)展。