許梨梨 綜述 孫昊， 金征宇 審校

前列腺癌(prostate cancer)是歐美國家男性發(fā)病率最高的惡性腫瘤，也是我國發(fā)病率增幅最大的惡性腫瘤[1]。前列腺癌包膜外侵犯(extraprostatic extension，EPE)與患者治療方案的選擇以及預后均密切相關。EPE的患者在根治性切除術后復發(fā)和死亡風險更高，可能需要接受術后輔助性的放療[2,3]。術前準確預測EPE對臨床治療方案的選擇有重要意義，沒有包膜外侵犯的前列腺癌患者可以進行保留神經(jīng)的根治性切除術；而EPE的患者則需要進行不保留神經(jīng)的根治性切除術，或者術前進行新輔助治療[4]。目前，大量研究試圖從影像、臨床、病理等方面尋找可以準確預測EPE的指標和方法，以期指導臨床治療方案的選擇，最終實現(xiàn)改善患者遠期預后、提高患者總體生存率的目標。本文擬對目前前列腺癌包膜外侵犯的預測方法進行綜述。

MRI

1.前列腺影像報告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)

前列腺沒有真包膜，它包含一個與前列腺間質不可分割的纖維肌組織外帶，被認為是前列腺“包膜”，在T2WI上表現(xiàn)為部分圍繞前列腺菲薄的低信號邊緣，它是評估前列腺癌包膜外侵犯的重要標志[5]。de Rooij等[6]的一項匯集了45項研究、5681例患者的Meta分析結果顯示，MRI預測EPE的總體敏感度和特異度分別為0.57(95% CI：0.49～0.64)和0.91(95% CI：0.88～0.93)。相對來說，功能成像技術聯(lián)合T2WI、運用高場強設備能提高診斷敏感性。

前列腺影像報告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)(Prostate Imaging Reporting and Data System，PI-RADS)強調了EPE的重要性，在PI-RADS第一版中就描述了一系列提示EPE的影像征象，包括腫瘤緊鄰前列腺包膜、血管神經(jīng)束的不規(guī)則或增厚、包膜的突出、消失或增強、可測量的包膜外病變、直腸前列腺角消失[7,8]。而PI-RADS第二版則對這些影像征象進行了修改和補充，具體包括神經(jīng)血管束不對稱或受侵、前列腺輪廓突出、包膜不規(guī)則、直腸前列腺角消失、腫瘤-包膜接觸面大于1.0 cm、腫瘤突破包膜或侵犯膀胱壁[9]。但不管是哪一版本，都沒有指出如何對這些特征進行量化評分以評價EPE。部分研究報道了采用PI-RADS評分中的術語評價EPE，總體來說診斷準確度有限[10-12]。即使是在MRI上觀察到明顯肉眼可見的EPE，仍然僅有66%在病理上得到證實。MRI評估的假陽性可能是由于炎癥、促結締組織增生性反應、活檢所致創(chuàng)傷性改變導致腫瘤表面不規(guī)則，看起來像EPE；而假陰性的存在，往往是由于EPE通常是顯微鏡下觀察到的，處于MRI的觀察閾值以下[13]。

2.Likert評分

近年來，有部分研究應用Likert分級來評價EPE，Likert評分系統(tǒng)綜合PI-RADS中提到的各種影像學特征，將EPE的可能性分為1～5級。既往的研究報道并沒有詳細闡明該評分系統(tǒng)的診斷標準，評分主要依賴影像醫(yī)師的主觀評價，Onay等[14]的研究對該評分系統(tǒng)的診斷標準進行了細化，具體如下：1級,無EPE(可以在完整的前列腺包膜和腫瘤之間觀察到正常組織)；2級,可能沒有EPE(腫瘤緊鄰前列腺包膜)；3級,不確定(腫瘤緊鄰前列腺包膜并造成包膜不規(guī)則)；4級,可能有EPE(腫瘤使前列腺包膜凸起、變形并模糊)；5級,有EPE(肉眼可見和可測量的包膜外腫瘤)。Wibmer等[15]研究顯示，采用5分Likert分級標準化的報告系統(tǒng)比非標準化報告能顯著提高診斷準確性。然而，該分級系統(tǒng)缺乏客觀標準，故可重復性較低，總體觀察者間一致性為中等[13]。因而，為了提高診斷效能，有必要明確診斷標準，進一步完善結構化影像報告模板[7]。

