陳巧玲 綜述 馮峰 審校

肺癌是世界上最常見的惡性腫瘤，占所有癌癥的11.6%，占所有癌癥相關死亡的18.4%[1]。肺癌患者早期臨床癥狀不典型，導致發(fā)現(xiàn)時已至晚期，錯過了最佳治療時間。因此，尋找一種有效的早期篩查方法一直是肺癌治療的長期目標。在組織病理學上，肺癌病灶出現(xiàn)代謝變化往往早于形態(tài)結構變化。正電子發(fā)射計算機斷層成像(positron emission tomography-computer tomography，PET-CT)采用半定量參數(shù)如標準化攝取值(standardized uptake value，SUV)檢測肺癌早期代謝變化[2]，具有融合CT解剖圖像和PET功能代謝圖像的獨特優(yōu)勢，讓醫(yī)生在了解生物代謝信息的同時也能獲得精準的解剖定位。然而，SUV僅為單一數(shù)值，不能全面反映腫瘤整體代謝。因此，PET-CT不能完全滿足臨床對肺癌精確診斷的需求。影像組學通過對PET-CT圖像數(shù)據(jù)進行深度挖掘，定量分析反映腫瘤內(nèi)體素強度空間變化和腫瘤異質(zhì)性的特征參數(shù)，獲得大量人眼無法察覺的特征信息[3]，有望在臨床中更客觀、更準確地診斷肺癌。隨著深度學習算法和人工智能的快速發(fā)展，PET-CT影像組學對提高肺癌治療監(jiān)測和預后評估的指導價值也展現(xiàn)出巨大的潛力[4]。本文就PET-CT影像組學在肺癌組織學分型分期、鑒別診斷、療效和預后評估以及影像基因組學等方面的研究進展進行綜述。

PET-CT影像組學

近年來，PET-CT因兼具CT較高空間分辨率及PET較高敏感性和特異性的優(yōu)點廣泛應用于肺癌分期、鑒別診斷和預后判斷[5]，與常規(guī)CT相比，PET-CT能在臨床癥狀和病灶形態(tài)出現(xiàn)變化之前更全面、更早地發(fā)現(xiàn)腫瘤病灶。目前，最大標準攝取值(maximum standardized uptake value，SUVmax)、平均標準攝取值(mean standardized uptake value，SUVmean)和腫瘤代謝體積(metabolic tumor volume，MTV)等已成為臨床認可的惡性腫瘤評估標準，這些PET-CT半定量參數(shù)與腫瘤的發(fā)生發(fā)展顯著相關，能反映腫瘤組織的代謝情況，腫瘤細胞增殖越旺盛，這些參數(shù)值越高[6]。然而，單一運用半定量參數(shù)并不能全面反映腫瘤異質(zhì)性。此外，PET-CT圖像人工閱片主觀性較強，不能滿足診斷客觀性的需求。

眾所周知，PET-CT是將微量的正電子核素示蹤劑注射到人體內(nèi)，同時應用CT技術為這些核素分布情況進行定位。近年來，PET-CT影像組學從主觀性的PET-CT融合圖像或分別從PET圖像和CT圖像中提取定量特征性數(shù)據(jù)，量化圖像像素和灰度空間分布，從分子影像學的角度識別腫瘤組織早期生理病理變化及基因表達狀態(tài)[7]。PET-CT圖像由體素組成，紋理分析是一種數(shù)學模式分析技術，可通過復雜多變的數(shù)學方法量化體素之間的相互關系。通過對PET-CT圖像定量評估，影像組學有助于同時反映PET、CT兩種檢查檢測到的腫瘤異質(zhì)性，客觀反映腫瘤代謝、缺氧、細胞增殖、血管化、受體表達或細胞間/細胞內(nèi)信號通路[8]，在早期肺癌分級分期、預后判斷上提供更準確、更穩(wěn)定、更客觀的信息。

PET-CT影像組學在肺癌方面的臨床應用

1.肺癌早期篩查

肺癌早期篩查陽性者首選外科手術治療，其中I期肺癌如果能在檢出后及時手術，其5年生存率可達85%以上[9]。目前，考慮使用18F-FDG PET-CT評估直徑>8 mm的孤立性結節(jié)，其衍生的代謝結果比從CT獲得的形態(tài)學數(shù)據(jù)更具優(yōu)勢，而影像組學能夠提供腫瘤額外的生物學信息，應用于肺癌早期篩查對提高患者的生存率具有重大影響[10]。Kang等[11]納入157例惡性和111例良性肺疾病的患者，結果顯示PET-CT影像組學降低人工閱片假陽性率的效果最佳(由原來的30.6%降到5.4%)，準確診斷早期肺癌的效能優(yōu)于CT影像組學，兩者曲線下面積(area under curve，AUC)分別為0.89、0.74。由此可見，PET-CT影像組學在肺癌早期篩查中具有一定價值，可為CT檢查提供額外的早期肺癌檢出信息。

