何金濤，丁瑩瑩

肺癌是全球最常見的惡性腫瘤，2018年全球新發(fā)肺癌病例210萬例，約占全部新發(fā)腫瘤病例的11.6%。此外，肺癌死亡率高，預(yù)后差，五年生存率不足20%，這與大多數(shù)患者就診時(shí)為晚期肺癌有關(guān)[1,2]。免疫治療是目前晚期肺癌治療的新興手段，主要包括程序性死亡受體-1(programmed cell death-1，PD-1)、程序性死亡受體配體-1(programmed cell death 1 ligand-1，PD-L1)及細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞抗原-4(cytotoxic T lymphocyte antigen-4，CTLA-4)等單克隆抗體的免疫治療，其已被證實(shí)具有良好的臨床療效[3]。但即使是相同分期的晚期肺癌患者，免疫治療療效也會(huì)差異很大。因此，晚期肺癌免疫治療的療效預(yù)測(cè)至關(guān)重要，提前預(yù)測(cè)其療效有助于臨床醫(yī)生制定個(gè)體化的治療方案[4]。為此，國內(nèi)外學(xué)者已嘗試基于CT、MRI、正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像(positron emission tomography，PET)等多種影像學(xué)方法預(yù)測(cè)肺癌免疫治療療效，并取得了一定進(jìn)展。本文就肺癌免疫治療療效預(yù)測(cè)的影像學(xué)研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以便讀者全面認(rèn)識(shí)現(xiàn)有方法的優(yōu)勢(shì)和局限性，為今后更好地開展新型肺癌免疫治療療效相關(guān)研究提供思路。

晚期肺癌免疫治療療效預(yù)測(cè)的意義和重要性

目前，采用PD-1/PD-L1 抑制劑作用于免疫檢查點(diǎn)的新型治療方案逐漸應(yīng)用于臨床，尤其是針對(duì)晚期肺癌患者的治療，已取得較好療效[5-9]；但免疫治療的治療費(fèi)用較高，且會(huì)合并一些并發(fā)癥，如免疫性肺炎、肝炎、皮膚炎等[10]，其中免疫性肺炎(Checkpoint inhibitor pneumonitis，CIP)的發(fā)病率高達(dá)19%，經(jīng)皮質(zhì)類固醇激素治療后患者的癥狀雖有好轉(zhuǎn)，但免疫性肺炎的發(fā)展會(huì)導(dǎo)致肺癌患者的總生存率降低。同時(shí)，免疫治療相關(guān)性肺炎可引起患者機(jī)體缺氧耐受性差，患者常因氧飽和度降低造成其他器官衰竭[11,12]。此外，不同患者對(duì)于免疫治療的治療反應(yīng)也有所不同，部分患者經(jīng)免疫治療后出現(xiàn)病情進(jìn)展、不能從免疫治療中獲益[13]。因此，治療前準(zhǔn)確預(yù)測(cè)晚期肺癌患者的免疫治療療效，將有助于臨床醫(yī)生為患者制定個(gè)體化的治療方案。對(duì)于免疫治療反應(yīng)不良或無效的患者應(yīng)給予其它治療方式，從而避免不必要的免疫治療副作用，最終改善患者的預(yù)后，延長生存時(shí)間，同時(shí)降低患者和社會(huì)的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

影像學(xué)在晚期肺癌免疫治療療效預(yù)測(cè)中的進(jìn)展

近年來，隨著影像學(xué)及人工智能等計(jì)算機(jī)科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，功能影像不斷成熟，特別是機(jī)器學(xué)習(xí)和影像組學(xué)的不斷研究與應(yīng)用[14]，影像學(xué)在臨床上的應(yīng)用正逐漸由形態(tài)學(xué)轉(zhuǎn)向功能學(xué)，為腫瘤治療療效預(yù)測(cè)提供了新方法。由于其無創(chuàng)性、客觀性和全面性等優(yōu)點(diǎn)，影像學(xué)在精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)中發(fā)揮著越來越重要的作用，有潛力成為晚期肺癌免疫治療療效預(yù)測(cè)的有效方法[15]。