3.EPE grade評分

Mehralivand等[16]以553例前列腺癌患者為研究對象，提出了一種基于MRI的EPE分級方法，具體評分方法如下:1級,曲面接觸長度達1.5 cm或包膜隆起及不規(guī)則；2級,同時出現(xiàn)上述兩種特征；3級,明顯的包膜突破。分級1、2、3檢出EPE的概率分別為24%(18/74)、38%(39/102)和66%(37/56)，MRI分級系統(tǒng)診斷EPE的曲面下面積(area under the curve，AUC)為0.77，結合臨床指標(前列腺特異性抗原水平和Gleason評分)后的AUC值明顯提高(0.81，P<0.001)。盡管Likert評分系統(tǒng)和Mehralivand等的診斷表現(xiàn)相近，但前者更為復雜，教學、報告難度比簡單的3分評價系統(tǒng)更大[17]。然而目前該評分系統(tǒng)仍存在一些局限性，如沒有校正觀察者間的變異性，診斷標準比較主觀，導致觀察者間的一致性不佳[18]。

4.影像組學方法

近年來，隨著影像組學方法的成熟，有研究報道了基于MRI的影像組學預測EPE。本團隊前期研究以95例前列腺癌患者(115個病灶)為研究對象，從T2WI、DWI、ADC及DCE圖像上提取影像組學特征構建組學模型，并獲取患者的臨床病理信息構建臨床預測模型和組學+臨床的結合模型，在訓練組和驗證組中，影像組學模型的AUC分別為0.919和0.865，在驗證組中，影像組學模型的診斷效能優(yōu)于臨床模型(AUC為0.658，P=0.020)，與聯(lián)合模型的AUC值相當(AUC為0.857，P=0.644)[19]。Ma等[20]以210例患者為研究對象，從T2WI圖像上提取組學特征構建影像組學模型，并對比影像醫(yī)師的主觀評價，在訓練組和測試組中，組學模型的AUC分別為0.902和0.883，在測試組中高于影像醫(yī)師主觀評價(AUC：0.600～0.697)，影像組學特征比醫(yī)師的評價更為敏感(分別為75.00% 和46.88%～50.00%，P<0.05)，但特異度相近(分別為91.43%和 88.57%～94.29%)。Stanzione等[21]以39例患者為研究對象，從T2WI和ADC圖像上提取紋理特征，利用機器學習的方法構建模型，該模型診斷準確度為82%，AUC為0.88。影像組學的出現(xiàn)為預測EPE提供了更多的可能性，但目前這些研究多是基于小樣本的回顧性研究，其預測效能仍需大樣本、多中心、前瞻性研究進一步證實。

5.其他

前列腺特異性膜抗原(prostate specific membrane antigen,PSMA)是一種Ⅱ型跨膜糖蛋白，在前列腺組織中具有高度特異性，當發(fā)生癌變時,其表達水平明顯升高。目前PSMA應用最廣泛的示蹤劑為68Ga-PSMA，其在前列腺癌的診斷及轉移的檢出上均有所應用[22]。68Ga-PSMA-PET/MRI診斷EPE的研究亦有報道。Muehlematter等[23]以40例前列腺癌患者為研究對象，分別用MRI和68Ga-PSMA-11 PET/MRI來診斷EPE，結果顯示兩者的診斷效能總體相當;以分區(qū)為研究對象，MRI和PET/MRI診斷EPE的AUC、敏感度、特異度分別為0.67和0.75(P=0.07)、28%和47%(P=0.09)、94%和90%(P=0.007)；以患者為研究對象，AUC、敏感度、特異度分別為0.66和0.73(P=0.19)、46%和69%(P=0.04)、75%和67%(P=0.19)，相對于MRI，PET/MRI的敏感性相對更高，但特異性稍有所減低。