2.區(qū)分肺癌組織學亞型

非小細胞肺癌(non-small-cell lung cancer，NSCLC)是最常見的肺癌類型[12]，其中鱗癌和腺癌是最常見的亞型。晚期肺鱗癌和肺腺癌的治療方案選擇差異較大，肺鱗癌目前一線治療推薦化療聯(lián)合免疫治療，而肺腺癌患者有敏感基因突變者首選靶向治療，無敏感基因突變者考慮化療或化療聯(lián)合免疫治療[13]。因此，準確診斷肺癌亞型有助于優(yōu)化診療方案。由于鱗癌的葡萄糖轉運蛋白表達高于腺癌，異質(zhì)性程度更高，更容易攝取FDG[14]。因而在此基礎上， PET-CT影像組學可以定量捕獲肺癌不同亞型在代謝上的差異。以往，大多數(shù)影像組學是基于邏輯回歸分類器構建模型，而Han等[15]引入先進的深度卷積神經(jīng)網(wǎng)絡算法VGG16，發(fā)現(xiàn)PET-CT影像組學聯(lián)合VGG16深度學習算法優(yōu)于傳統(tǒng)機器學習算法(AUC從0.863提高到0.903)，有望構建腺癌與鱗癌鑒別診斷的有效分類模型。此外，未來可通過采集多中心、大樣本數(shù)據(jù)來提高模型的穩(wěn)定性和泛化能力。

在不同模態(tài)的影像組學中，為檢驗PET-CT影像組學是鑒別亞型的最佳方法，Yan等[8]對445例進行CT和PET檢查的肺癌患者進行分析，結果顯示在區(qū)分鱗癌與非鱗癌、腺癌與非腺癌、原發(fā)與轉移上PET-CT影像組學模型均為最佳(AUC分別為1.00、0.99、0.98)。此外，有研究發(fā)現(xiàn)，臨床生物學特征對肺癌亞型分類有協(xié)同作用，Ren等[16]通過機器學習建立臨床生物學特征與PET-CT影像組學整合的列線圖，結果表明聯(lián)合血清腫瘤標志物能將影像組學模型的診斷效能大幅提高(AUC從0.835提高到0.932)。由此可見，臨床血清學指標在鑒別肺癌組織學亞型中的作用不容忽視，未來基于機器學習的PET-CT影像組學聯(lián)合血清學生物標志物有可能成為鑒別組織學亞型的一大研究熱點。

3.判斷肺癌分期

淋巴結轉移程度是決定肺癌治療方案的重要因素，PET-CT代謝參數(shù)可較好地預測淋巴結轉移，其中SUVmax是評估淋巴結轉移最常用的半定量參數(shù)。相關研究表明，Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期NSCLC患者的惡性淋巴結大小、體積和SUVmax值與淋巴結轉移發(fā)生率呈顯著相關性(P<0.05)，但這些單一的數(shù)值并不能全面反映腫瘤整體代謝，且容易受體重、血糖、設備類型等多種因素的影響[17]。而PET-CT影像組學可追蹤圖像特征的變化，提取更多可靠的淋巴結圖像特征，動態(tài)監(jiān)測淋巴結轉移，為判斷分期提供更準確的參考。Flechsig等[14]發(fā)現(xiàn)從122例肺癌患者PET-CT圖像中提取的影像組學特征聯(lián)合常規(guī)CT淋巴結強化程度能將預測N分期模型的AUC 提高到0.89，顯著高于SUVmax(AUC為0.82)和腫瘤體積(AUC為0.64)的診斷效能。為了提高PET-CT影像組學的診斷效能，Wang等[17]建立了基于卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(convolutional neural network，CNN)的PET-CT影像組學預測模型，并與4種經(jīng)典的機器學習算法比較(隨機森林、支持向量機等)，結果發(fā)現(xiàn)基于CNN的預測模型不僅是判斷肺癌分期的最佳方法(AUC為0.91)，還簡化了分析過程以及縮短了診斷時間。因此，優(yōu)選影像組學模型構建方法能夠提高肺癌分期的精準度，臨床應用前景值得期待。