1.CT

CT具有密度分辨率高等優(yōu)勢(shì)，是肺部腫瘤最常用的檢查方法，目前是國內(nèi)外學(xué)者預(yù)測(cè)肺癌免疫治療療效方面最常用的檢查方法。Ladwa等[16]研究了經(jīng)免疫檢查點(diǎn)抑制劑(Immune checkpoint inhibitor，ICI)治療的非小細(xì)胞肺癌(Non-small cell lung cancer，NSCLC)患者的腫瘤病灶CT圖像特征與該疾病預(yù)后的相關(guān)性；該研究納入47例晚期NSCLC患者，隨訪最后發(fā)現(xiàn)9例患者較其余38例患者生存時(shí)間相對(duì)較長，并發(fā)現(xiàn)這9例經(jīng)納武利尤單抗治療獲得相對(duì)較好療效的患者在CT掃描腫瘤病灶后顯示出相對(duì)均質(zhì)的較高密度影。該研究提示根據(jù)定量CT測(cè)量的腫瘤內(nèi)異質(zhì)性的差異與NSCLC患者中免疫檢查點(diǎn)抑制的療效改善相關(guān)，表明CT對(duì)肺癌患者免疫治療的療效評(píng)估及預(yù)測(cè)有一定價(jià)值。還有學(xué)者通過CT的影像學(xué)特征來預(yù)測(cè)NSCLC患者的免疫治療療效，發(fā)現(xiàn)基于腫瘤結(jié)節(jié)CT的放射線紋理變化("delta" in the radiomic texture，DelRADx)可預(yù)測(cè)NSCLC患者免疫治療后的總生存期(over survival，OS)[17]。該研究收集了139例NSCLC患者的CT掃描數(shù)據(jù)，通過一系列圖像處理和計(jì)算發(fā)現(xiàn)影像組學(xué)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分(delta-radiomic risk-score，DRS)與OS相關(guān)聯(lián)，受試者工作特征(receiver operator characteristic,ROC)曲線下面積(area under curve,AUC)為0.88±0.08，該研究提示基于CT的影像組學(xué)特征對(duì)肺癌患者免疫治療的療效預(yù)測(cè)有一定價(jià)值。Yoon等[18]納入153例晚期(Ⅲ-Ⅳ期)肺腺癌患者，發(fā)現(xiàn)Rad評(píng)分(放射學(xué)評(píng)分)可預(yù)測(cè) PD-L1 陽性的AUC為0.661(95%CI：0.580～0.735)，根據(jù)ROC曲線計(jì)算得出的最佳臨界值為0.715(靈敏度52.8%，特異度76.0%)，該研究表明基于CT的影像組學(xué)特征可幫助預(yù)測(cè)晚期肺腺癌患者中PD-L1的表達(dá)，這也有助于幫助指導(dǎo)晚期肺癌患者的臨床用藥，預(yù)測(cè)晚期肺癌患者的OS；但該研究僅從具有PD-L1檢測(cè)結(jié)果的肺癌患者中識(shí)別出PD-L1陽性的腫瘤患者，這可能導(dǎo)致選擇偏倚，研究結(jié)果還需后續(xù)更多高質(zhì)量的外部研究來驗(yàn)證。

上述研究證實(shí)了基于CT的定量分析可用于肺癌免疫治療療效的預(yù)測(cè)，但未來還需更多的研究進(jìn)行驗(yàn)證和完善，以此發(fā)現(xiàn)更具優(yōu)勢(shì)的對(duì)肺癌免疫治療療效預(yù)測(cè)的生物標(biāo)志物。針對(duì)免疫治療療效不佳的晚期肺癌患者，這有助于臨床醫(yī)生幫助他們選擇其他有效的治療方式，提高患者的生存質(zhì)量，延長生存時(shí)間。

2.MRI

MRI無放射損傷且具有較高的軟組織分辨率，可提供組織血流灌注信息等優(yōu)勢(shì)，是人體內(nèi)追蹤免疫細(xì)胞和評(píng)估免疫治療效果的一種理想成像方法[19]，有望用于評(píng)價(jià)及預(yù)測(cè)腫瘤的免疫治療療效。