臨床指標及模型

1.Partin表

Partin表是目前應用最為廣泛的EPE預測工具之一，且是目前外部驗證報道最多的模型。Partin表最早是在1993年由Partin等提出，該表格基于約翰霍普金斯醫(yī)院1982-1991年的前列腺癌患者數(shù)據(jù)，利用臨床分期、PSA水平以及活檢Gleason評分來預測根治性切除術后的分期[24]，其診斷效能得到后續(xù)大量外部驗證研究證實[25-30]。由于該模型是在PSA篩查普及之前設計的，隨著近年來PSA篩查的普及，該研究中心發(fā)現(xiàn)PSA<4.0 ng/mL以及T1c患者比例增加，而PSA>10.0 ng/mL患者比例下降[31-33]，這就推動了Partin表的更新[31,32]?；?006至2011年的數(shù)據(jù),Partin表2013版本預測EPE的AUC為0.702[33]。Eissa等[34]對先前的Partin表外部驗證性研究進行回顧性Meta分析，分析的內容包括Partin表1997、2001、2007、2010以及2013版本，該回顧性分析共收集了26項研究，研究國家包括美國、韓國、德國、中國等10個國家，結果顯示，Partin表1997、 2001、 2007、2010以及2013版本總體預測EPE的AUC為0.642(95% CI：0.601～0.682)、0.672(95% CI：0.617～0.727)、0.659(95% CI：0.623～0.695)、0.669(95% CI：0.623～0.715)和0.644(95% CI：0.545～0.742)。近年來前列腺癌診斷和治療手段有所更新，為了適應這一變化，在2017年Tosoian等[35]基于約翰霍普金斯醫(yī)院2010到2015的4459例前列腺癌患者的數(shù)據(jù)，對Partin表進行更新，該模型基于臨床T分期(T1c、T2a、T2b/c)、PSA水平(0～4.0、4.1～6.0、6.1～10.0、>10.0)和GS分組(1、2、3～4、5)，該模型預測EPE的AUC值為0.724。

2.CAPRA

2005年，Cooperberg等[36]基于1439例前列腺癌患者的數(shù)據(jù)，建立加州大學舊金山分校前列腺癌風險評估評分(University of California,San Francisco-Cancer of the Prostate Risk Assessment，UCSF-CAPRA)用于預測患者復發(fā)風險，該評分系統(tǒng)基于術前PSA(0～4分)、Gleason評分(0～3分)、臨床T分期(0～1分)、穿刺陽性針數(shù)百分比(0～1分)及年齡(0～1分)，該評分標準預測復發(fā)的C-index為0.66。除預測復發(fā)外，也有研究證實該評分系統(tǒng)在預測EPE方面也具有一定應用價值。Zanelli等[37]以73例前列腺癌患者為研究對象，結果顯示CAPRA診斷EPE的AUC值為0.64。這一結果與Morlacco等[38]的研究結果相似，其研究中CAPRA預測EPE的AUC為0.69。

3.MSKCC

2004年，Ohori等[39]以763例臨床分期T1c-T3患者為研究對象，構建紀念斯隆凱特琳癌癥中心(Memorial Sloan Kettering Cancer Center，MSKCC)預測模型，該模型預測因子為臨床T分期、最高Gleason總分、陽性針數(shù)百分比、單邊腫瘤百分比、PSA，該預測模型的AUC為0.806。MSKCC將該預測模型轉化為易于操作的網(wǎng)頁，臨床醫(yī)生可以通過在網(wǎng)頁上輸入患者信息得到個體化的EPE預測結果。但在外部驗證研究中，該模型的診斷效能有限，Turo等[40]的研究結果表明MSKCC預測EPE的AUC為0.64。Zanelli等[37]的研究得出相似結果，MSKCC 預測EPE的AUC為0.62。不同的穿刺活檢方法可能會影響結果，但差異無統(tǒng)計學意義，采用MRI引導的靶向穿刺活檢、系統(tǒng)穿刺活檢或兩者結合，AUC為0.609～0.674[41]。