4.輔助肺癌鑒別診斷

準確的鑒別診斷可在治療前幫助識別肺癌患者，避免不必要手術帶來的創(chuàng)傷和醫(yī)療費用的增加。PET-CT圖像上炎癥與腫瘤常難以區(qū)分[18]，原因在于炎癥部位活化的免疫細胞大量聚集可導致葡萄糖消耗水平升高，這種特征與惡性腫瘤類似[11]。因此，僅憑單一的SUVmax值在鑒別炎癥與腫瘤上略顯困難，而影像組學恰好能從PET-CT圖像中提取多個反映炎癥與腫瘤不同生物學信息的影像組學特征，進而彌補常規(guī)PET-CT檢查的局限性。Du等[19]回顧性納入174例患者(77/97例經(jīng)病理證實的肺結核/肺癌)，分析487個影像組學特征聯(lián)合11個語義特征(血管集束、壞死、分葉等)的列線圖，結果顯示與單獨的影像組學或語義特征相比，聯(lián)合列線圖能夠大幅提高區(qū)分肺結核與肺癌鑒別診斷的效能(AUC由0.79提高到0.94)，說明影像組學特征可為放射科醫(yī)師定義的語義特征提供補充性、遞增性的診斷信息。目前，PET-CT影像組學示蹤劑首選仍然是18F-氟代脫氧葡萄糖(18F-flurodeoxyglucose，18F- FDG)[19]，但炎癥或腫瘤等任何引起葡萄糖代謝增高的病變都能引起高代謝顯像，導致假陽性。因此，尋找其他高特異性的示蹤劑區(qū)分感染與腫瘤有望突破肺癌精準診療的重大技術瓶頸。王慧等[20]對40例肺結節(jié)患者進行18F-脫氧胸苷(18F-fluorothymidine，18F-FLT)和18F-FDG對比顯像，結果發(fā)現(xiàn)18F-FLT在早期肺癌與炎癥的鑒別診斷中體現(xiàn)了更優(yōu)異的效能(AUC分別為0.801、0.689);出現(xiàn)此結果的原因在于18F-FLT 能夠顯示腫瘤細胞增殖情況，而對炎癥細胞不敏感。然而，目前尚沒有與此類新型示蹤劑相關的PET-CT 影像組學方面的報道。因此，未來可以尋找對腫瘤細胞增殖敏感的新型示蹤劑來進一步提高PET-CT影像組學的診斷效能。

5.療效及預后評估

肺癌放化療療效評估：目前，放化療被認為是晚期NSCLC的標準治療方法，但肺癌5年生存率仍然低于20%[21]，在治療開始前預測治療反應以便盡早改變無效治療以及調(diào)整治療方案具有重要臨床價值。相關研究表明，相同疾病分期、采取相似治療策略的患者，其臨床結果存在較大差異，這揭示了TNM分期在提供充足的療效信息方面有一定局限性，開發(fā)能預測個體化治療反應的方法一直是臨床極具挑戰(zhàn)的難題。由于肺癌病灶在早期就會發(fā)生代謝變化，因而PET-CT可以預測早期NSCLC患者放化療后的反應，引入影像組學能客觀、定量分析肺癌患者治療效果，以及預測是否出現(xiàn)局部復發(fā)或遠處轉移。Cook等[22]發(fā)現(xiàn)通過PET-CT紋理分析量化腫瘤異質(zhì)性可對肺癌放化療效果進行提早預測，與常規(guī)PET參數(shù)(SUV、MTV和TLG)相比，PET-CT紋理特征在預測放化療療效方面性能更佳，AUC從0.64提高到0.82。Pyka等[23]有類似的發(fā)現(xiàn)，其研究結果顯示PET-CT影像組學模型中的重要參數(shù)熵、密集度和粗糙度均能較好地預測肺癌患者放療后局部復發(fā)情況(AUC分別為0.872、0.774和0.774);原因在于熵、密集度和粗糙度是結構特征，能較好地反映腫瘤病灶結構異質(zhì)性，且這些特征會在患者治療期間發(fā)生變化，可用于動態(tài)監(jiān)測肺癌患者放療后的反應，輔助醫(yī)生根據(jù)患者的個體化特征選擇最佳的治療方案。