MRI目前能應(yīng)用于腫瘤療效評(píng)價(jià)及預(yù)測(cè)的技術(shù)包括擴(kuò)散加權(quán)成像(diffusion weighted imaging,DWI)和動(dòng)態(tài)增強(qiáng)磁共振成像(dynamic contrast-enhanced magnetic resonance imaging,DCE-MRI)[20]。DCE-MRI能提供組織血流灌注、微血管表面通透性及腫瘤內(nèi)異質(zhì)性等方面的信息，對(duì)腫瘤療效的評(píng)價(jià)及預(yù)測(cè)有很大幫助，但目前對(duì)于晚期肺癌免疫治療的療效預(yù)測(cè)研究很少。DWI不僅可以反映活體組織內(nèi)水分子的擴(kuò)散運(yùn)動(dòng)，也可反映組織的解剖形態(tài)、細(xì)胞代謝及血流等功能信息，根據(jù)表觀擴(kuò)散系數(shù)(apparent diffusion coefficient,ADC)值的變化來評(píng)價(jià)腫瘤治療的療效。相關(guān)研究結(jié)果表明經(jīng)治療后腫瘤的ADC值升高，表明治療有效[21,22]。DWI不僅可用于頭頸部腫瘤、宮頸癌等惡性腫瘤治療的療效監(jiān)測(cè)[23,24]，也可用于肺癌的療效預(yù)測(cè)。

Karayama等[25]采用體素不相干運(yùn)動(dòng)磁共振成像(IVIM-MRI)來開展肺癌患者免疫治療的療效預(yù)測(cè)研究，該研究納入20例晚期(TNM分期為ⅢB-Ⅳ期)肺癌患者，晚期肺癌患者在治療前及治療后2、4、8周行胸部IVIM-MRI檢查，結(jié)果顯示經(jīng)ICI治療后 8周 ADC值 升高，根據(jù)ADC絕對(duì)值及ADC的變化值(ΔADC)對(duì)肺癌進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，結(jié)果表明治療后腫瘤ADC值升高，治療有效，同時(shí)發(fā)現(xiàn)ADC峰度和 ADC峰度的降低與客觀反應(yīng)和更長的無進(jìn)展生存期(progression-free survival,PFS)相關(guān)，表明ADC直方圖有助于預(yù)測(cè)肺癌患者免疫治療的長期預(yù)后，但該研究納入的患者數(shù)量有限，需要對(duì)更多不同類型的肺癌患者進(jìn)行更深入的研究以驗(yàn)證結(jié)果。

以上研究提示MRI對(duì)肺癌免疫治療的療效預(yù)測(cè)有一定價(jià)值，但胸部MRI檢查具有局限性，由于血管搏動(dòng)偽影及呼吸運(yùn)動(dòng)的影響，MRI對(duì)鈣化不敏感，胸部MRI的空間分辨率不如CT，且MRI檢查時(shí)間較長；另外，幽閉恐懼癥及危重患者常不能配合檢查，使得胸部MRI檢查的普及性不如CT。

3.PET-CT

PET-CT目前已成為腫瘤分期和療效評(píng)價(jià)、預(yù)測(cè)的一種常用的影像學(xué)檢查手段[26],近年來已逐步應(yīng)用于肺癌治療療效的評(píng)價(jià)及預(yù)測(cè)中，已取得一定成效。

2019年，Mu等[27]嘗試基于PET-CT的影像組學(xué)預(yù)測(cè)ⅢB-Ⅳ期NSCLC患者的免疫治療療效，該研究納入194例NSCLC患者，研究結(jié)果顯示基于PET-CT多參數(shù)特征的影像組學(xué)標(biāo)簽可預(yù)測(cè)NSCLC患者免疫治療后是否會(huì)持久臨床收益(durable clinical benefit,DCB)，AUC為0.83～0.86，同時(shí)還發(fā)現(xiàn)基于影像組學(xué)標(biāo)簽的模型亦可準(zhǔn)確預(yù)測(cè)接受免疫治療的NSCLC患者預(yù)后，預(yù)測(cè)無進(jìn)展生存期(PFS)和總生存期(OS)的一致性指數(shù)(C指數(shù))分別為0.74、0.83；該研究提示基于PET-CT的影像組學(xué)有指導(dǎo)臨床制定個(gè)體化NSCLC患者免疫治療策略的潛力。上述前瞻性研究得到了相似的驗(yàn)證結(jié)果，但PET-CT存在檢查費(fèi)用高、設(shè)備普及性有限等局限性。