4.其他

除上述提出較早、應用較多、外部驗證較多的模型外，國內外學者還提出了很多關于EPE的預測模型。Rocco等[42]研究回顧了目前用于預測EPE的工具，并利用6360例前列腺癌患者進行了外部驗證，該研究一共回顧性分析了19個預測模型，其中有5個是之前版本的更新版，結果表明多數(shù)預測模型顯示出了較差的區(qū)分及校準能力，在外部驗證隊列中，多數(shù)預測模型不能可靠預測EPE[42]。不同模型用到的預測因子不同，但所有模型都用到了PSA和Gleason評分，其他預測因子包括PSA密度、前列腺體積、臨床TNM分期等。僅有4個諾莫圖報告了單側的EPE情況[39,43-45]。Patel等[46]以患者的臨床病理因素為預測因子構建了5個邏輯回歸模型，用于判斷EPE、EPE>1、>2、>3以及>4mm，各個預測模型的AUC分別為0.81、0.84、0.85、0.88及0.90[46]。Jeong等以2041例前列腺癌患者為研究對象，以臨床分期、PSA、GS及穿刺陽性針數(shù)百分比為預測因子構建預測模型，在訓練組中，該模型的AUC為0.805，明顯高于2007 Partin表(AUC為0.720，P<0.001)及CAPRA評分(AUC為0.774，P<0.001);在外部驗證中，該模型的AUC為0.800。Sayyid等[47]以患者年齡、PSA以及同側Gleason評分、穿刺陽性針數(shù)百分比等構建預測單側EPE預測諾莫圖，在外部驗證組中，該模型預測EPE的準確度為0.74。

總體來說，雖然以上方法操作簡便，主觀依賴性小，但單從臨床指標出發(fā)預測EPE準確性有限，仍有必要結合其他指標以構建更為準確、高效的診斷模型。

MRI結合臨床指標

Feng等[48]基于112例患者的研究發(fā)現(xiàn)MRI聯(lián)合Partin表和MSKCC的AUC值較單獨臨床模型有輕度提高(Partin表為0.85～0.92；MSKCC為0.86～0.95)。Tay等[49]基于120例患者的研究發(fā)現(xiàn)基于臨床聯(lián)合MRI的模型AUC值較臨床模型有所提高(AUC分別為0.72和0.69)。Morlacco等[38]基于501例患者的研究發(fā)現(xiàn)Partin表+MRI較單獨使用Partin表有更高的AUC(AUC分別為0.73和0.61)；CAPRA結合MRI同樣比單獨CAPRA有更高的AUC(AUC分別為0.77和0.69)。

總結

目前評價EPE的方法眾多，因為MRI具有軟組織分辨率高的優(yōu)勢，可以較好地觀察前列腺包膜，所以被認為是評估EPE的重要手段,但目前尚缺乏廣泛認可的MRI評價標準。相較于是與否的二分類評價方法，更推薦使用等級評價方法評估EPE。Likert評分系統(tǒng)雖然提出較早、研究較多，但相對復雜;EPE grade則更為簡化,易于教學與推廣，但目前外部驗證研究較少，診斷效能仍有待大樣本研究的進一步證實。影像組學方法為評估EPE提供了更多可能性，但這些模型的診斷性能仍需多中心、前瞻性研究進行驗證?，F(xiàn)有的臨床模型多采用了較易獲得的臨床、病理指標，包括PSA水平、Gleason評分、臨床T分期等，使用簡便，但在外部驗證報道中這些模型的診斷效能都較有限。臨床指標和影像學的結合，或許是可以提高EPE診斷效能的有效方法。