肺癌靶向治療療效評估：NSCLC惡性程度高、治療難度大，多種基因靶點突變或異常通路參與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、侵襲和轉移，如表皮生長因子受體突變、間變性淋巴瘤激酶重排、Raf/MEK/ERK信號通路異常等[24]。與傳統(tǒng)化療藥相比，基于腫瘤基因特征的靶向治療可以提高晚期NSCLC患者的無進展生存期。表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)作為抑制其在腫瘤細胞中過表達的治療靶點，已成為預測治療效果的重要指標[25]。然而，缺乏足夠的活檢樣本限制了臨床上對EGFR突變狀態(tài)的精確檢測，而且很難準確識別對酪氨酸激酶抑制劑有良好反應的敏感患者。PET-CT影像組學由于其無創(chuàng)性和可重復性、以及能夠動態(tài)反映腫瘤異質(zhì)性引起了人們的極大興趣，進一步改善了治療反應評估和分子途徑預測。Yang等[26]對174例肺腺癌患者回顧性分析，結果發(fā)現(xiàn)PET-CT影像組學模型在預測EGFR突變和靶向治療療效上具有良好的性能(AUC為0.82)，生存分析顯示EGFR突變患者靶向治療優(yōu)于化療。因此，利用PET-CT影像組學預測EGFR突變狀況，有望為個體化分子靶向治療提供參考。隨著精準醫(yī)療的發(fā)展，未來可以通過增加從醫(yī)學影像中獲取的腫瘤表型信息來改善治療計劃。

肺癌免疫治療療效評估：隨著人們對腫瘤細胞免疫逃避機制的認識不斷加深，免疫療法已成為晚期NSCLC患者的標準治療方法，使用免疫檢查點抑制劑(immune checkpoint inhibitors，ICIs)可以顯著改善晚期NSCLC患者的生存率[27]。作為單一抗程序性死亡配體1(programmed cell death-ligand 1，PD-L1)治療反應的預測因子，PD-L1的表達一直是主要研究焦點，可用于輔助醫(yī)生判斷患者是否應該接受ICIs治療。PD-L1與葡萄糖轉運蛋白和糖酵解相關的酶有關，PD-L1抑制劑抗體可糾正腫瘤微環(huán)境中的葡萄糖代謝失衡。PET-CT技術是基于對腫瘤葡萄糖代謝的評估，而影像組學能從PET-CT圖像數(shù)據(jù)中客觀、定量分析NSCLC患者PD-L1表達狀態(tài)，且具有省時、無創(chuàng)、動態(tài)的優(yōu)點。Jiang等[28]發(fā)現(xiàn)PET-CT影像組學預測模型可以區(qū)分PD-L1的不同表達狀態(tài)，對于PD-L1(SP142)表達率高于1%和高于50%的NSCLC患者，PET-CT影像組學預測模型的AUC分別為0.97、0.77；而對于表達率高于1%、50%的PD-L1(28-8)，AUC分別為0.85、0.88。除了可以動態(tài)反映PD-L1表達水平，PET-CT影像組學還可評估ICIs療效。Mu等[29]研究發(fā)現(xiàn)預測接受ICIs治療的晚期NSCLC患者無進展生存期(progression-free survival，PFS)，PET-CT影像組學的診斷效能(AUC為0.77)高于PET影像組學和CT影像組學(AUC均為0.74)，有助于提高晚期NSCLC患者免疫治療的精確性和個體化決策支持。值得注意的是，腫瘤微環(huán)境中復雜的免疫應答不是由單一的生物標記物決定，PD-L1不是預測ICIs療效的唯一因素。因此，未來深度挖掘其他影響抗腫瘤免疫應答生物標記物的PET-CT組學特征是重要且必要的。

肺癌預后評估：相同TNM分期患者的預后因腫瘤異質(zhì)性而有顯著差異，異質(zhì)性越強的腫瘤越具有侵襲性，預后越差。PET-CT影像組學在NSCLC中顯示出了較好的預后評估效能，Kirienko等[30]研究發(fā)現(xiàn)長區(qū)域高灰度強調(diào)度(large zone high gray-level emphasis，LZHGE)是PFS的顯著預測因子(P<0.05)，在此基礎上建立的PET-CT影像組學預測PFS模型的性能(AUC為0.68)優(yōu)于常見臨床預測指標(AUC為0.58)。近年來有研究發(fā)現(xiàn)，深度學習能進一步提高PET-CT影像組學預后評估模型的效能，Ahn等[31]比較了多種機器學習算法(隨機森林、神經(jīng)網(wǎng)絡、貝葉斯算法等)的風險分類性能，結果顯示隨機森林分類器在預后評估方面表現(xiàn)最佳(AUC為0.956，準確度為0.901)，鄰域灰度差矩陣對比度和密集紋理特征是疾病復發(fā)的兩個最佳預測因子(P<0.05)，預后差的腫瘤表現(xiàn)為低鄰域灰度差矩陣對比度、高密度的紋理特征。