此外，PET-CT還有可能為肺癌免疫治療提供有效的臨床指導(dǎo)實(shí)踐方案。相關(guān)研究顯示肺癌患者的PD-L1表達(dá)水平超過1%時(shí)，免疫檢查點(diǎn)抑制劑的治療就可使一線化療失敗的患者獲益，當(dāng)患者的PD-L1表達(dá)水平超過50%時(shí)，ICI甚至可以作為肺癌患者的首選治療藥物[5,28,29]。Jiang等[30]納入399例Ⅰ-Ⅳ期非小細(xì)胞肺癌患者，并根據(jù)其與PD-L1表達(dá)狀態(tài)的相關(guān)性，創(chuàng)建了具有PET-CT圖像的預(yù)測(cè)模型，來區(qū)分特定狀態(tài)下PD-L1的表達(dá)狀態(tài)，計(jì)算并得到對(duì)于PD-L1(SP-142)表達(dá)超過1%和超過50%時(shí)預(yù)測(cè)的PET-CT圖像模型的AUC分別為0.97和0.77，得到對(duì)于PD-L1(28-8)表達(dá)超過1%和超過50%時(shí)預(yù)測(cè)的PET-CT圖像模型的AUC分別為0.85和0.88，通過PET-CT的放射學(xué)特征來評(píng)價(jià)肺癌患者的PD-L1表達(dá)水平，將有可能為肺癌患者提供有效的臨床診療方案，有助于指導(dǎo)腫瘤患者臨床上的免疫治療，對(duì)改善患者預(yù)后有很大幫助。

另外，免疫PET顯像也是一項(xiàng)先進(jìn)的分子成像技術(shù)，可監(jiān)控腫瘤患者免疫治療后的免疫細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)和治療效果。近年來，一些新的PET成像試劑被科學(xué)家們開發(fā)出來，并在一些疾病模型的免疫治療研究中得到應(yīng)用。如Maute等[31]發(fā)明了6種PET放射性標(biāo)記的PD-1變體，即編碼一致的高親和力細(xì)胞死亡蛋白(HAC-PD1)示蹤劑，用于實(shí)現(xiàn)對(duì)PD-L1表達(dá)的成像，而PD-L1與癌癥的免疫檢查點(diǎn)相關(guān)，這使得腫瘤的早期檢測(cè)成為可能，同時(shí)也為篩選PD-L1抗體治療肺癌患者提供了一種新的影像學(xué)方法。

未來挑戰(zhàn)及展望

作為晚期肺癌患者的新興治療手段，免疫治療為晚期肺癌患者提供了新的選擇，但免疫治療成本高、副作用發(fā)生率高且不易治療，不同患者的免疫治療療效差異大。如何預(yù)測(cè)腫瘤患者對(duì)免疫治療的治療反應(yīng)是目前臨床面臨的難題。上述諸多研究結(jié)果顯示影像學(xué)對(duì)于肺癌免疫治療療效的預(yù)測(cè)具有較高價(jià)值[32,33]，但還有一定局限性。開發(fā)新型的、高效的影像學(xué)標(biāo)志物是肺癌免疫治療療效預(yù)測(cè)領(lǐng)域的一個(gè)挑戰(zhàn)；此外，影像學(xué)檢查手段多樣，各有優(yōu)勢(shì)，如何合理使用影像學(xué)檢查預(yù)測(cè)肺癌免疫治療療效是另一個(gè)挑戰(zhàn)。相信隨著計(jì)算機(jī)圖文處理技術(shù)和人工智能的發(fā)展[34]，影像學(xué)在不久的將來有望實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)預(yù)測(cè)肺癌免疫治療療效。