PET-CT影像組學利用示蹤劑攝取獲得的定量信息對肺癌預后進行評估，示蹤劑的攝取很大程度取決于示蹤劑的生化特性和癌細胞的生物學特征之間的相互作用，如親和力、特異性活性和細胞內(nèi)代謝。Mapelli等[32]回顧性分析胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者術前68Ga-DOT ATOC(生長抑素靶向PET示蹤劑)和18F-FDG PET-CT圖像，結果顯示從雙示蹤劑PET-CT圖像中提取的特異性紋理特征在預測腫瘤臨床病理特征和患者預后上有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。雖然目前還沒有在PET-CT影像組學技術中運用新型示蹤劑預測肺癌患者預后，但是還是顯示出光明的前景。

肺癌PET-CT影像基因組學

影像基因組學即提取定量的圖像特征與基因組學相結合，然后運用機器學習等技術分析組學特征，以此指導不同患者個體化治療方案的制定及療效監(jiān)測等[33]。在此基礎上，許多學者試圖建立NSCLC的分子表型與不同影像組學特征之間的相關性。比如，Kim等[34]對137例肺癌患者進行PET-CT圖像分析和靶向深度測序分析，結果顯示PET-CT影像組學特征與肺癌患者基因和致癌信號通路的改變具有顯著關聯(lián)(P<0.05)。Shiri等[35]研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合多模態(tài)成像和機器學習的影像組學特征(AUC為0.75)較傳統(tǒng)的PET參數(shù)(AUC為0.69)在預測NSCLC的表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor,EGFR)和Kirsten大鼠肉瘤病毒致癌基因同源物 (Kirsten ratsarcoma viral oncogene homolog,KRAS)突變狀態(tài)上性能更佳。此外，由于基因組分析對于肺癌的靶向治療至關重要，因此，已經(jīng)有研究探索影像基因組學對靶向治療療效評估的潛在作用。Aerts等[36]分析47例NSCLC患者使用吉非替尼治療前、后的影像組學特征，發(fā)現(xiàn)治療前的影像組學特征Laws＿Energy-10及Gabor＿Energy-dir135-w3能夠預測EGFR突變(AUC為0.67、0.74)，治療后Gabor＿Energy-dir135-w3的增高與吉非替尼治療效果較佳相關(P<0.05)，表明基于影像組學的基因表型可用于靶向藥敏感與耐藥患者之間的分類和治療反應的預估。

總結與展望

PET-CT影像組學是近年來出現(xiàn)的一種新的圖像分析方法，它在肺癌的診治方面具有客觀、定量的優(yōu)勢，但目前仍處于初步研究階段。PET-CT影像組學在肺癌中的應用挑戰(zhàn)與展望主要體現(xiàn)在以下幾個方面:①大多數(shù)研究為小樣本、單中心研究，容易導致模型不穩(wěn)定，且影像組學可能由于PET-CT不同設備之間圖像采集參數(shù)的差異影響特征值的穩(wěn)定性和再現(xiàn)性。而結合相關圖像處理軟件及規(guī)范檢查標準可嘗試突破穩(wěn)定性差的瓶頸，提高診斷的精確性。此外，現(xiàn)有的特征選擇方法眾多，對于特定病變組織的醫(yī)學圖像，最優(yōu)處理方法仍不清楚。②隨著技術的進步，深度學習成為PET-CT影像組學中一個有吸引力的方法，原始圖像通過深度學習可以直接輸入到神經(jīng)網(wǎng)絡配置中，只需要最少的預處理。在精準醫(yī)學的時代，結合深度學習算法和人工智能的PET-CT影像組學有潛力在闡明更個性化治療的病理機制的基礎上改進反應評估，有助于提高診斷的敏感性和特異性。

總之，PET-CT影像組學顯示出光明的前景，未來可展開大樣本、多中心的研究，并建立可重復的、標準的影像組學特征以及通過人工智能對復雜的數(shù)據(jù)進行自動預測，實現(xiàn)對腫瘤患者的個體化管理，以提高患者的生存率，最終實現(xiàn)精準醫(yī)療。